Disolución de Ibuprofeno y Bioequivalencia: Estudio con LSS

Brazilian Journal of Health Review 10662
ISSN: 2595-6825
Perfil de Disolucion de comprimidos de ibuprofeno con problemas de
bioequivalencia en medio biorelevante formado por Lauril sulfato
sodico
Perfil de Dissolução dos comprimidos de ibuprofeno com problemas de
bioequivalência em meio biorelevante formado por Lauril sulfato de
sódio
DOI:10.34119/bjhrv4n3-085
Recebimento dos originais: 05/04/2021
Aceitação para publicação: 17/05/2021
Maria Dolores Rocio Bendezu Acevedo
Doctora en Salud Publica
Catedra de Farmacotecnia
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga
Ciudad de Ica, Perú
Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú
E-mail:[email protected]
Doris Liduvina Laos Anchante
Doctora en Salud Publica
Cátedra de Química General
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga
Ciudad de Ica, Perú
Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú
E-mail:[email protected]
Juan Jose Angel Palomino Jhong
Magister en Educación Universitaria
Cátedra de Química Analítica
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga
Ciudad de Ica, Perú
Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú
E-mail:[email protected]
Juan Felipe Panay Centeno
Magister en Farmacología experimental
Cátedra de Biofarmacia y Farmacocinética
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga
Ciudad de Ica . Perú
Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú
E-mail:[email protected]
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RESUMEN
Se realizó una comparación entre los medios convencionales de disolución y medios de
disolución con Lauril Sulfato de sodio (LSS) a 1% para perfiles de disolución de
comprimidos de ibuprofeno de 800 mg, considerando a las soluciones de LSS como
medio biorelevantes. El ibuprofeno es un ácido débil que pertenece a la clase II del
sistema de clasificación biofarmacéutica; se trata de un fármaco de baja solubilidad, pero
de alta permeabilidad, ante esto se sugiere el uso de medios no convencionales como
excipientes tensioactivos utilizados en la formulación del comprimido como el Lauril
sulfato de sodio Según los perfiles de disolución obtenidos, los comprimidos de
Ibuprofeno en medios de pH 4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en 60 minutos más del
85% del comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es
extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS. Las pequeñas
diferencias en la utilización de Lauril Sulfato de Sodio en los medios a pH mayores de
4,5 para los comprimidos de Ibuprofeno indican que de ser posible se utilicen soluciones
de LSS al 1% en medio neutro, medio donde encontramos una disolución del 100% +-2
unidades. Es determinante que a pH menores de 4,5 la influencia de la actividad de
hidrogeno en la solubilidad del ibuprofeno afecta el proceso de disolución., por lo que no
se utilizan soluciones de pH 1,2.
Palabras-claves: Perfil de Disolución, Ibuprofeno, Clase II, Medio de solución, Lauril
sulfato de sodio.
ABSTRACT
A comparison was made between conventional dissolution media and dissolution media
with 1% sodium Lauryl Sulfate (LSS) for dissolution profiles of 800 mg ibuprofen tablets,
considering LSS solutions as biorelevant media. Ibuprofen is a weak acid that belongs to
the class II of the biopharmaceutical classification system; It is a drug of low solubility,
but of high permeability, given this, the use of unconventional means such as surfactant
excipients used in the formulation of the tablet such as sodium lauryl sulfate is suggested
According to the dissolution profiles obtained, Ibuprofen tablets in pH 4.6 and 6.8 neutral media dissolves more than 85% of the tablet in 60 minutes, but in extreme acidic
media such as pH 1.2 the solubility it is extremely low in both conventional and LSS
media. The small differences in the use of Sodium Lauryl Sulfate in the media at a pH
greater than 4.5 for Ibuprofen tablets indicate that, if possible, 1% LSS solutions are used
in neutral medium, medium where we find a solution of 100 % + -2 units. It is decisive
that at pH less than 4.5, the influence of hydrogen activity on the solubility of ibuprofen
affects the dissolution process. Therefore, solutions of pH 1.2 are not used.
Keywords: Dissolution Profile, Ibuprofen, Class II, Solution Medium, Sodium Lauryl
Sulfate.
1 INTRODUCCIÓN
Los medicamentos genéricos son equivalentes farmacéuticos con la marca
registrada original en términos de ingredientes activos, pero pueden diferir en otros
componentes como los saborizantes, estabilizadores, y demás excipientes, además del
proceso de fabricación y en el propio laboratorio fabricante. Y ello es muy importante,
porque es bien sabido que los efectos clínicos y el balance riesgo-beneficio de un
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medicamento no dependen exclusivamente de la actividad farmacológica de la sustancia
activa, sino que también influye la farmacocinética y la forma de acceder el medicamento
al organismo; para esto último debemos tener en cuenta que la mayoría de los usuarios
no tienen los conocimientos adecuados sobre la prescripción médica, lo que influye en la
correcta administración de los medicamentos y la continuación del tratamiento
farmacológico (1).
La demostración de bioequivalencia de los medicamentos genéricos es de gran
importancia porque, teóricamente, cualquier medicamento genérico debe ser
bioequivalente con su contraparte registrada y por tanto podría ser intercambiado (2).
La bioequivalencia se puede demostrar tanto con estudios in vivo como in vitro.
La mayor diferencia entre ellos reside en que el primero engloba estudios
farmacocinéticos y farmacodinámicos en humanos, ensayos clínicos de eficacia y
seguridad además de requerir una mayor inversión económica y mayores limitaciones
éticas (ensayos con fármacos que puedan conllevar unos efectos adversos graves,). Por
estas razones se está prestando una gran atención al desarrollo de metodologías in vitro
que estos permitan establecer equivalencia terapéutica entre los dos fármacos con una
menor inversión. Estos estudios in vitro se aplican a formas farmacéuticas sólidas de
liberación inmediata y se recopilan con los perfiles de disolución para su posterior
comparación (estos perfiles hacen referencia a las curvas de porcentaje de fármaco
disuelto por unidad de tiempo). Se ensayan las formulaciones y pruebas con un
medicamento de referencia y diferentes medios (pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8). La solicitud de
bioequivalencia por esta vía se le denomina Bioexención y está basado en el Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (BCS).
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica se basa en la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal del fármaco (3). Permite clasificar el ingrediente farmacéutico
activo en cuatro categorías:
• Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad
• Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad
• Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad
• Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad
De acuerdo con la clasificación anterior, los productos de liberación inmediata que
se encuentran clasificados en los grupos 1 y 3 pueden optar a bioexención mediante
estudios de equivalencia in vitro.
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Sin embargo, los medios estándar de disolución de comprimidos no siempre son
capaces de predecir el comportamiento in vivo de algunos medicamentos, sobre todo los
considerados en la clase 2 del BCS, donde la velocidad de disolución es el parámetro
principal que limita la absorción, para subsanar este problema se utilizan medios de
disolución biorelevantes (4).
El ibuprofeno es un fármaco analgésico antinflamatorio no esteroideo (AINE)
utilizado para tratar dolor agudo y cuadros inflamatorios como los observados en diversos
tipos de artritis. Debido a su uso común y amplio índice terapéutico, los medicamentos
que contienen ibuprofeno se adquieren fácilmente sin receta médica.
El Ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo AINE perteneciente al
subgrupo de los derivados del ácido propiónico como el naproxeno, ketoprofeno. Se
presenta en forma de polvo cristalino blanco a blanquecino, con un ligero olor
característico. Prácticamente insoluble en agua, muy soluble en alcohol, en etanol,
acetona y en cloroformo. Ligeramente insoluble en acetato de etilo. El Ibuprofeno es un
AINE que por su estructura química presenta quiralidad y probablemente presente
también formas polimórficas, las cuales tendrán enorme influencia en las características
de disolución desde la forma farmacéutica sólida”. Se absorbe rápidamente en el tracto
gastrointestinal, presentándose picos de concentraciones plasmáticas 1-2 horas después
de la administración. Su vida media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente.
Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, se metaboliza en el hígado, dando lugar a
2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se excretan por vía renal bien como
tales o como metabolitos conjugados. La excreción renal es rápida y completa.
De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) el ibuprofeno
es un fármaco de Clase 2 (5).
Los fármacos que pertenecen a esta clase son aquéllos que presentan baja
solubilidad y alta permeabilidad. (3)
La absorción de esta clase de compuestos está limitada por la velocidad de
disolución y tanto los excipientes como el proceso de manufactura juegan un papel
importante en este proceso ya que deben permitir la liberación completa y oportuna del
fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene (6).
La prueba de disolución para formas sólidas orales de ibuprofeno, incluida en la
monografía de la USP 41/NF 36, indica el uso del Aparato 2 USP (paletas) a 50 rpm y
900 mL de solución amortiguadora de fosfatos pH 7.2 a 37±0.5°C como medio de
disolución. Bajo estas condiciones, se debe disolver no menos del 80% de fármaco en 60
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min (7). Estudios previos muestran que algunos métodos de disolución indicados en la
farmacopea, presenta baja capacidad discriminativa para detectar diferencias en la
velocidad y grado de disolución de fármacos poco solubles a partir de formas
farmacéuticas de liberación inmediata y que estas diferencias tienen alta probabilidad de
reflejarse en una falta de bioequivalencia y, por lo tanto, en una modificación del efecto
terapéutico esperado (6).
Los estudios de disolución bajo las condiciones indicadas previamente no
permiten predecir la velocidad de absorción de los medicamentos que contienen
ibuprofeno. Lo anterior conduce a la búsqueda de mejores condiciones de disolución in
vitro que permitan predecir con mayor precisión el comportamiento in vivo de este
fármaco (4) Para compensar esta deficiencia de solubilidad se utilizan medios
biorelevantes que simulan con mayor precisión los jugos gástricos a los cuales se expone
el comprimido, para desarrollar los perfiles de disolución y determinar la bioequivalencia
entre comprimidos.
Para compuestos pobremente solubles se pueden utilizar medios acuosos que
pueden tener cierto porcentaje de surfactante como sodio lauril sulfato, polisorbato, óxido
de lauril dimetilamina los cuales son usados para mejorar la solubilidad de la droga o
como agentes humectantes. El uso de surfactantes y su concentración debe ser justificada
demostrando perfiles de diferentes concentraciones. Los surfactantes pueden ser usados
como agentes humectantes o para solubilizar el principio activo. (8)
Dentro de estas sustancias se encuentran los formados por tensioactivos como el
Lauril Sulfato sódico y Tween 80, utilizados para realizar pruebas de disolución
conducentes a encontrar un medio adecuado que permita realizar una correlación entre
los estudios in vitro y los estudios in vivo, de los fármacos de Clase II y de esta manera
indicar la bioexención.
El lauril sulfato sódico (LSS) o Dodecilsulfato sódico (SDS), es un detergente o
tensioactivo principalmente agregado como excipiente en el proceso de elaboración de
comprimidos. A concentraciones entre 0,1 y 0,5% es un agente humectante aniônico (8)
que mejora la penetración de líquidos acuosos en el sistema de poros de los comprimidos
e impide el efecto repelente al agua de los otros excipientes como el estearato de magnesio
y reduce el tiempo de desintegración que puede verse alargado en comprimidos viejos.
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2 MATERIAL Y METODOS
2.1 METODOLOGIA
Equipos
Se utilizó para la cuantificación de ibuprofeno en muestras del proceso de
disolución un espectrofotómetro UV/Vis Varian 5OBIO, un equipo de Disolución
Electrolab EDT 08LX de ocho vasos y aparato de disolución USP 2 (paleta) que se
utilizan entre 50 y 75 rpm, según lo indicado en la USP
Técnicas de Recolección de Datos
a. Técnicas para recolectar información
Protocolos de información
Test de disolución de comprimidos de Ibuprofeno e medios convencionales y en medio
de Lauril Sulfato sódico (LSS)
b. Técnicas para el procesamiento y análisis de datos
Estadísticos Paramétricos: Análisis de varianza
2.2 LUGAR DE LA INVESTIGACION
Facultad de Farmacia y bioquímica,
Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica.
2.3 MUESTRA
- Población: comprimidos de ibuprofeno 800 mg Marca registrada
- Unidades de Muestra: Cada comprimido de Ibuprofeno
2.4 PROCEDIMIENTO
Perfiles de disolución
•
Para determinar el perfil de disolución en primer lugar se utilizaron las
condiciones establecidas en la monografía de ibuprofeno tabletas de la USP 41 [13], a
saber: 900 mL de buffer de fosfato a pH 6,8 como medio de disolución, a 50 rpm por 60
minutos, pero tomando alícuotas a los 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos. Las lecturas se
realizaron por espectroscopía UV a 221 nm, empleando curva de calibración del estándar
disuelto en el mismo medio.
•
En segundo lugar, se utilizaron medios de pH 1,2 (solución de HCl + NaCl) y de
pH 4,6 (Solución de ácido acético – acetato de sodio).
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•
En tercer lugar, se utilizaron disoluciones al 1% de Lauril Sulfato Sódico (LSS),
en 4 soluciones: en agua pura como solución neutra, en solución de pH 1,2; en solución
de pH 4,6 y en solución de pH 6,8
Análisis estadístico
Los datos recolectados durante la investigación se organizaron utilizando el
programa MS Excel 2019. Los análisis se realizaron empleando el Análisis de datos de
Excel, mediante análisis de varianza (ANOVA), Los perfiles de disolución del ibuprofeno
en los medios de disolución en estudio se generaron al graficar la cantidad de fármaco
disuelta (porcentaje disuelto) vs. tiempo.
3 RESULTADOS
Gráfico Nro. 01.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 6,8; en medio de
pH 6,8 con LSS 1% y en medio neutro con LSS
Tabla Nro. 01.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio
convencional de pH 6,8; en medio de pH 6,8 con LSS 1% y en medio neutro con LSS
Origen de
las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de
los
cuadrados
F
Probabilidad
Valor crítico
para F
Entre grupos
143.81
2
71.906
0.067
0.936
3.682
Dentro de
los grupos
16112.35
15
1074.156
Total
16256.16
17
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Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen diferencias
estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de fosfato a pH 6,8:
medio de LSS 1% a pH 6,8 y medio neutro con LSS 1%. En los tres medios se llega la disolución
del 100% +/- 2 de los comprimidos de Ibuprofeno.
Gráfico Nro. 02.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 4,6 y en medio
de pH 4,6 con LSS 1%.
Tabla Nro. 02.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio
convencional de 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%.
Origen de
las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de
los
cuadrados
F
Probabilidad
Valor crítico
para F
0.323
0.582
4.965
Entre grupos
Dentro de
los grupos
255.148
1.000
255.148
7896.260
10.000
789.626
Total
8151.409
11.000
Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen
diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de
pH 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%. En estos medios se llega a la disolución entre
95% y 100% de los comprimidos de ibuprofeno.
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Gráfico Nro. 03.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 1,2 y en medio
de pH 1,2 con LSS 1%.
Tabla Nro. 02.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio
convencional de 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%.
Origen de
las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de
los
cuadrados
F
Probabilidad
Valor crítico
para F
0.375
0.554
4.965
Entre grupos
Dentro de
los grupos
1.802
1.000
1.802
48.005
10.000
4.800
Total
49.807
11.000
Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen
diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de
1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%, aunque en estos medios se llega a la disolución
luego de 60 minutos únicamente entre el 11% y 13% de los comprimidos de ibuprofeno,
no siendo aptos para la prueba de disolución indicando la baja solubilidad del fármaco en
medio ácido.
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Gráfico Nro. 04.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 6,8; en medio de
pH 6,8 con LSS 1%, en medio neutro con LSS, en medio convencional de pH 4,6, en medio de pH 4,6 con
LSS 1%, en medio convencional de pH 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%.
El presente grafico muestra claramente la diferencia de solubilidad de los
comprimidos de Ibuprofeno en medios de diferentes valores de pH, en los medios de pH
4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en el tiempo de 60 minutos mas del 85% del
comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es
extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS, indicando que el valor
de la acides del medio (pH) es determinante en el medio de disolución para comprimidos
de ibuprofeno.
4 DISCUSION
En el presente trabajo se realizó una comparación entre los medios convencionales
de disolución y medios de disolución con Lauril Sulfato de sodio (LSS) a 1% para hallar
los perfiles de disolución de comprimidos de ibuprofeno de 800 mg, considerando a las
soluciones de LSS como medio biorelevantes.
Los medios biorelevantes, fueron diseñados para mejorar la evaluación de las
características de disolución in vitro de comprimidos de fármacos de baja solubilidad,
debido a que estos medios contienen características que los hacen más similares a los
fluidos fisiológicos gastrointestinales. El ibuprofeno es un ácido débil que pertenece a la
clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica (9); esto significa que se trata de un
fármaco de baja solubilidad, pero de alta permeabilidad. Al tratarse de un ácido débil, su
solubilidad se incrementa a pH alcalino por la formación de sales más solubles.
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Un mismo Lote de ibuprofeno de marca registrada se utilizó para las pruebas de
solubilidad, ya que los objetivos eran determinar el perfil de disolución, la cinética de
disolución y comparar los medios convencionales de disolución con un medio que
contiene LSS.
Los perfiles de disolución obtenidos y el análisis de varianza indican que no
existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio
convencional de fosfato a pH 6,8: medio de LSS 1% a pH 6,8 y medio neutro con LSS
1%, en los tres medios se llega la disolución del 100% +/- 2 de los comprimidos de
Ibuprofeno. Igualmente, no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución
utilizando medio convencional de pH 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%; en todos
estos medios se llega a la disolución entre 95% y 100% de los comprimidos de ibuprofeno
luego de 60 minutos de ensayo. Pero, si bien utilizando medio convencional de 1,2 y en
medio de pH 1,2 con LSS 1%, los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican
que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución; en estos medios se
llega a la disolución luego de 60 minutos únicamente entre el 11% y 13% de los
comprimidos de ibuprofeno, no siendo aptos para la prueba de disolución indicando la
baja solubilidad del fármaco en medio ácido. Observando los estudios de solubilidad de
los comprimidos de Ibuprofeno en medios de diferentes valores de pH podemos decir que
en los medios de pH 4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en el tiempo de 60 minutos más
del 85% del
comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es
extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS, indicando que el valor
de la acides del medio (pH) es determinante en el medio de disolución para comprimidos
de ibuprofeno.
Las pequeñas diferencias en la utilización de Lauril Sulfato de Sodio en los medios
de disolución a pH mayores de 4,5 para los comprimidos de Ibuprofeno, fármaco de Clase
II, indican que de ser posible se utilicen soluciones de LSS al 1% en medio neutro, medio
donde encontramos una consistencia de disolución del 100% +-2 unidades.
Lo que sí es determinante que a pH menores de 4,5 la influencia de la actividad
de hidrogeno en la solubilidad del ibuprofeno afecta el proceso de disolución. Esto está
relacionado con las características físico - químicas de la molécula de Ibuprofeno la cual
presenta un pKa entre 4,3 y 4,6 correspondiente a un ácido débil, el cual al aumentar el
pH aumenta su ionización afectando su absorción.
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5 CONCLUSIONES
-
El medio de disolución de lauril sulfato de sodio en medio neutro es adecuado
para las pruebas y perfiles de disolución de los comprimidos de ibuprofeno ya que el
fármaco se disuelve al 100% luego de 60 minutos
-
Los medios convencionales de Buffer fosfato de pH 6,8 y de acetato pH 4,6 se
pueden utilizar si se quiere realizar una prueba de disolución, ya que a los 30 minutos se
disuelve más del 85% del principio activo.
-
En medios de pH 1,2 ya sea convencional o con lauril sulfato d sodio al 1% los
comprimidos de ibuprofeno solo se disuelven en un 15% a los 60 minutos de prueba, por
lo que no se deben utilizar.
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