Desarrollo embrionario ERRNVPHGLFRVRUJ DÉCIMA EDICIÓN Keith L. Moore, BA, MSc, PhD, DSc (OSU), DSc (WU), FIAC, FRSM, FAAA Professor Emeritus, Division of Anatomy, Department of Surgery Former Professor and Chair, Department of Anatomy, and Associate Dean for Basic Medical Sciences Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada Former Professor and Head of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada T.V.N. (Vid) Persaud, MD, PhD, DSc, FRCPath (Lond.), FAAA Professor Emeritus and Former Head, Department of Human Anatomy and Cell Science Professor of Pediatrics and Child Health Associate Professor of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Part-Time Professor of Anatomy, St. George’s University, Grenada, West Indies Mark G. Torchia, MSc, PhD Associate Professor, Department of Surgery; Associate Professor, Department of Human Anatomy and Cell Sciences, Max Rady College of Medicine, Rady Faculty of Health Sciences Executive Director, Centre for the Advancement of Teaching and Learning, Vice-Provost (Teaching and Learning) University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Acceda al contenido StudentConsult.com electrónico en inglés en KEITH L. MOORE El Dr. Moore ha obtenido numerosos premios y reconocimientos de prestigio. Ha recibido las máximas condecoraciones por su destacado historial de publicaciones de libros de anatomía y embriología con orientación clínica. Fue galardonado con el primer Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2007, la máxima condecoración otorgada por la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia en la enseñanza de la anatomía humana en estudios de grado y doctorado de ciencias médicas y odontológicas; galardonado también con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (1994) por sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica, y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1984) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2008, el profesor Moore pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists (AAA). El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo científico y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2012, el Dr. Moore recibió el grado de Honorary Doctor of Science por la Ohio State University y por la University of Western Ontario en 2015; la Queen Elizabeth II Diamond Jubilee Medal canadiense en honor de sus notables contribuciones y logros, y el Benton Adkins Jr. Distinguished Service Award por su extraordinaria hoja de servicios a la American Association of Clinical Anatomists. T.V.N. (VID) PERSAUD El Dr. Persaud fue galardonado con el Henry Gray/Elsevier Distinguished Educator Award en 2010, «la máxima distinción de la American Association of Anatomists en reconocimiento a la excelencia continuada y el liderazgo en la enseñanza de la anatomía humana»; con el Honored Member Award de la American Association of Clinical Anatomists (2008) por «su distinguida carrera y sus notables contribuciones en el campo de la anatomía clínica, la embriología y la historia de la anatomía, y con el J.C.B. Grant Award de la Canadian Association of Anatomists (1991) «en reconocimiento a su meritorio servicio y a su extraordinaria erudición en el campo de las ciencias anatómicas». En 2010, el profesor Persaud pasó a ser Fellow de la American Association of Anatomists. El rango de Fellow honra a los miembros distinguidos de la AAA que han alcanzado cotas de excelencia en su desarrollo científico y en sus contribuciones a las ciencias médicas. En 2003, el Dr. Persaud fue galardonado con la Queen Elizabeth II Golden Jubilee Medal, nominado por el Gobierno de Canadá, por «su notable contribución a la nación, a la comunidad y a sus compatriotas canadienses». MARK G. TORCHIA El Dr. Mark G. Torchia recibió el primer Governor General Award for Innovation, que «reconoce y celebra a las personas, equipos y organizaciones canadienses destacados, pioneros y creadores que contribuyen al éxito de nuestro país, que ayudan a configurar nuestro futuro y que inspiran a la siguiente generación». El Dr. Torchia también ha recibido el Manning Principle Prize (2015), que reconoce a los «líderes y visionarios que tienen un impacto positivo en la economía canadiense a la vez que mejoran la experiencia humana en todas sus dimensiones alrededor del mundo». Asimismo, ha recibido el Norman and Marion Bright Memorial Medal and Award para «los individuos que han realizado una contribución destacada a la tecnología química» y el TIMEC Medical Device Champion Award. El Dr. Torchia sigue implicado con estudiantes de todos los niveles mediante actividades de divulgación e impartición de cursos. Ha sido nominado para los premios a la docencia de la Manitoba Medical Students’ Association (MMSA) desde su inicio y ha sido galardonado con el Award for Teaching Excellence (2016) de la Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba. Índice de capítulos Instrucciones para el acceso en línea Cubierta Portada Página de créditos Dedicatoria Colaboradores Prefacio Agradecimientos Saca el mayor partido de la 10.ª edición de Desarrollo embrionario. 1: Introducción al desarrollo humano Importancia y avances en embriología ERRNVPHGLFRVRUJ Términos descriptivos 2: Reproducción humana Órganos reproductores Gametogénesis Ciclo reproductivo femenino Transporte de los gametos Maduración de los espermatozoides Viabilidad de los ovocitos y los espermatozoides 3: Primera semana del desarrollo humano Fecundación Segmentación del cigoto Formación del blastocisto 4: Segunda semana del desarrollo humano Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical Desarrollo del saco coriónico Lugares de implantación de los blastocistos 5: Tercera semana del desarrollo humano ERRNVPHGLFRVRUJ Gastrulación: formación de las capas germinativas Neurulación: formación del tubo neural Desarrollo de los somitas Desarrollo del celoma intraembrionario Desarrollo temprano del sistema cardiovascular Desarrollo de las vellosidades coriónicas 6: Cuarta a octava semanas del desarrollo humano Plegamiento del embrión Derivados de las capas germinativas Control del desarrollo embrionario Estimación de la edad embrionaria Aspectos destacados de las semanas cuarta a octava 7: Periodo fetal: de la novena semana al nacimiento Aspectos destacados del periodo fetal Factores que influyen en el crecimiento fetal Procedimientos para evaluar la situación fetal Periodo neonatal 8: Placenta y membranas fetales ERRNVPHGLFRVRUJ Placenta Membrana amniocoriónica Parto Amnios y líquido amniótico Vesícula umbilical Alantoides Embarazos múltiples 9: Cavidades corporales, mesenterios y diafragma Cavidad corporal embrionaria Desarrollo del diafragma 10: Aparato faríngeo, cara y cuello Arcos faríngeos Bolsas faríngeas Hendiduras faríngeas Membranas faríngeas Desarrollo de la glándula tiroides Desarrollo de la lengua Desarrollo de las glándulas salivares Desarrollo de la cara ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las cavidades nasales Desarrollo del paladar 11: Aparato respiratorio Desarrollo de la laringe Desarrollo de la tráquea Desarrollo de los bronquios y los pulmones 12: Aparato digestivo Intestino primitivo anterior Desarrollo del bazo Intestino primitivo medio Intestino primitivo posterior Sistema nervioso entérico 13: Aparato urogenital Desarrollo del aparato urinario Desarrollo de las glándulas suprarrenales Desarrollo del aparato genital Desarrollo de los conductos inguinales Recolocación de los testículos y los ovarios ERRNVPHGLFRVRUJ 14: Aparato cardiovascular Desarrollo temprano del corazón y los vasos sanguíneos Desarrollo tardío del corazón Anomalías congénitas del corazón y de los grandes vasos Derivados de las arterias de los arcos faríngeos Anomalías congénitas de las arterias de los arcos faríngeos Circulación fetal y neonatal Desarrollo del sistema linfático 15: Sistema musculoesquelético Sistema esquelético Desarrollo del cartílago y del hueso Desarrollo de las articulaciones Desarrollo del esqueleto axial Desarrollo del esqueleto apendicular Sistema muscular Desarrollo de los miembros 16: Sistema nervioso Desarrollo del sistema nervioso Desarrollo de la médula espinal ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas de la médula espinal Desarrollo del encéfalo Anomalías congénitas del encéfalo Desarrollo del sistema nervioso periférico Desarrollo del sistema nervioso autónomo 17: Desarrollo de los ojos y los oídos Desarrollo de los ojos y estructuras relacionadas Desarrollo de los oídos 18: Sistema tegumentario Desarrollo de la piel y sus anexos Desarrollo del pelo Desarrollo de las uñas Desarrollo de las glándulas mamarias Desarrollo de los dientes 19: Anomalías congénitas humanas Teratología: estudio del desarrollo patológico Anomalías congénitas causadas por factores genéticos* Anomalías congénitas causadas por factores ambientales ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas causadas por herencia multifactorial 20: Bases celulares y moleculares del desarrollo Comunicación intercelular Morfógenos Receptores tirosina cinasa Vía Notch-Delta Factores de transcripción Epigenética Células madre: diferenciación versus pluripotencialidad Edición de genes Resumen de las vías habituales de señalización usadas durante el desarrollo Bibliografía y lecturas recomendadas Apéndice: respuestas a las preguntas orientadas clínicamente Índice alfabético ERRNVPHGLFRVRUJ Página de créditos Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España Before We Are Born: Essentials of Embryology and Birth Defects, 10th edition Copyright © 2020, Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2016, 2013, 2008, 2003, 1998, 1993, 1989, 1983 and 1974 ISBN: 978-0-323-60849-7 This translation of Before We Are Born: Essentials of Embryology and Birth Defects, 10th ed., by Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud and Mark G. Torchia, was undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier, Inc. Esta traducción de Before We Are Born: Essentials of Embryology and Birth Defects, 10.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. y se publica con el permiso de Elsevier, Inc. Desarrollo embrionario, 10.ª ed., de Keith L. Moore, T.V.N. (Vid) Persaud y Mark G. Torchia © 2021 Elsevier España, S.L.U. ERRNVPHGLFRVRUJ ISBN: 978-84-9113-958-4 eISBN: 978-84-1382-069-9 Todos los derechos reservados. Reserva de derechos de libros Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 702 19 70/93 272 04 45). A d v e rt en ci a Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. bajo su única responsabilidad. Facultativos e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verificados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en esta obra. Revisión científica: Concepción Martínez Álvarez Catedrática de Universidad Departamento de Anatomía y Embriología Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid Servicios editoriales: DRK Edición ERRNVPHGLFRVRUJ Depósito legal: B 6899-2021 Impreso en España ERRNVPHGLFRVRUJ Dedicatoria En recuerdo de Marion A mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo y paciencia infinitos. Agradezco su aliento y comprensión durante las incontables horas dedicadas a escribir las primeras tres ediciones de Desarrollo embrionario. Mis maravillosos recuerdos la mantienen viva en mi corazón y mi mente. Agradezco el continuo apoyo que he recibido de mis hijas Pam y Kate y quiero expresar mi gratitud a mi yerno, Ron Crowe, por su capacidad técnica. Estoy muy orgulloso de mis cinco hijos, Warren, Pam, Karen, Laurel y Kate, de nuestros nueve nietos, Kristin, Lauren, Caitlin, Mitchel, Jayme, Courtney, Brooke, Melissa y Alicia, así como de nuestros bisnietos, James y Charlotte. -KLM Para Gisela Mi amada esposa y mi mejor amiga, por su apoyo y paciencia infinitos; a nuestros tres hijos, Indrani, Sunita y Rainer (Ren), y nuestros nietos (Brian, Amy y Lucas). -TVNP Para Barbara, Muriel y Erik Gracias por vuestro apoyo, aliento, risas y amor. Vuestros logros personales siguen asombrándome. Este libro está dedicado a ERRNVPHGLFRVRUJ vosotros. -MGT Para los alumnos y sus profesores A nuestros alumnos: esperamos que disfrutéis con la lectura de este libro, que amplíe vuestros conocimientos sobre embriología humana, que aprobéis todos vuestros exámenes y que os sintáis emocionados y bien preparados cuando tengáis que atender a vuestros pacientes, así como cuando os apliquéis en tareas de investigación y de docencia. Os quedaréis con algo de lo que escuchéis, gran parte de lo que leáis, una parte aún mayor de lo que veáis y con casi todo lo que experimentéis y comprendáis completamente. A sus profesores: deseamos que este libro constituya un recurso útil para vosotros y para vuestros alumnos. Apreciamos los numerosos y constructivos comentarios que hemos recibido a lo largo de los años, tanto de alumnos como de profesores. Vuestras observaciones han sido inestimables para que hayamos sido capaces de mejorar esta obra. ERRNVPHGLFRVRUJ Colaboradores COLABORADORES David D. Eisenstat MD, MA, FRCPC, Professor and Chair, Department of Oncology, University of Alberta, Muriel & Ada Hole Kids with Cancer Society Chair in Pediatric Oncology; Professor, Departments of Medical Genetics and Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Canada Jeffrey T. Wigle PhD, Principal Investigator, Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre; Associate Professor, Department of Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada REVISORES CLÍNICOS Albert E. Chudley MD, FRCPC, FCCMG, Professor Emeritus of Pediatrics and Child Health, and Biochemistry and Medical Genetics, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Michael Narvey MD, FRCPC, FAAP, Section Head, Neonatal Medicine, Health Sciences Centre and St. Boniface Hospital; Assistant Professor of Pediatrics and Child Health, Max Rady College of Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada FIGURAS E IMÁGENES (FUENTES) Agradecemos a los colegas que enumeramos a continuación las imágenes clínicas que nos han prestado para este libro, así como su autorización para usar figuras de sus trabajos publicados: ERRNVPHGLFRVRUJ Steve Ahing DDS, Division of Oral Diagnosis and Radiology, Faculty of Dentistry, Department of Pathology, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 18.10B-D Vassilios Fanos MD, Verona, Verona, Italy Figura 19.3 Department of Pediatrics, University of Volker Becker MD †, Erlangen, Germany Figuras 8.12 y 8.14 Pathologisches Institut der Universität, S. Robben MD, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands Figura 11.6B David Bolender MD, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA Figura 15.13A Peter C. Brugger MD, PhD, Associate Professor/Privat Dozent, Center for Anatomy and Cell Biology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria Imagen de cubierta (resonancia magnética de un feto de nalgas) Jack C.Y. Cheng MD, Department of Orthopaedics and Traumatology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China Figura 15.18 Albert E. Chudley MD, FRCPC, FCCMG, Department of Pediatrics and Child Health, Section of Genetics and Metabolism, Children’s Hospital, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 5.12, 10.30, 12.17AB, 12.24, 13.13, 13.26, 15.24, 15.25, 15.26, 16.10, 16.11, 16.23, 17.14, 19.4, 19.5, 19.6, 19.9, 19.10, 19.12 y 19.14A ERRNVPHGLFRVRUJ Blaine M. Cleghorn DMD, MSc, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada Figura 18.10A Heather Dean MD, FRCPC, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 13.17, 13.25 y 19.13 Marc Del Bigio MD, PhD, FRCPC, Department of Pathology (Neuropathology), University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 15.10, 16.22 y 16.26 João Carlos Fernandes Rodrigues MD, Hospital de Desterro, Lisbon, Portugal Figura 18.3 Servico de Dermatologia, Frank Gaillard MB, BS, MMed, Department of Radiology, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria, Australia; Radiopaedia.org Figuras 9.8C y 10.17 Gary Geddes MD, Figura 15.13B Lake Oswego, Oregon, USA Bruno L. Vendittelli MD, New York University Medical Center, Institute of Reconstructive Plastic Surgery, New York, New York, USA Figura 10.31 Christopher R. Harman MD, FRCSC, FACOG, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Maryland, Baltimore, Maryland, USA Figura 12.16 Jean Hay MSc †, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 7.2 y 7.4 Health Sciences Centre ERRNVPHGLFRVRUJ Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 10.13 y 19.7 Lyndon M. Hill MD, Pennsylvania, USA Figura 12.5 Magee-Women’s Hospital, Pittsburgh, Klaus V. Hinrichsen MD †, Medizinische Fakultät, Institut für Anatomie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany Figuras 10.2 y 10.25 Evelyn Jain MD, FCFP, Canada Figura 10.22 Breastfeeding Clinic, Calgary, Alberta, John A. Jane, Sr. MD, Department of Neurological Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia, USA Figura 15.11AB Dagmar K. Kalousek MD, Department of Pathology, University of British Columbia; Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada Figuras 12.12A y 13.10 James Koenig MD, FRCPC, Department of Radiology, Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 14.28D Wesley Lee MD, Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Fetal Imaging, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA Figura 16.12A Deborah Levine MD, FACR, and Gynecologic Department of Radiology, Obstetric ERRNVPHGLFRVRUJ Ultrasound, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA Figuras 7.5B, 16.12B e imagen de cubierta (resonancia magnética de un feto de 27 semanas) Mina Leyder MD, Belgium Figura 14.19 Universitair Ziekenhaus Brussels, Brussels, E.A. (Ted) Lyons OC, MD, FRCPC, FACR, Departments of Radiology, Obstetrics & Gynecology, and Human Anatomy & Cell Science, Division of Ultrasound, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 4.6B, 5.1, 5.10, 6.6, 7.1, 7.9, 8.4, 12.17CD e imagen de cubierta (ecografía de un feto de 9 semanas) Maulik S. Patel MD, Radiopaedia.org Figura 5.13 Consultant Pathologist, Surat, India; Martin H. Reed MD, FRCPC, Department of Radiology, University of Manitoba and, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 12.23 Gregory J. Reid MD, FRCSC, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Women’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 14.9 Michael and Michele Rice Figura 7.6 Prem S. Sahni MD, Formerly of the Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figura 15.14 ERRNVPHGLFRVRUJ Gerald S. Smyser MD, Formerly of the Altru Health System, Grand Forks, North Dakota, USA Figuras 10.17, 15.11C y 17.13 Pierre Soucy MD, FRCSC, Division of Pediatric Surgery, Children’s Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Canada Figuras 10.10 y 10.11 Alexandra Stanislavsky MD, Department of Radiology, Mercy Hospital for Women, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria, Australia; Radiopaedia.com Figura 12.12B W. Jerry Oakes MD, Department of Pediatric Neurosurgery, Children’s, Hospital, Birmingham, Alabama, USA Figura 16.24 Edward O. Uthman MD, Consultant Pathologist, Houston/Richmond, Texas, USA Figura 5.3C Elspeth H. Whitby BSc, MB, ChB (Hons), FFDRCSI, Academic Unit of Reproductive and Developmental Medicine, Department of Academic Pathology, University of Sheffield, Sheffield, England, United Kingdom Figura 16.25 Nathan E. Wiseman MD, FRCSC, Department of Surgery, Section of Pediatric and Cardiothoracic Surgery, Children’s Hospital, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 9.8B y 12.15 † Fallecido. ERRNVPHGLFRVRUJ Prefacio Hace más de 46 años que publicamos Desarrollo embrionario. Esta concisa obra está basada en nuestra otra obra, Embriología clínica, 11.ª edición, más extensa. La 10.ª edición de Desarrollo embrionario se ha actualizado por completo para reflejar los conocimientos existentes actualmente en embriología clínica humana. Proporciona los fundamentos del desarrollo normal y patológico. Como en ediciones anteriores, la información clínica aparece destacada en cuadros de color verde. Cada capítulo ha sido revisado meticulosamente con el fin de reflejar los nuevos avances científicos y su relevancia clínica, así como nuevos conocimientos en biología del desarrollo. Hemos incorporado nuevas y numerosas fotografías en color de embriones, fetos (normales y patológicos), neonatos (recién nacidos) y niños. También aparecen muchas imágenes diagnósticas nuevas: ecografías (sonogramas), TC (tomografías computarizadas) e IRM (imágenes de resonancia magnética) de embriones y fetos. Un rasgo importante de este libro son las Preguntas orientadas clínicamente que aparecen al final de cada capítulo. Se incluyen, asimismo, muchos estudios de casos clínicos de interés práctico, disponibles en studentconsult.com*, junto con preguntas, respuestas y explicaciones. Este material será de utilidad para todos aquellos alumnos que quieran autoevaluarse y preparar exámenes. Un conjunto innovador de 18 animaciones en color acompaña esta 10.ª edición de Desarrollo embrionario, cuyo fin es apoyar a los estudiantes en el aprendizaje de las complejidades del desarrollo embrionario. Estas animaciones están accesibles en studentconsult.com. Los profesores disponen también de animaciones en alta resolución para su uso en las clases si han ERRNVPHGLFRVRUJ adquirido o bien este libro o bien Embriología clínica (consulte al representante de Elsevier). Cuando una animación presenta especial interés para el texto del libro aparece este icono al margen. La sección de teratología (estudio de las anomalías congénitas) ha sido actualizada, pues es necesario el conocimiento del desarrollo patológico para comprender las causas de las anomalías congénitas y el modo en que pueden prevenirse. Se resaltan los aspectos moleculares de la biología del desarrollo a lo largo de todo el libro, especialmente en aquellas áreas que parecen prometedoras para la medicina clínica y futuras investigaciones. Asimismo, el capítulo 20 se dedica en exclusiva a aportar información más detallada sobre las bases celulares y moleculares del desarrollo. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia * Todos los contenidos de studentconsult.com están en inglés ERRNVPHGLFRVRUJ Agradecimientos Muchos colegas y alumnos han aportado valiosas contribuciones a esta 10.ª edición del libro Desarrollo embrionario. Quedamos en deuda con los siguientes colegas (nombrados alfabéticamente), bien por sus revisiones críticas de los capítulos, por sugerir mejoras en el libro o por proporcionar algunas de las figuras nuevas: Dr. Steve Ahing, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. David Bolender, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin; Professor Margaret Buckingham, Department of Developmental Biology, Pasteur Institute, Paris, France; Dr. Albert Chudley, Departments of Pediatrics and Child Health and Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Blaine M. Cleghorn, Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Frank Gaillard, Radiopaedia.org, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria; Dr. David F. Gomez-Gil, Chicago, Illinois; Dr. Boris Kablar, Department of Anatomy and Neurobiology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia; Dr. Deborah Levine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts; Dr. Marios Loukas, St. George’s University, True Blue, Grenada; Professor Bernard J. Moxham, Cardiff School of Biosciences, Cardiff University, Cardiff, Wales; Dr. Michael Narvey, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Drew Noden, Department of Biomedical Sciences, Cornell University, College of Veterinary Medicine, Ithaca, New York; Dr. Shannon E. Perry, San Francisco State University, San Francisco, California; Dr. Gregory J. Reid, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Professor Sir Peter W.J. Rigby, The Babraham ERRNVPHGLFRVRUJ Institute, Cambridge, England; Dr. L. Ross, Department of Neurobiology and Anatomy, University of Texas Medical School at Houston, Houston, Texas; Dr. Michael A. Rudnicki, Regenerative Medicine Program, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa, Ontario; Dr. J. Elliott Scott, Departments of Oral Biology and Human Anatomy & Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Gerald S. Smyser, anteriormente en Altru Health System, Grand Forks, North Dakota; Dr. Alexandra Stanislavsky, Department of Radiology, Mercy Hospital for Women, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria; Dr. Richard Shane Tubbs, Children’s Hospital, Birmingham, Alabama; Dr. Edward O. Uthman, Consultant Pathologist, Richmond, Texas, y Dr. Michael Wiley, Department of Surgery, Division of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario. Los dibujos fueron realizados por Hans Neuhart, presidente del Electronic Illustrators Group en Fountain Hills, Arizona. De la editorial Elsevier, nuestro agradecimiento a Mr. Jeremy Bowes, Content Strategist, por su valiosa percepción e intuición para dar apoyo en la preparación de la 10.ª edición de este libro. Agradecemos también a Ms. Sharon Nash, Content Development Specialist, por su asesoramiento y sus muchas y útiles sugerencias. Finalmente, agradecemos al equipo de producción de Elsevier, especialmente a Mrs. Julie Taylor, Project Manager, por llevar a término este libro. Esta nueva edición de Desarrollo embrionario es el resultado de su dedicación y pericia técnica. Keith L. Moore T.V.N. (Vid) Persaud Mark G. Torchia ERRNVPHGLFRVRUJ Saca el mayor partido de la 10.ª edición de Desarrollo embrionario. Con la compra de este libro tendrás acceso a una gran variedad de MATERIAL COMPLEMENTARIO que refuerzan los contenidos del libro impreso y te ayudarán en tu aprendizaje*. Este icono indica qué secciones del libro van acompañadas de material electrónico directamente relacionado: • 18 magníficas animaciones, locutadas por expertos, para guiarte a través de conceptos embriológicos clave: ERRNVPHGLFRVRUJ Título de la animación Capítulo(s) asociado(s) Fecundación 2, 3 Blastocisto 3, 4 Implantación 4 Gastrulación 5 Plegamiento del embrión 6 Cavidades corporales 9, 14 Aparato faríngeo 10 Cara y paladar 10 Aparato respiratorio 11 Tracto gastrointestinal 12 Aparato urinario 12, 13 Aparato reproductivo 13 Corazón 14 Sistema vascular 14 Desarrollo de los miembros 15 Sistema nervioso 5, 16 Desarrollo de los ojos 17 Desarrollo de los oídos 17 • Casi 700 preguntas de respuesta múltiple, con respuestas razonadas, para ayudarte a comprobar tu conocimiento y a preparar los exámenes • Casos clínicos interactivos que acompañan a cada capítulo, para ayudarte a relacionar el desarrollo humano y la práctica ERRNVPHGLFRVRUJ clínica diaria No te pierdas todo este contenido adicional –mira en el interior de la cubierta para obtener las instrucciones de acceso. * Todos los contenidos de studentconsult.com están en inglés ERRNVPHGLFRVRUJ 1: Introducción al desarrollo humano El desarrollo humano comienza en el momento de la fecundación, cuando un ovocito de una mujer es fecundado por un espermatozoide de un hombre y se convierte en una célula única llamada cigoto. El desarrollo comprende muchos cambios que transforman el cigoto en un ser humano multicelular. La embriología estudia el origen y el desarrollo del ser humano, desde el cigoto hasta el nacimiento. Las etapas del desarrollo antes del nacimiento se muestran en la figura 1.1. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Fases tempranas del desarrollo humano. Se muestran un folículo ovárico conteniendo un ovocito, la ovulación y las fases del ciclo menstrual. FIG. 1.1 Importancia y avances en embriología El estudio de las etapas prenatales y de los mecanismos del desarrollo humano nos ayuda a entender las relaciones normales de las estructuras del cuerpo del adulto y las causas de los defectos congénitos (anomalías congénitas). La práctica moderna de la obstetricia se relaciona en gran medida con la embriología clínica o embriología aplicada. Debido a que algunos niños presentan anomalías congénitas, tales como espina bífida o enfermedades cardíacas congénitas, los pediatras perciben fácilmente la importancia de la embriología. Avances llevados a cabo en cirugía, especialmente en los procedimientos relacionados con las etapas prenatal y pediátrica, han hecho más relevante el conocimiento del desarrollo humano desde el punto de vista clínico. Además, paralelamente al descubrimiento de nueva información en relación con los procesos del desarrollo, vamos comprendiendo mejor muchas enfermedades, sus procesos y sus tratamientos. Los nuevos progresos en biología molecular en laboratorios de investigación han llevado al uso de técnicas sofisticadas (p. ej., la tecnología genómica, los modelos quimera y transgénicos y la manipulación de células madre) con el fin de explorar temas tan diversos como la regulación genética de la morfogénesis, la ERRNVPHGLFRVRUJ expresión regional y temporal de genes específicos, así como los mecanismos por los que las células se especifican o se diferencian para formar las diferentes partes del embrión. Los investigadores continúan aprendiendo cómo, cuándo y dónde determinados genes son activados y expresados en el embrión durante el desarrollo normal y patológico. El desarrollo comienza con la fecundación (v. fig. 1.1, primera semana). El periodo embrionario comprende las primeras 8 semanas de desarrollo del embrión. El periodo fetal comienza en la novena semana. El examen del calendario muestra que los progresos visibles más externamente tienen lugar entre la tercera y la octava semanas. Se está conociendo muy rápidamente el papel crítico de genes, moléculas señalizadoras, receptores y otros factores moleculares en regular el desarrollo temprano del embrión. En 1995, Edward B. Lewis, Christiane Nüsslein-Volhard y Eric F. Wieschaus recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos de genes que controlan el desarrollo embrionario. Estos descubrimientos están contribuyendo a una mejor comprensión de las causas de los abortos espontáneos y las anomalías congénitas. Robert G. Edwards (1925-2013) y Patrick Steptoe (1913-1988) lideraron uno de los progresos más revolucionarios en la historia de la reproducción humana: la técnica de la fecundación in vitro. Sus estudios dieron como resultado el nacimiento de Louise Brown, la primera «niña probeta», en 1978. Edwards fue galardonado con el Premio Nobel en 2010. En 1997, Ian Wilmut y sus colaboradores fueron los primeros en crear un mamífero (una oveja llamada Dolly) mediante clonación, usando la técnica de transferencia nuclear de células somáticas. Otros animales han sido clonados con éxito desde entonces a partir de cultivos de células adultas diferenciadas. El interés en la clonación humana ha generado considerable debate debido a las implicaciones sociales, éticas y legales. Además, hay preocupación porque esta clonación pueda conducir a un aumento en el número de recién nacidos con defectos del desarrollo y enfermedades importantes. ERRNVPHGLFRVRUJ Las células madre embrionarias humanas son pluripotenciales y capaces de desarrollarse en diversos tipos celulares. El aislamiento y cultivo de células madre embrionarias humanas y otras células madre pueden constituir una gran promesa para el desarrollo de terapias moleculares. Términos descriptivos En anatomía y embriología se usan términos específicos de posición, dirección y diferentes planos del cuerpo. Las descripciones en el adulto se basan en la posición anatómica; el cuerpo está erguido, los miembros superiores se encuentran a ambos lados y las palmas de las manos miran hacia delante (fig. 1.2A). Los términos descriptivos de posición, dirección y planos usados para el embrión se muestran en la figura 1.2B a E. Cuando se describe el desarrollo es necesario usar palabras que denoten la posición de una parte en relación con otra o con el cuerpo en su conjunto. Por ejemplo, la columna vertebral se desarrolla en la parte dorsal del embrión, mientras que el esternón lo hace en su parte ventral. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de los términos descriptivos de posición, dirección y planos del cuerpo. A, Visión lateral de un adulto en posición anatómica. B, Visión lateral de un embrión de 5 semanas. C y D, Visión ventral de un embrión de 6 semanas. El plano medio es un plano vertical imaginario de sección que pasa longitudinalmente a través del cuerpo, dividiéndolo en dos mitades, derecha e FIG. 1.2 ERRNVPHGLFRVRUJ izquierda. Un plano sagital es cualquier plano paralelo al plano medio. Un plano horizontal es cualquier plano que forma un ángulo recto con los planos medio y frontal. E, Visión lateral de un embrión de 7 semanas. Un plano frontal (coronal) es cualquier plano vertical que corta el plano medio en ángulo recto y divide el cuerpo en anterior (o ventral) y posterior (o dorsal). Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Por qué estudiamos la embriología humana? ¿Tiene algún valor práctico en medicina y otras ciencias de la salud? 2. Los médicos fechan un embarazo desde el primer día del último ciclo menstrual, pero el embrión no comienza su formación hasta unas 2 semanas después (v. fig. 1.1). ¿Por qué usan los médicos este método? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 2: Reproducción humana La pubertad comienza cuando aparecen los caracteres sexuales secundarios, generalmente entre los 10 y los 13 años en las mujeres y los 12 a 14 en los hombres. La menarquia (primer periodo menstrual) puede ocurrir a una edad tan temprana como los 8 años. En las mujeres, la pubertad ha debido completarse a los 16 años. En los varones, la pubertad termina a la misma edad; finaliza cuando se forman los primeros espermatozoides maduros. Órganos reproductores Los órganos reproductores producen y transportan células germinales (gametos) desde las gónadas (testículos u ovarios) al lugar de la fecundación en la trompa uterina (fig. 2.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones sagitales esquemáticas de las regiones pélvicas de una mujer (A) y un hombre FIG. 2.1 ERRNVPHGLFRVRUJ (B). Órganos reproductores femeninos Vagina La vagina sirve para el paso del flujo menstrual, aloja el pene durante el coito y forma la parte inferior del canal del parto, constituido por la parte del útero y la vagina a través de los cuales sale el feto (v. fig. 2.1A y B). Útero El útero es un órgano de pared gruesa con forma de pera (fig. 2.2A y B) que consta de dos partes principales: • El cuerpo uterino, que constituye los dos tercios superiores. • El cuello uterino, formado por el tercio inferior. ERRNVPHGLFRVRUJ Órganos reproductores femeninos. A, Partes del útero. B, Sección frontal (coronal) esquemática del útero, trompas uterinas y vagina. También se muestran los ovarios. C, Aumento del área enmarcada en B. La capa FIG. 2.2 ERRNVPHGLFRVRUJ funcional del endometrio es expulsada durante la menstruación y tras el parto. El fondo del útero es la parte redondeada del cuerpo uterino que se halla superior a los orificios de las trompas uterinas. El cuerpo del útero se estrecha desde el fondo al istmo, que es la región constreñida entre el cuerpo y el cuello (v. fig. 2.2A). La luz del cuello, el conducto cervical, presenta un orificio estrecho, el orificio del útero (ostium uteri) en cada uno de sus extremos. El orificio interno comunica con la cavidad del cuerpo del útero, mientras que el orificio externo comunica con la vagina. Las paredes del cuerpo uterino están formadas por tres capas: • Perimetrio, capa delgada externa de peritoneo. • Miometrio, capa gruesa de músculo liso. • Endometrio, capa delgada interna. Al máximo de su desarrollo, el endometrio tiene un grosor de 4 o 5 mm. Durante la fase lútea (secretora) del ciclo menstrual (v. fig. 2.8), las tres capas de endometrio se distinguen microscópicamente (v. fig. 2.2C) de la siguiente manera: • Una capa compacta, consistente en tejido conjuntivo denso situado alrededor del cuello de las glándulas uterinas. • Una capa esponjosa, compuesta por tejido conjuntivo laxo que contiene los cuerpos dilatados y tortuosos de las glándulas uterinas. • Una capa basal, donde se encuentran las terminaciones ciegas de las glándulas uterinas. Las capas compacta y esponjosa –capa funcional– se desintegran y desprenden con la menstruación y tras el parto. La capa basal posee su propio aporte sanguíneo y no se desprende durante la menstruación. Trompas uterinas ERRNVPHGLFRVRUJ Las trompas uterinas miden 10 cm de largo y 1 cm de diámetro y se extienden lateralmente desde los cuernos del útero (v. fig. 2.2A). Cada trompa se abre en el cuerno correspondiente por su extremo proximal y a la cavidad peritoneal por su extremo distal. La trompa uterina se divide en las siguientes porciones: infundíbulo, ampolla, istmo y porción uterina. Las trompas transportan los ovocitos desde los ovarios y los espermatozoides hasta el punto de fecundación situado en la ampolla (v. fig. 2.2B). La trompa uterina está revestida de cilios y, junto con sus contracciones musculares, conduce el cigoto en división a la cavidad uterina. Ovarios Los ovarios son las glándulas reproductoras, tienen forma de almendra y están situadas en la pared lateral de la pelvis a cada lado del útero. Los ovarios generan los ovocitos (v. fig. 2.5). Cuando estos son liberados del ovario durante la ovulación, el ovocito secundario se introduce en una de las trompas uterinas. Estas trompas se abren en el útero, que protege y nutre al embrión y al feto hasta el nacimiento. Los ovarios producen también estrógenos y progesterona, que son las hormonas responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de la regulación de la gestación. Órganos sexuales externos femeninos Los órganos sexuales externos femeninos forman colectivamente la vulva (fig. 2.3). Los labios mayores de la vulva son unos pliegues externos constituidos por piel y grasa que esconden el orificio vaginal o apertura de la vagina. Medial a estos labios se hallan dos pliegues de mucosa más pequeños, los labios menores de la vulva. El clítoris es un pequeño órgano eréctil situado en el punto de unión anterior de estos pliegues. La vagina y la uretra se abren a una cavidad, el vestíbulo (espacio entre los labios menores de la vulva). El orificio vaginal es variable dependiendo de la presencia del himen, un pliegue de mucosa que circunda este orificio (v. fig. 2.3). ERRNVPHGLFRVRUJ Genitales externos femeninos. Se han separado los labios para mostrar los orificios externos de la uretra y la vagina. FIG. 2.3 Órganos reproductores masculinos Los órganos reproductores masculinos (v. fig. 2.1B) incluyen el pene, los testículos, el epidídimo, el conducto deferente, la próstata, las glándulas seminales, las glándulas bulbouretrales, los conductos eyaculadores y la uretra. Los testículos, de forma oval, se localizan en el escroto. Cada testículo está formado por multitud de túbulos seminíferos, altamente contorneados, que generan espermatozoides. Los espermatozoides inmaduros pasan desde el testículo a un tubo único, muy enrollado sobre sí mismo, el epidídimo, donde se almacenan. El conducto deferente conduce los espermatozoides ERRNVPHGLFRVRUJ desde el epidídimo hasta el conducto eyaculador. Este conducto desciende por la pelvis, donde se fusiona con los conductos de las glándulas seminales para formar el conducto eyaculador, que penetra en la uretra. La uretra es un tubo que va desde la vejiga urinaria, a través del pene, hasta el exterior. Dentro del pene hay tejido eréctil que rodea la uretra. Durante la excitación sexual, este tejido se llena de sangre, causando la erección del pene. El semen (líquido eyaculado) está formado por espermatozoides mezclados con el líquido seminal producido por las glándulas seminales, las glándulas bulbouretrales y la próstata. Gametogénesis Los espermatozoides y los ovocitos son gametos altamente especializados – células germinales (fig. 2.4)–. Cada uno de ellos posee la mitad del número de cromosomas que tiene una célula somática (p. ej., 23 en lugar de 46). El número de cromosomas se reduce durante un tipo especial de división celular, la meiosis. Este tipo de división celular tiene lugar solo durante la gametogénesis (formación de las células germinales). En los varones, este proceso es denominado espermatogénesis, mientras que en las mujeres se denomina ovogénesis (fig. 2.5). ERRNVPHGLFRVRUJ Gametos femenino y masculino (células germinales). A, Partes de un espermatozoide humano (×1.250). La cabeza, compuesta en su mayor parte por el núcleo, está parcialmente cubierta por el acrosoma, una estructura que contiene enzimas. B, Un espermatozoide dibujado aproximadamente a la misma escala que el ovocito. C, El ovocito secundario humano (×200) está rodeado por la zona pelúcida y la corona radiata. FIG. 2.4 ERRNVPHGLFRVRUJ Diagrama simple de la gametogénesis normal: conversión de las células germinales en gametos. Las ilustraciones comparan la espermatogénesis y la ovogénesis. Las ovogonias no aparecen en esta figura debido a que se diferencian en ovocitos primarios antes del nacimiento. Se muestra el cariotipo de las células germinales en cada etapa. El número designa el número total de cromosomas, incluyendo los cromosomas sexuales (mostrados tras la coma). Nota: 1) Después de dos FIG. 2.5 ERRNVPHGLFRVRUJ divisiones meióticas, el número diploide de cromosomas, 46, es reducido al número haploide, 23; 2) cuatro espermatozoides proceden de un espermatocito primario, mientras que solamente se produce un ovocito secundario de la maduración de ovocito primario; 3) el citoplasma se conserva durante la ovogénesis para formar una célula grande, el ovocito. Meiosis La meiosis consta de dos divisiones celulares meióticas (fig. 2.6), durante las cuales el número de cromosomas de las células germinales se reduce a la mitad (23, el número haploide) del número que tienen las células somáticas (46, el número diploide). ERRNVPHGLFRVRUJ Representación esquemática de la meiosis. Se muestran dos pares de cromosomas A a D, Etapas de la profase de la primera división meiótica. Los cromosomas homólogos se aproximan entre sí y se emparejan; cada miembro del par está formado por dos FIG. 2.6 ERRNVPHGLFRVRUJ cromátidas. Obsérvese el entrecruzamiento sencillo en un par de cromosomas, que tiene como consecuencia el intercambio de segmentos de cromátida. E, Metafase. Los dos miembros de cada par se orientan en el huso meiótico. F, Anafase. G, Telofase. Los cromosomas emigran a los polos opuestos. H, Distribución de las parejas de cromosomas parentales al final de la primera división meiótica. I a K, Segunda división meiótica, que es similar a la mitosis excepto por el hecho de que las células son haploides. Durante la primera división meiótica el número de cromosomas se reduce de diploide a haploide. Los cromosomas homólogos (uno de cada progenitor) se emparejan durante la profase, separándose después en la anafase, yéndose aleatoriamente uno de cada par a cada polo del huso meiótico. El cromosoma se conecta al huso a través de su centrómero (v. fig. 2.6B). En esta fase, el cromosoma está formado por dos cromátidas. Los cromosomas X e Y no son homólogos; sin embargo, poseen segmentos homólogos en los extremos de sus brazos cortos, emparejándose únicamente en esas regiones. Al final de la primera división meiótica, cada célula nueva formada (espermatocito u ovocito secundario) posee un número haploide de cromosomas, cada uno formado por dos cromátidas, de forma que cada célula contiene la mitad del número de cromosomas que su predecesora (espermatocito u ovocito primario). Esta separación o disyunción de cromosomas homólogos emparejados es la base física de la segregación, o separación de los genes alélicos durante la meiosis. La segunda división meiótica sucede a la primera división, sin la interfase normal (p. ej., sin que ocurra un paso de replicación del ADN). Cada cromosoma de doble cromátida se divide y cada mitad, o cromátida, se dirige aleatoriamente a un polo distinto del huso meiótico, de manera que se mantiene el número haploide (23) de cromosomas. Cada célula hija generada en la meiosis posee el ERRNVPHGLFRVRUJ número haploide (reducido) de cromosomas, existiendo un representante de cada par de cromosomas con una única cromátida. La meiosis: • Mantiene constante el número de cromosomas de generación en generación mediante la reducción del número de cromosomas de diploide a haploide, generando, por tanto, gametos haploides. • Permite la mezcla aleatoria de cromosomas maternos y paternos entre los gametos. • Recoloca segmentos de cromosomas maternos y paternos mediante el entrecruzamiento de segmentos de cromosoma, lo cual «baraja» los genes y produce una recombinación del material genético. Espermatogénesis Antes de la pubertad, los precursores de los espermatozoides (espermatogonias) permanecen latentes en los túbulos seminíferos de los testículos desde el periodo fetal tardío. Durante la pubertad, el número de espermatogonias comienza a aumentar. Tras varias divisiones celulares mitóticas, los espermatozoides crecen y sufren cambios graduales que los transforman en espermatocitos primarios –las células germinales más grandes que hay en los túbulos seminíferos (v. fig. 2.5)–. Cada espermatocito primario experimenta a continuación una división reductora, la primera división meiótica, con el fin de formar dos espermatocitos secundarios haploides, con la mitad de tamaño aproximadamente que los espermatocitos primarios (v. fig. 2.5). A continuación los espermatocitos secundarios experimentan la segunda división meiótica, formando cuatro espermátidas haploides de aproximadamente la mitad de tamaño de los espermatocitos secundarios. Las espermátidas se transforman de forma gradual en cuatro espermatozoides maduros durante el proceso conocido como espermiogénesis (v. fig. 2.5). Durante esta metamorfosis (cambio de la forma) el núcleo se condensa y se forma el acrosoma (v. fig. 2.4A). El acrosoma contiene ERRNVPHGLFRVRUJ enzimas que facilitan la penetración del espermatozoide en la zona pelúcida (v. cap. 3, fig. 3.1). Cuando la espermiogénesis se ha completado, los espermatozoides entran en la luz de los túbulos seminíferos (v. fig. 2.1B). Los espermatozoides se dirigen entonces al epidídimo, donde se almacenan y maduran funcionalmente. La espermatogénesis completa requiere unos 2 meses. Es regulada por la señalización de testosterona a través de receptores de andrógenos en las células de Sertoli. La maduración de los espermatozoides – espermatogénesis– continúa normalmente durante toda la vida reproductiva de un hombre. Cuando son eyaculados, los espermatozoides maduros son células muy móviles, consistentes en una cabeza y una cola (v. fig. 2.4A). El cuello de los espermatozoides es la unión de la cabeza y la cola. La cabeza del espermatozoide forma la mayor parte de su volumen y contiene el núcleo. Los dos tercios anteriores de la cabeza están cubiertos por el acrosoma, una estructura con forma de gorra que contiene enzimas facilitadoras de la penetración del espermatozoide durante la fecundación. La cola proporciona motilidad al espermatozoide, ayudándolo en su camino hasta el lugar de la fecundación en la ampolla de la trompa uterina. La cola del espermatozoide está constituida por tres porciones: pieza media, pieza principal y pieza final. La pieza media contiene mitocondrias productoras de energía, que impulsan los movimientos flagelares de la cola. Los genes Hox influencian a nivel molecular la dinámica de los microtubos en el modelado de la cabeza del espermatozoide y la formación de su cola. Ovogénesis El término ovogénesis se refiere a la secuencia de eventos por los que las ovogonias (ovocitos primitivos) se transforman en ovocitos primarios. El proceso de maduración comienza durante el periodo fetal; sin embargo, no se completa hasta después de la pubertad. Durante la etapa fetal temprana las ovogonias proliferan mediante mitosis y crecen para formar los ovocitos primarios (v. fig. 2.5). Al nacer, todos los ovocitos primarios han completado la profase ERRNVPHGLFRVRUJ (primera etapa de la mitosis) de la primera división meiótica (v. fig. 2.6). Los ovocitos permanecen en profase hasta la pubertad. Poco antes de la ovulación, el ovocito primario completa la primera división meiótica. A diferencia de la etapa correspondiente de la espermatogénesis, la división del citoplasma es desigual (v. fig. 2.5). El ovocito secundario recibe casi todo el citoplasma, mientras que el primer cuerpo polar recibe muy poco, lo que le hace degenerar tras poco tiempo. En el momento de la ovulación (liberación del ovocito), el núcleo del ovocito secundario comienza la segunda división meiótica, progresando únicamente hasta la metafase. Si el ovocito secundario es fecundado por un espermatozoide, se completa la segunda división meiótica y se forma el segundo cuerpo polar (v. fig. 2.5). El ovocito secundario liberado en la ovulación está rodeado por una cubierta de material amorfo –la zona pelúcida– y una capa de células foliculares –la corona radiada– (v. fig. 2.4C). El ovocito secundario es grande, siendo incluso visible a simple vista. En los ovarios de una recién nacida se encuentran habitualmente hasta 2 millones de ovocitos. La mayoría de estos ovocitos involucionan durante la niñez, de forma que no más de 40.000 permanecen en el momento de la pubertad. De estos, aproximadamente solo 400 ovocitos maduran a ovocitos secundarios a lo largo de la vida sexual y son expulsados en la ovulación (v. fig. 2.5). Comparación entre los gametos masculinos y femeninos Comparados con los espermatozoides, los ovocitos son enormes, inmóviles y poseen abundante citoplasma (v. fig. 2.4B y C). Teniendo en cuenta la constitución de los cromosomas sexuales, hay dos clases de espermatozoides (v. fig. 2.5): 22 autosómicos y bien un cromosoma sexual X (p. ej., 23,X) o un cromosoma sexual Y (p. ej., 23,Y). Solo hay un tipo de ovocito secundario, que contiene 22 cromosomas autosómicos y un cromosoma sexual X (p. ej., 23,X). La diferencia en el cromosoma sexual del cariotipo constituye la base de la determinación sexual primaria. ERRNVPHGLFRVRUJ Gametogénesis anómala A veces durante la gametogénesis los cromosomas homólogos no se separan –falta de disyunción–, lo que da lugar a algunos gametos con 24 cromosomas y otros con solo 22 (fig. 2.7). Si un gameto con 24 cromosomas se une a otro con un número normal de cromosomas (23), se produce un cigoto con 47 cromosomas, lo que ocurre en recién nacidos con síndrome de Down (v. cap. 19, fig. 19.4). Esta afección se denomina trisomía, dada la presencia de tres representantes de un cromosoma particular en lugar de los dos normales. Si un gameto con solo 22 cromosomas se une a un gameto normal, resulta un cigoto con 45 cromosomas. Esta situación –monosomía– tiene lugar porque solo está presente un representante del par cromosómico concreto. Muchos embriones y fetos con monosomía fallecen. ERRNVPHGLFRVRUJ Gametogénesis anómala. Las ilustraciones muestran cómo la falta de disyunción (un error en la división celular) causa la distribución alterada de cromosomas en los gametos. Aunque se ilustra la falta de disyunción de cromosomas sexuales, puede ocurrir un defecto similar durante la división de los autosomas (cualquier otro cromosoma que no FIG. 2.7 ERRNVPHGLFRVRUJ sea sexual). Cuando la falta de disyunción tiene lugar durante la primera división meiótica de la espermatogénesis, el espermatocito secundario contiene 22 autosomas, un cromosoma X y un cromosoma Y, mientras que el otro espermatocito secundario contiene 22 autosomas y ningún cromosoma sexual. De forma similar, la falta de disyunción durante la ovogénesis puede dar lugar a un ovocito con 22 autosomas y dos cromosomas X (como se muestra) o uno con 22 autosomas y ningún cromosoma sexual. Ciclo reproductivo femenino En la menarquia (primer periodo menstrual), las mujeres experimentan ciclos reproductivos mensualmente, regulados por el hipotálamo, la hipófisis y los ovarios (fig. 2.8). Estos ciclos preparan al sistema reproductor para la gestación. Células neurosecretoras del hipotálamo sintetizan la hormona liberadora de gonadotropina, la cual estimula la liberación de otras dos hormonas (gonadotropinas), producidas por la adenohipófisis, que actúan sobre los ovarios para producir: • Hormona foliculoestimulante (FSH), que estimula el desarrollo de los folículos ováricos y la producción de estrógeno por las células foliculares. • Hormona luteinizante (LH), que sirve de desencadenante de la ovulación y estimula a las células foliculares y al cuerpo lúteo para producir progesterona. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de las interrelaciones entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el endometrio. Se muestran un ciclo menstrual completo y el comienzo de otro. FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante. FIG. 2.8 Estas hormonas ováricas causan además el crecimiento del endometrio. Ciclo ovárico ERRNVPHGLFRVRUJ Las hormonas FSH y LH provocan cambios cíclicos en los ovarios (desarrollo de los folículos ováricos, ovulación y formación del cuerpo lúteo), denominados en conjunto ciclo ovárico. Durante cada ciclo, la FSH promueve el crecimiento de varios folículos primarios (fig. 2.9; v. también fig. 2.8); sin embargo, solo uno de ellos se desarrolla a folículo maduro y se rompe, expulsando su ovocito (fig. 2.10). Micrografías de secciones procedentes de ovarios adultos. A, Micrografía de la corteza ovárica que muestra los folículos primordiales (P), que son ovocitos primarios rodeados de células foliculares (×270). B, Micrografía de un folículo secundario. Obsérvese el ovocito primario y el antro que contienen el líquido folicular (×132). (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL. Color FIG. 2.9 textbook of histology, 2nd ed. Philadelphia, 2001, Saunders.) ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas (A-D) que ilustran la ovulación. Cuando se rompe el estigma, el ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico con el líquido folicular. Tras la ovulación, la pared del folículo se colapsa. FIG. 2.10 Desarrollo folicular El desarrollo de un folículo ovárico (v. figs. 2.8 y 2.9) se caracteriza por: • El crecimiento y diferenciación de un ovocito primario. • La proliferación de células foliculares. • La formación de la zona pelúcida. • El desarrollo de una cápsula de tejido conjuntivo alrededor del folículo: la teca folicular. Se cree que las células de la teca producen un factor angiogénico causante del crecimiento de vasos sanguíneos que proporcionan soporte nutritivo al desarrollo folicular. Ovulación Las células foliculares se dividen activamente, generando una capa estratificada alrededor del ovocito (v. fig. 2.9A y B). Seguidamente aparecen espacios llenos de líquido alrededor de las células foliculares, que coalescen para formar una cavidad única, el antro, que contiene líquido folicular (v. fig. 2.9B). Cuando se forma el antro, el folículo ovárico recibe el nombre de folículo secundario. El ovocito primario está rodeado por las células foliculares –el cúmulo oóforo– que protruye en el antro agrandado. El folículo continúa creciendo y forma en seguida un abultamiento en la superficie del ovario. Aparece pronto en este abultamiento un punto avascular, redondo y oval, el estigma (v. fig. 2.10A). Antes de la ovulación, el ERRNVPHGLFRVRUJ ovocito secundario y algunas células del cúmulo oóforo se separan del interior del folículo distendido (v. fig. 2.10B). La ovulación tiene lugar dentro de las 24 h siguientes a un incremento de la producción de LH, la cual parece ser consecuencia de la acción de moléculas señalizadoras procedentes de las células de la granulosa. Este incremento provocado por un alto nivel de estrógeno en sangre (fig. 2.11) parece provocar la rotura del estigma, expulsando el ovocito secundario junto con el líquido folicular (v. fig. 2.10D). Parece que plasminas y metaloproteinasas de matriz extracelular tienen cierto control en la rotura del estigma. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Niveles sanguíneos de varias hormonas durante el ciclo menstrual. La hormona foliculoestimulante (FSH) estimula el desarrollo de los folículos ováricos y su producción de estrógenos. El nivel de estrógenos alcanza un pico justo antes de que el aumento de producción de la hormona luteinizante (LH) induzca la ovulación. La ovulación suele tener lugar en las 24 h posteriores al incremento de la LH. Si no hay fecundación, caen los niveles sanguíneos de estrógenos y progesterona circulantes. La retirada de esta hormona causa la involución del endometrio y la menstruación comienza de nuevo. FIG. 2.11 El ovocito secundario extruido está rodeado por la zona pelúcida, una cubierta glicoproteica acelular, y por una o más capas de células foliculares, que se reordenan radialmente para formar la corona radiada y el cúmulo oóforo (v. fig. 2.4C). Dolor intermenstrual (mittelschmerz) y ovulación Un dolor abdominal de intensidad variable –mittelschmerz– se asocia a la ovulación en algunas mujeres. Este dolor puede ser tomado como un signo secundario de la existencia de ovulación; sin embargo, hay indicadores primarios mejores, incluyendo una leve elevación de la temperatura corporal, la presencia de moco cervical y un cambio en la posición del cuello uterino. Anovulación y hormonas Algunas mujeres no ovulan debido a una inadecuada liberación de gonadotropinas. En algunas de ellas la ovulación puede ser inducida administrando gonadotropinas o un agente inductor de la misma, lo que provoca la maduración de varios folículos ERRNVPHGLFRVRUJ ováricos y múltiples ovulaciones. La incidencia de embarazos múltiples puede aumentar cuando se induce la ovulación. Ciclos menstruales anovulatorios En los ciclos anovulatorios, los cambios del endometrio son mínimos; la proliferación del endometrio sucede como siempre, pero la ovulación no tiene lugar y no se forma el cuerpo lúteo (v. fig. 2.8). Como consecuencia, el endometrio no progresa hasta la fase lútea, permaneciendo en fase proliferativa hasta que comienza la menstruación. Los estrógenos de los anticonceptivos orales, con o sin progesterona (hormona del embarazo), suprimen la ovulación a través de su acción sobre el hipotálamo y la hipófisis. De esta manera se inhibe la secreción de hormona liberadora de gonadotropina, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante. Cuerpo lúteo Poco después de la ovulación, el folículo ovárico se colapsa (v. fig. 2.10D). Bajo la influencia de la LH, las paredes del folículo desarrollan una estructura glandular, el cuerpo lúteo, que secreta fundamentalmente progesterona, pero también estrógeno. Si el ovocito queda fecundado, el cuerpo lúteo se agranda para formar el cuerpo lúteo gravídico, que incrementa su producción hormonal. La degeneración del cuerpo lúteo es evitada por la gonadotropina coriónica humana (hCG) (v. cap. 4). Si el ovocito no es fecundado, el cuerpo lúteo degenera entre 10 y 12 días después de la ovulación (v. fig. 2.8). Recibe entonces el nombre de cuerpo lúteo de la menstruación. El cuerpo lúteo degenerado se transforma finalmente en una cicatriz blanquecina en el ovario que recibe el nombre de cuerpo albicans. Ciclo menstrual ERRNVPHGLFRVRUJ El ciclo es el periodo durante el cual madura el ovocito, es ovulado y entra en la trompa uterina (v. figs. 2.10D y 2.11). Se producen cambios cíclicos en el endometrio uterino causados por el estrógeno y la progesterona producidos por los folículos ováricos y el cuerpo lúteo. Estos cambios, que ocurren cada mes en el revestimiento uterino, constituyen el ciclo menstrual. La duración media del ciclo es de 28 días, con un rango entre 23 y 35 días. El día 1 del ciclo corresponde al día en que comienza la menstruación. Fases del ciclo menstrual Para su estudio, el ciclo se divide en tres fases principales (v. fig. 2.11). En realidad, el ciclo menstrual es un proceso continuo en el que cada fase pasa gradualmente a la siguiente. Los ciclos suelen ser continuos hasta el cese permanente de la menstruación (hemorragia fisiológica periódica). La menopausia (cese permanente de la menstruación) tiene lugar habitualmente entre los 48 y los 55 años. Fase menstrual El primer día de la menstruación es el comienzo de la fase menstrual. La capa funcional de la pared uterina se descama y se expulsa con el flujo menstrual, lo cual dura generalmente entre 4 y 5 días. El flujo menstrual (menstruación) se expulsa a través de la vagina y consiste en cantidades variables de sangre combinadas con pequeñas porciones de tejido endometrial. Tras la menstruación, el endometrio restante es delgado (v. figs. 2.8 y 2.11). Fase proliferativa Esta fase dura aproximadamente 9 días y coincide con el crecimiento de los folículos ováricos, siendo controlada por los estrógenos secretados por los folículos. El endometrio se engruesa entre dos y tres veces durante este periodo (v. fig. 2.8). La superficie del epitelio endometrial se regenera muy precozmente en esta fase. Las glándulas incrementan su número y longitud, mientras que las arterias espirales se elongan (v. fig. 2.2B y C). Fase lútea ERRNVPHGLFRVRUJ La fase lútea (secretora) dura unos 13 días y coincide con la formación, función y crecimiento del cuerpo lúteo (v. fig. 2.8). La progesterona producida por el cuerpo lúteo estimula el epitelio glandular para secretar un material mucoide rico en glucógeno. Las glándulas uterinas se hacen más amplias, tortuosas y saculares (v. fig. 2.2C). El endometrio se engruesa debido a la influencia de la progesterona y el estrógeno producidos por el cuerpo lúteo, a la par que se incrementa el líquido en el tejido conjuntivo (v. fig. 2.8). Si no se produce la fecundación: • El cuerpo lúteo degenera. • Los niveles de estrógeno y progesterona disminuyen y el endometrio experimenta isquemia. • Tiene lugar la menstruación. La isquemia (reducción del aporte sanguíneo) de las arterias espirales es debida a la constricción producida por el descenso de la secreción de progesterona (v. fig. 2.2C). La retirada de la hormona también conduce a la interrupción de las secreciones glandulares, la pérdida del líquido intersticial y a un marcado retroceso del endometrio. A medida que se constriñen las arterias espirales por periodos más largos, tienen lugar la estasis (estancamiento de la sangre y otros fluidos) y la aparición de parches de necrosis (muerte) isquémica en los tejidos superficiales. Finalmente, se rompen las paredes de los vasos y la sangre rezuma en el tejido conjuntivo circundante. Se forman pequeños charcos de sangre que se rompen en la superficie endometrial, causando el sangrado en el útero y la vagina. Conforme se separan pequeñas partes del endometrio y pasan a la cavidad uterina, los extremos rasgados de las arterias espirales sangran en esta cavidad, causando una pérdida de sangre acumulada de entre 20 y 80 ml. La expulsión de la capa compacta y la mayor parte de la capa esponjosa del endometrio tiene lugar entre 3 y 5 días. Si tiene lugar la fecundación: ERRNVPHGLFRVRUJ • Se produce la división del cigoto y se forma el blastocisto. • El blastocisto comienza a implantarse aproximadamente el sexto día de la fase lútea (v. cap. 4, fig. 4.1A). • La hormona hCG mantiene la secreción de estrógenos y progesterona por el cuerpo lúteo. • La fase lútea continúa y no se produce la menstruación. Los ciclos menstruales cesan durante la gestación y el endometrio pasa a una fase gestacional. Al término de la gestación, los ovarios y los ciclos menstruales se restablecen tras un tiempo variable. Transporte de los gametos Transporte de los ovocitos Durante la ovulación, el extremo con fimbrias de la trompa uterina se sitúa muy próximo al ovario (v. fig. 2.10A). Las fimbrias (similares a dedos) de las trompas se mueven hacia delante y hacia atrás sobre el ovario. Su movimiento y las corrientes de líquido que causan «barren» el ovocito secundario hacia el infundíbulo de la trompa uterina, cuya forma es similar a un embudo (v. figs. 2.2B y 2.10B). El ovocito pasa a la ampolla de la trompa uterina (v. fig. 2.10B y D), fundamentalmente debido a oleadas de movimientos peristálticos – movimientos de la pared del tubo caracterizados por contracción y relajación alternadas. Transporte de los espermatozoides Durante la eyaculación, los espermatozoides son transportados rápidamente desde su lugar de almacenamiento en el epidídimo hasta la uretra mediante contracciones peristálticas del conducto deferente (v. fig. 2.1B). Los espermatozoides y las secreciones de las glándulas seminales, la próstata y las glándulas bulbouretrales constituyen el semen (líquido eyaculado). El número de ERRNVPHGLFRVRUJ espermatozoides eyaculados varía entre 200 y 600 millones. Los espermatozoides pasan lentamente a través del conducto cervical mediante movimiento de sus colas (v. fig. 2.4A). Una enzima producida por las glándulas seminales, la vesiculasa, coagula algo de semen y forma el tapón cervical en el orificio externo, con el fin de evitar el flujo retrógrado del semen a la vagina. En el momento de la ovulación aumenta la cantidad de moco cervical, haciéndose menos viscoso (pegajoso), lo que favorece el transporte de los espermatozoides. Las prostaglandinas del semen estimulan la motilidad uterina, ayudando así el movimiento de los espermatozoides a través del útero hasta el lugar de la fecundación en la ampolla de la trompa uterina (v. figs. 2.2B y 2.10C). Los espermatozoides avanzan de 2 a 3 mm por minuto. Se mueven lentamente en el ambiente ácido de la vagina, pero más rápidamente en el medio alcalino del útero. Unos 200 espermatozoides alcanzan la ampolla para la fecundación. Recuento de espermatozoides El análisis del semen es una parte importante de la evaluación de pacientes con infertilidad. Los espermatozoides suponen menos del 5% del volumen del semen. El resto del líquido eyaculado está formado por secreciones de las glándulas seminales (60%), la próstata (30%) y las glándulas bulbouretrales (5%). El semen de hombres normales generalmente contiene más de 100 millones de espermatozoides por mililitro. Aunque hay mucha variación individual, aquellos hombres cuyo semen contiene un mínimo de 20 millones de espermatozoides por mililitro, o 50 millones en la muestra total, son probablemente fértiles. Un hombre con menos de 10 millones de espermatozoides por mililitro muy probablemente es estéril, sobre todo cuando la muestra contiene espermatozoides inmóviles y anómalos. Para considerar una fertilidad potencial, al menos el 40% de los espermatozoides deberían ser móviles después de 2 h y algunos ser todavía móviles tras 24 h. La infertilidad masculina puede ser debida a alteraciones endocrinas, espermatogénesis anómala, niveles reducidos de ERRNVPHGLFRVRUJ proteínas del plasma seminal u obstrucción de un conducto genital (p. ej., el conducto deferente). La infertilidad masculina se encuentra entre el 30% y el 50% de las parejas que no tienen descendencia de forma involuntaria. Un estudio rápido y más objetivo del líquido eyaculado puede obtenerse mediante pruebas de análisis de la morfometría espermática asistida por ordenador y microscopía de fluorescencia. Vasectomía Un método eficaz de contracepción en los hombres es la vasectomía, que consiste en la escisión de un segmento del conducto deferente (v. fig. 2.1B). No hay espermatozoides en el líquido eyaculado 2 o 3 semanas después de la vasectomía, aunque la cantidad de líquido seminal es la misma que antes de la intervención. Maduración de los espermatozoides Los espermatozoides recién eyaculados son incapaces de fecundar ovocitos. Deben experimentar un proceso de condicionamiento – capacitación– que dura unas 7 h. Durante este tiempo, se eliminan del acrosoma una cubierta glicoproteica y proteínas seminales, que cubren parcialmente el núcleo del espermatozoide (v. fig. 2.4A). La capacitación y la reacción del acrosoma son reguladas por la src cinasa, una tirosina cinasa. Los espermatozoides capacitados no muestran cambios morfológicos, pero presentan una mayor actividad. Los espermatozoides son generalmente capacitados en el útero o en las trompas uterinas por sustancias, incluyendo interleucina 6, secretadas por estos órganos. Viabilidad de los ovocitos y los espermatozoides En la trompa uterina, los ovocitos se fecundan habitualmente en el transcurso de las 12 h siguientes a la ovulación. Observaciones ERRNVPHGLFRVRUJ realizadas in vitro han mostrado que los ovocitos no pueden ser fecundados después de las 24 h y degeneran poco tiempo después. La mayoría de los espermatozoides no sobreviven más allá de 24 h en el tracto genital femenino. Algunos espermatozoides quedan capturados en los pliegues de la mucosa del cuello uterino y son liberados gradualmente en el conducto cervical, pasando a través del cuerpo del útero a las trompas uterinas. El semen y los ovocitos pueden congelarse y almacenarse durante muchos años para ser usados en reproducción asistida. Preguntas orientadas clínicamente 1. Se han publicado informes sobre una mujer que afirmaba haber menstruado durante todo su embarazo. ¿Cómo pudo suceder? 2. Si una mujer olvida tomar una dosis de su anticonceptivo oral y toma dos dosis, ¿tiene probabilidades de quedarse embarazada? 3. ¿Qué significa coitus interruptus? ¿Es un método eficaz de control de la natalidad? 4. ¿Qué diferencia hay entre espermatogénesis y espermiogénesis? 5. ¿Un dispositivo intrauterino (DIU) es un anticonceptivo? Explicar. Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 3: Primera semana del desarrollo humano El desarrollo comienza con la fecundación, cuando el espermatozoide se introduce en el ovocito para formar un cigoto. El cigoto es una célula altamente especializada, totipotencial, que posee la capacidad para diferenciarse en cualquier tipo de célula. Contiene cromosomas y genes derivados de la madre y del padre. El cigoto se divide múltiples veces y, mediante divisiones celulares y procesos migratorios, crecimiento y diferenciación, se transforma progresivamente en un ser humano multicelular (v. cap. 1, fig. 1.1, primera semana). Fecundación El lugar donde se suele producir la fecundación es la ampolla de la trompa uterina, una dilatación sacular de esta (v. cap. 2, fig. 2.2B). Si el ovocito no es fecundado, pasa lentamente a lo largo de la trompa hacia la cavidad uterina, donde degenera y es reabsorbido. La fecundación consiste en una secuencia compleja de eventos físicos y moleculares coordinados (fig. 3.1), que se inicia al producirse el contacto entre un espermatozoide y un ovocito (fig. 3.2). La fecundación termina con la mezcla de los cromosomas maternos y paternos en la metafase (una etapa de la mitosis) de la primera división mitótica del cigoto (v. cap. 2, fig. 2.6). Tanto en la quimiotaxis (movimiento de células atraídas químicamente) de los espermatozoides como en el reconocimiento de los gametos y en los procesos propios de la fecundación, participan moléculas de unión a ERRNVPHGLFRVRUJ carbohidratos y proteínas de la superficie de los gametos (ovocitos o espermatozoides) (v. fig. 3.1) ERRNVPHGLFRVRUJ Acontecimientos que tienen lugar durante la fecundación. A, Preparación-capacitación del espermatozoide: moléculas (péptidos resact, speract) secretadas por el ovocito orientan y estimulan al espermatozoide (guanilato ciclasa). B, Reacción acrosómica: liberación de enzimas hidrolíticas. El espermatozoide se conecta con ZP3 mediante la proteína SED1. C, Fusión del espermatozoide con la membrana plasmática del ovocito: la proacrosina del espermatozoide se une a ZP2. Las proteínas IZUMO, ADAMs 1, ADAMs 2, ADAMs 3 y CRISP1 se unen a receptores del ovocito (Juno, integrinas, CD9, CD81). Otras moléculas que desempeñan un papel en la fusión de los gametos son: la acrosina tipo-tripsina, espermosina, SPAM1, HYAL5 y ACE3. D, Reacción cortical: onda de liberación del Ca2+ y formación del cono de fecundación. Las enzimas liberadas por gránulos corticales digieren los receptores del FIG. 3.1 ERRNVPHGLFRVRUJ espermatozoide ZP2 y ZP3 (bloqueantes de la polispermia). E, Descondensación de la cromatina del espermatozoide para formar el pronúcleo masculino: el núcleo del ovocito completa la segunda meiosis y elimina el segundo corpúsculo polar. (Con autorización de Georgadaki K, Khoury N, Spandidos D, Zoumpourlis V. The molecular basis of fertilization [review]. Int J Mol Med 38:979-986, 2016.) Reacción acrosómica y penetración del espermatozoide en un ovocito. 1, Espermatozoide durante la capacitación. 2, Espermatozoide experimentando la reacción acrosómica. 3, Espermatozoide que forma un camino a través de la zona pelúcida. 4, Espermatozoide que entra en el citoplasma del ovocito. FIG. 3.2 Etapas de la fecundación ERRNVPHGLFRVRUJ Las etapas de la fecundación son las siguientes (fig. 3.3; v. también fig. 3.2): • Paso de un espermatozoide a través de la corona radiada del ovocito. La dispersión de las células foliculares de la corona radiada es causada principalmente por la acción de la enzima hialuronidasa, liberada por el acrosoma del espermatozoide. Parece que enzimas de la mucosa tubárica también contribuyen a la acción de la hialuronidasa. Además, los movimientos de la cola del espermatozoide son también importantes durante la penetración del mismo a través de la corona radiada. • Penetración de la zona pelúcida. La formación de una vía a través de la zona pelúcida para el espermatozoide es consecuencia de la acción de enzimas liberadas por el acrosoma. La enzima proteolítica acrosina, así como esterasas y la neuraminidasa parecen provocar la lisis de la zona pelúcida, formando de esta manera un camino del espermatozoide hacia el ovocito. • Fusión de las membranas plasmáticas celulares del ovocito y el espermatozoide. Una vez que la fusión tiene lugar, el contenido de los gránulos corticales del ovocito son liberados al espacio perivitelino, entre el ovocito y la zona pelúcida, lo que ocasiona cambios en esta última. Estos cambios impiden la entrada de otros espermatozoides. Las membranas celulares se rompen en el área de fusión. La cabeza y la cola del espermatozoide entran entonces en el citoplasma del ovocito, pero la membrana plasmática y las mitocondrias del primero permanecen detrás (v. figs. 3.2 y 3.3A). La fosfolipasa C-zeta del espermatozoide provoca cambios en la concentración de calcio, disparando el ciclo celular del huevo. • Finalización de la segunda división meiótica del ovocito. El ovocito completa la segunda división meiótica y forma un ovocito maduro y el segundo corpúsculo polar (v. fig. 3.3A). El ERRNVPHGLFRVRUJ núcleo del ovocito maduro se convierte en el pronúcleo femenino. • Formación del pronúcleo masculino. Dentro del citoplasma del ovocito, la cromatina del espermatozoide pierde su condensación y forma el pronúcleo masculino. La cola del espermatozoide degenera (v. fig. 3.3B). Durante el crecimiento, los pronúcleos masculino y femenino replican su ADN (v. fig. 3.3C). • Rotura de las membranas nucleares. Tienen lugar la condensación de los cromosomas, la reorganización de los cromosomas para la división mitótica y la primera división del cigoto (v. figs. 3.3D y 3.4A). La combinación de 23 cromosomas en cada pronúcleo da lugar a un cigoto de 46 cromosomas. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de la fecundación. A, Un espermatozoide ha entrado en el ovocito y ha tenido lugar la segunda división meiótica, formándose un ovocito maduro. El núcleo del ovocito es ahora el pronúcleo femenino. B, La cabeza del espermatozoide se ha agrandado para formar el pronúcleo masculino. C, Los pronúcleos se están fusionando. D, Se ha formado el cigoto; contiene 46 cromosomas. FIG. 3.3 Resultados de la fecundación La fecundación: • Hace que la segunda división meiótica se complete, produciendo el segundo corpúsculo polar (v. fig. 3.3A) • Restaura el número diploide normal de cromosomas (46) en el cigoto. ERRNVPHGLFRVRUJ • Permite la variación de la especie humana como resultado de la mezcla de los cromosomas maternos y paternos. • Determina el sexo cromosómico del embrión; un espermatozoide con un cromosoma X produce una hembra y el que porta un cromosoma Y produce un varón. • Causa la activación metabólica del ovocito, iniciándose así las divisiones celulares del cigoto. El cigoto es genéticamente único, pues la mitad de sus cromosomas proceden de la madre y la otra mitad del padre. Este mecanismo es la base de la herencia biparental y de la variación de la especie humana. La meiosis permite la mezcla independiente de los cromosomas maternos y paternos entre las células germinativas. El entrecruzamiento de los cromosomas, mediante la recolocación de segmentos de los cromosomas maternos y paternos, «baraja» los genes, causando así la recombinación del material genético (v. cap. 2, fig. 2.6). El término producto de la concepción se refiere al producto completo obtenido en este proceso, que incluye al embrión desde la fecundación en adelante y sus membranas (p. ej., la placenta). Segmentación del cigoto La segmentación consiste en la repetición de divisiones mitóticas del cigoto, generándose un rápido incremento de su número de células – blastómeros–. La división del cigoto comienza unas 30 h después de la fecundación (v. cap. 1, fig. 1.1). Estos blastómeros se hacen más pequeños con cada división (v. fig. 3.4A a D). Durante la segmentación, el cigoto está todavía rodeado por la zona pelúcida. Tras el estadio de ocho células, la forma de los blastómeros cambia y se alinean estrechamente unos contra otros, proceso que se denomina compactación. Este proceso puede ser mediado por la presencia de moléculas de adhesión glicoproteicas en la superficie celular y la formación de uniones adherentes. La compactación permite mayores interacciones célula-célula y es un requisito para la ERRNVPHGLFRVRUJ separación de las células internas que forman la masa celular interna (v. fig. 3.4E). Esto también conduce a la polarización de cada blastómero, con un dominio apical y otro basolateral. Cuando el producto de la concepción está formado por entre 12 y 32 blastómeros recibe el nombre de mórula. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran la segmentación del cigoto y la formación del blastocisto. A a D muestran varios estadios de la segmentación. La fase de mórula comienza en el FIG. 3.4 ERRNVPHGLFRVRUJ estadio de 12 a 32 células y finaliza cuando se forma el blastocisto. E y F muestran secciones de blastocistos. La zona pelúcida desaparece en el estadio de blastocisto tardío (5 días). Aunque la segmentación incrementa el número de blastómeros, es de destacar que cada una de las células hijas es más pequeña que sus progenitoras. Como consecuencia, no hay incremento en el tamaño del embrión hasta que no degenera la zona pelúcida. El blastocisto se agranda considerablemente (E y F). Las células internas de la mórula –el embrioblasto o masa celular interna– están rodeadas por una capa de blastómeros aplanados que forman el trofoblasto. La vía de señalización Hippo constituye un factor esencial en la separación de la masa celular interna del trofoblasto. Una proteína inmunosupresora, el factor de embarazo temprano, es secretada por las células trofoblásticas, apareciendo en el suero materno entre las 24 y las 48 h después de la implantación. Este factor constituye la base del test de embarazo, que puede aplicarse durante los primeros 10 días del desarrollo. Formación del blastocisto Poco después de que la mórula entre en el útero (alrededor de 4 días tras la fecundación), el líquido del útero atraviesa la zona pelúcida para formar un espacio lleno de líquido –el blastocele– en el interior de la mórula (v. fig. 3.4E). A medida que el líquido aumenta en la cavidad, los blastómeros se separan en dos partes: • El trofoblasto, células externas delgadas que darán lugar a la parte embrionaria de la placenta. • El embrioblasto, un número reducido de blastómeros que constituyen el primordio del embrión. ERRNVPHGLFRVRUJ Durante esta etapa del desarrollo –blastogénesis– el producto de la concepción se denomina blastocisto. El embrioblasto sobresale en el blastocele, mientras que el trofoblasto forma la pared del blastocisto (v. fig. 3.4E y F). Después de que el blastocisto ha estado flotando en el líquido uterino durante unos 2 días, la zona pelúcida degenera y desaparece. Se ha observado la eliminación de la zona pelúcida in vitro. Esta eliminación permite el rápido crecimiento en tamaño del blastocisto. Mientras flota libremente en la cavidad uterina, el blastocito se nutre de la secreción de las glándulas uterinas. Aproximadamente 6 días después de la fecundación, el blastocisto se une al epitelio endometrial (fig. 3.5A). Tan pronto como esta unión ocurre, el trofoblasto comienza a proliferar rápidamente y a diferenciarse en dos capas (v. fig. 3.5B): • El citotrofoblasto, la capa interna de células. • El sincitiotrofoblasto, la capa más externa, formada por una masa protoplásmica multinucleada causada por la fusión de las células. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Unión del blastocisto al epitelio endometrial durante las etapas tempranas de su implantación. A, El día 6, el trofoblasto aparece unido al epitelio endometrial en el polo embrionario del blastocisto. B, El día 7, el sincitiotrofoblasto ha penetrado en el epitelio y ha comenzado a invadir el tejido conjuntivo endometrial. FIG. 3.5 Los procesos digitiformes del sincitiotrofoblasto se extienden a través del epitelio del endometrio e invaden el tejido conjuntivo endometrial. Al final de la primera semana, el blastocisto se ha implantado en la superficie de la capa compacta del endometrio, nutriéndose de los tejidos maternos socavados. El sincitiotrofoblasto es altamente invasivo y se expande rápidamente adyacente al embrioblasto –el polo embrionario– (v. fig. 3.5A). El sincitiotrofoblasto produce enzimas proteolíticas que erosionan los tejidos maternos, permitiendo el «enterramiento» del blastocisto en el endometrio. Células deciduales colaboran en el control de la profundidad de penetración del sincitiotrofoblasto. Al final de la primera semana aparece una capa de células cúbicas, denominada hipoblasto, en la superficie del embrioblasto que mira al blastocele (v. fig. 3.5B). Fecundación in vitro y transferencia de embriones El proceso de fecundación in vitro (FIV) de ovocitos y la transferencia de cigotos en división o blastocistos en el útero han proporcionado una oportunidad de tener hijos a muchas parejas que son infértiles. El primero de estos bebés concebidos por FIV nació en 1978. Los pasos involucrados en la FIV y la transferencia de embriones están resumidos en la figura 3.6. La incidencia de gestaciones múltiples es más alta cuando proceden de la FIV que cuando el embarazo resulta de una ovulación normal. La ERRNVPHGLFRVRUJ incidencia de abortos espontáneos de embriones transferidos es también mayor cuando se utiliza la FIV. La técnica de inyección intracitoplásmica de espermatozoides consiste en la inyección de espermatozoides directamente en el citoplasma de un ovocito maduro. Este proceso es muy ventajoso en casos de infertilidad secundaria a obstrucción de las trompas uterinas o en casos de oligospermia (número reducido de espermatozoides). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Procedimientos de la fecundación in vitro y transferencia de embriones. FIG. 3.6 Diagnóstico genético preimplantacional En parejas con alteraciones genéticas heredadas se lleva a cabo el diagnóstico genético preimplantacional con el fin de determinar el genotipo del embrión y seleccionar aquel cuyos cromosomas son normales para transferirlo a la madre. Las indicaciones del diagnóstico genético preimplantacional incluyen alteraciones de un solo gen, mutaciones simples, translocaciones y otras anomalías subcromosómicas y genéticas. El cribado genético preimplantacional de los 23 cromosomas en pacientes mayores o infértiles es llevado a cabo para asegurar un embrión con cariotipo normal que puede ser transferido y producir un bebé sano. La presencia de ADN fetal libre en el plasma materno de la mujer gestante, así como los avances en la medicina genómica y las tecnologías introducidas recientemente han transformado la práctica del diagnóstico genético preimplantacional. Embriones anómalos y abortos espontáneos Muchos embriones son abortados espontáneamente. Las fases tempranas de la implantación del blastocisto son periodos críticos del desarrollo que pueden fracasar debido a una inadecuada producción de progesterona y estrógeno por el cuerpo lúteo (v. cap. 2, fig. 2.8). Los clínicos ven en ocasiones pacientes cuya última regla se retrasó varios días y cuya última menstruación fue inusualmente profusa. Muy probablemente, estas pacientes han tenido un aborto espontáneo temprano. Se cree que la tasa global de abortos espontáneos tempranos es de entre el 50% y el 70%, siendo las tasas demostradas clínicamente de entre el 25% y el 30%. Los abortos espontáneos tempranos tienen lugar por varias razones, entre las que destaca la presencia de anomalías cromosómicas. ERRNVPHGLFRVRUJ Preguntas orientadas clínicamente 1. Aunque las mujeres no suelen quedarse embarazadas después de los 48 años, los varones muy mayores pueden ser todavía fértiles. ¿Por qué? ¿Hay mayor riesgo de incidencia de síndrome de Down u otras anomalías congénitas en bebés cuyo padre es mayor de 50 años? 2. ¿Hay anticonceptivos orales para varones? Si no es así, ¿cuál es la razón? 3. ¿Se fecunda alguna vez el corpúsculo polar? Si es así, ¿un corpúsculo polar fecundado origina un embrión viable? 4. ¿Cuál es causa más habitual de aborto espontáneo durante la primera semana de desarrollo? 5. En referencia a un cigoto, ¿los términos segmentación y mitosis tienen el mismo significado? 6. ¿Cómo se nutre el cigoto durante la primera semana? 7. ¿Es posible determinar el sexo de un cigoto en fase de segmentación que se desarrolla in vitro? De ser así, ¿qué razones médicas habría para hacerlo? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 4: Segunda semana del desarrollo humano La implantación del blastocisto se completa durante la segunda semana del desarrollo. A medida que este proceso ocurre, suceden cambios que conducen a la formación del disco embrionario bilaminar. Este disco está compuesto por dos capas, el epiblasto y el hipoblasto (fig. 4.1A). El disco embrionario da lugar a las capas que forman todos los tejidos y órganos del embrión. Las estructuras extraembrionarias que se forman durante la segunda semana incluyen la cavidad amniótica, el amnios, la vesícula umbilical (saco vitelino), el tallo de conexión y el saco coriónico. La implantación del blastocisto se completa durante la segunda semana y suele ocurrir en el endometrio, habitualmente en la parte superior del cuerpo del útero y ligeramente más a menudo en la pared posterior que en la anterior. El sincitiotrofoblasto, con actividad altamente erosiva, invade el tejido conjuntivo del endometrio que sostiene los capilares uterinos y las glándulas. A medida que esto sucede, el blastocisto se introduce lentamente en el endometrio. Las células del sincitiotrofoblasto de esta zona desplazan a las células endometriales en la parte central del lugar de implantación. Estas últimas células experimentan apoptosis (muerte celular programada), que facilita la implantación. Hay enzimas proteolíticas producidas por el sincitiotrofoblasto que participan en este proceso. Las células del tejido conjuntivo uterino que circundan el lugar de la implantación se cargan de glucógeno y lípidos. Algunas de estas células –células deciduales– degeneran junto al sincitiotrofoblasto invasor. El sincitiotrofoblasto fagocita a estas células en degeneración, lo que constituye una rica fuente de nutrición para el embrión. Conforme se implanta el blastocisto, más ERRNVPHGLFRVRUJ trofoblasto se pone en contacto con el endometrio y continúa diferenciándose en dos capas (v. fig. 4.1A): • El citotrofoblasto, capa de células mononucleadas con actividad mitótica. Forma nuevas células trofoblásticas que emigran a la creciente masa de sincitiotrofoblasto, donde pierden sus membranas celulares y se fusionan. • El sincitiotrofoblasto, masa multinucleada que se expande rápidamente y en la que no se distinguen límites celulares. El sincitiotrofoblasto produce una hormona, la gonadotropina coriónica humana (hCG), que entra en la sangre materna de las lagunas del sincitiotrofoblasto (fig. 4.1B). La hCG sustenta el desarrollo de las arterias espirales del miometrio y la formación del sincitiotrofoblasto. Es también la base de las pruebas del embarazo. Hay disponibles pruebas muy sensibles para detectar la hCG al final de la segunda semana, incluso cuando la mujer probablemente todavía no es consciente de que está embarazada. Formación de la cavidad amniótica, el disco embrionario y la vesícula umbilical A medida que progresa la implantación del blastocisto, surgen cambios en el embrioblasto que conducen a la formación de una placa bilaminar plana, casi circular, de células –el disco embrionario–. Este disco consta de dos capas (v. figs. 4.1B y 4.2B): • El epiblasto, pluripotencial, constituido por una capa más gruesa de células columnares, altas, relacionada con la cavidad amniótica. • El hipoblasto, la capa más delgada, formada por células cúbicas, pequeñas y adyacentes a la cavidad exocelómica. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Implantación del blastocisto. El tamaño real del producto de la concepción es de aproximadamente 0,1 mm. A, Esquema de una sección de un blastocisto implantado parcialmente (unos 8 días después de la fecundación). Nótese la cavidad amniótica con forma de hendidura. B, Esquema de una sección a través de un blastocisto de unos 9 días. FIG. 4.1 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de secciones de dos blastocistos implantados a los 10 días (A) y a los 12 días (B). FIG. 4.2 Simultáneamente, surge una pequeña cavidad en el embrioblasto, que constituye el primordio de la cavidad amniótica (v. fig. 4.1A). Pronto, células aminogénicas (formadoras del amnios) –amnioblastos– se separan del epiblasto y se organizan para formar una membrana delgada, el amnios, que circunda la cavidad amniótica. El epiblasto forma ahora el suelo de la cavidad amniótica y en su periferia se continúa con el amnios. El hipoblasto forma el techo de la cavidad exocelómica y es continuo con las células que emigraron desde el hipoblasto para formar la membrana exocelómica. Esta membrana rodea al blastocele y reviste la superficie interna del citotrofoblasto. La membrana y la cavidad exocelómicas se modifican pronto para formar la vesícula umbilical primaria. El disco embrionario queda entonces entre la cavidad amniótica y la vesícula umbilical primaria (v. fig. 4.1B). La capa más externa de células de la vesícula umbilical se organiza como un tejido conjuntivo laxo, el mesodermo extraembrionario (v. fig. 4.1B). A medida que se forman el amnios, el disco embrionario y la vesícula umbilical primaria, aparecen lagunas (pequeños espacios) en el sincitiotrofoblasto (v. figs. 4.1B y 4.2). Estas lagunas se llenan pronto con una mezcla de sangre materna de los capilares endometriales rotos y restos celulares de las glándulas uterinas erosionadas. El líquido en las lagunas –embriotrofo– pasa al disco embrionario por difusión. La comunicación entre los vasos uterinos erosionados con las lagunas representa el comienzo de la circulación uteroplacentaria primitiva. Cuando la sangre materna fluye en las lagunas, el oxígeno y las sustancias nutritivas se ponen a disposición de los tejidos extraembrionarios a lo largo de la gran superficie del sincitiotrofoblasto. La sangre oxigenada pasa a las lagunas desde las arterias espirales endometriales (v. cap. 2, fig. 2.2C); en paralelo, sangre ERRNVPHGLFRVRUJ desoxigenada es extraída desde las lagunas a través de las venas endometriales. A los 10 días, el producto de la concepción (embrión y membranas extraembrionarias) está completamente introducido en el endometrio (v. fig. 4.2A). Todavía durante 2 días más persiste un defecto en el epitelio endometrial que está ocupado por el denominado tapón de cierre, un coágulo de fibrina de la sangre. Hacia el día 12, el epitelio uterino se ha regenerado casi por completo y cubre el tapón de cierre (v. fig. 4.2B). A medida que el producto de la concepción se implanta, las células del tejido conjuntivo endometrial experimentan una transformación –la reacción decidual–, consecuencia de la señalización de adenosina monofosfato cíclico y progesterona. Las células se hinchan debido a la acumulación de glucógeno y lípidos en su citoplasma, denominándose entonces células deciduales secretoras. La función principal de la reacción decidual es proporcionar al producto de la concepción un lugar inmunológicamente privilegiado. En el embrión de 12 días, las lagunas del sincitiotrofoblasto adyacentes se han fusionado para formar redes lacunares (v. fig. 4.2B), primordio del espacio intervelloso de la placenta (v. cap. 8). Los capilares endometriales que rodean al embrión implantado sufren congestión y se dilatan para formar sinusoides, que son vasos terminales de pared delgada, más grandes que los capilares normales. El sincitiotrofoblasto socaba entonces los sinusoides y la sangre materna fluye a las redes lacunares. Las células degeneradas del estroma endometrial y las glándulas, junto con la sangre materna, proporcionan una rica fuente de material para la nutrición del embrión. El crecimiento del disco embrionario bilaminar es lento, comparado con el crecimiento del trofoblasto. Conforme tienen lugar cambios en el trofoblasto y en el endometrio, el mesodermo extraembrionario aumenta, apareciendo en él espacios de celoma extraembrionario aislados (v. fig. 4.2B). Estos espacios se fusionan rápidamente para formar una cavidad grande única, el celoma extraembrionario (fig. 4.3A). Esta cavidad está repleta de líquido y rodea al amnios y a la vesícula umbilical a excepción del lugar por donde se unen al corion mediante el tallo de ERRNVPHGLFRVRUJ conexión. A medida que se forma el celoma extraembrionario, la vesícula umbilical primaria decrece en tamaño y se establece la vesícula umbilical secundaria, más pequeña (fig. 4.3B). Durante la formación de la vesícula umbilical secundaria, una parte importante de la vesícula umbilical primaria queda estrangulada. La vesícula umbilical no contiene vitelo; sin embargo, puede tener un papel en el tratamiento y transferencia selectiva de sustancias nutritivas desde el líquido de la cavidad celómica al disco embrionario. Desarrollo del saco coriónico El final de la segunda semana se caracteriza por la aparición de las vellosidades coriónicas primarias (v. figs. 4.3A y 4.4A y C). La proliferación de células del citotrofoblasto ocasiona extensiones celulares que crecen en el sincitiotrofoblasto suprayacente. Las proyecciones celulares forman vellosidades coriónicas primarias, primer estadio en el desarrollo de las vellosidades coriónicas de la placenta. El celoma extraembrionario divide el mesodermo extraembrionario en dos capas (v. fig. 4.3A): • El mesodermo extraembrionario somático, que reviste el trofoblasto y cubre el amnios. • El mesodermo extraembrionario esplácnico, que rodea la vesícula umbilical. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones de embriones implantados. A, A los 13 días. Apréciese la disminución del tamaño relativo de la vesícula umbilical primaria y la aparición de vellosidades coriónicas primarias. B, A los 14 días. Nótese la vesícula umbilical secundaria recién formada. FIG. 4.3 A, Esquema de una sección de la pared del saco coriónico. B, Esquema de un producto de la concepción de 14 días que muestra el saco coriónico y la cavidad coriónica. C, Sección horizontal a través de una vellosidad coriónica primaria. FIG. 4.4 Se cree que el crecimiento de estas extensiones del citotrofoblasto es inducido por el mesodermo extraembrionario somático. El mesodermo extraembrionario somático y las dos capas de trofoblasto forman el corion. El corion constituye la pared del saco coriónico (v. fig. 4.3A). El embrión, el saco amniótico y la vesícula ERRNVPHGLFRVRUJ umbilical están suspendidos en la cavidad coriónica por el tallo de conexión (v. figs. 4.3B y 4.4B). La ecografía transvaginal se usa para medir el diámetro del saco coriónico. Esta medida es muy valiosa en la evaluación del desarrollo embrionario temprano y la evolución de la gestación. Lugares de implantación de los blastocistos Los blastocistos se suelen implantar en el endometrio de la parte superior del cuerpo del útero, ligeramente más a menudo en la pared posterior que en la anterior (fig. 4.5). La implantación de un blastocisto puede ser detectada mediante ecografía al final de la segunda semana (fig. 4.6). ERRNVPHGLFRVRUJ Lugares de implantación del blastocisto. El lugar habitual en la pared posterior del cuerpo del útero se indica con una X. El orden de frecuencia aproximado de las implantaciones ectópicas está indicado alfabéticamente (A, más frecuente, H, menos frecuente). A a F, embarazos tubáricos; G, embarazo abdominal; H, embarazo ovárico. Los embarazos tubáricos constituyen los tipos más frecuentes de embarazos ectópicos. Aunque están debidamente incluidos entre los lugares de posible embarazo uterino, los embarazos cervicales a menudo se consideran ectópicos. FIG. 4.5 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección coronal del útero y de la trompa uterina que ilustra un embarazo ectópico en la ampolla de la trompa uterina. B, Imagen axial de una ecografía intravaginal del fondo uterino y de la porción ístmica de la trompa uterina derecha. La masa anular es un saco coriónico ectópico (gestacional) de 4 semanas (flecha). (B, Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, MD, Department FIG. 4.6 of Radiology, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Lugares de implantación extrauterina A veces, los blastocistos se implantan fuera del útero. Estas implantaciones tienen como consecuencia la aparición de embarazos ectópicos; entre el 95% y el 98% de las implantaciones ectópicas tienen lugar en las trompas uterinas, con mayor frecuencia en la ampolla y el istmo (v. cap. 2, fig. 2.2B, y fig. 4.6A y B). En Norteamérica, el embarazo ectópico tubárico aparece entre el 1% y el 2% de las gestaciones. Una mujer con un embarazo tubárico presenta habitualmente signos y síntomas de embarazo, pero también puede mostrar dolor abdominal (por distensión de la trompa uterina), sangrado anormal e irritación del peritoneo pélvico. ERRNVPHGLFRVRUJ Las causas de un embarazo tubárico están relacionadas a menudo con factores que retrasan o impiden el transporte del cigoto en fase de segmentación al útero (p. ej., obstrucción de una trompa uterina). Los embarazos ectópicos tubáricos generalmente causan ruptura de la trompa uterina y hemorragia en la cavidad peritoneal durante las primeras 8 semanas, seguido de la muerte del embrión. Inhibición de la implantación La administración de progestágenos o antiprogestágenos («píldora del día después») durante varios días, comenzando poco después de un coito sin protección, impide la ovulación y puede afectar a la implantación del blastocisto. Un dispositivo intrauterino (DIU) insertado en el útero a través de la vagina y el cuello uterino interfiere generalmente la implantación debido a una reacción inflamatoria local. Aunque los DIU suelen utilizarse como anticonceptivos primarios, pueden ser también empleados como anticonceptivos de emergencia, impidiendo la fecundación. Algunos DIU contienen progesterona de liberación lenta, que interfiere con el desarrollo del endometrio, de forma que no se produce la implantación. Parece que los DIU de cobre inhiben la emigración del espermatozoide en la trompa, mientras que los de levonorgestrel alteran las características del moco cervical y el desarrollo del endometrio. Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Qué se entiende por sangrado de implantación? ¿Es lo mismo que menstruación (flujo menstrual)? 2. ¿Un medicamento tomado durante las primeras 2 semanas de gestación puede provocar el aborto del embrión? 3. ¿Una mujer a la que se ha implantado un dispositivo intrauterino puede tener un embarazo ectópico? 4. ¿Un blastocisto que se implanta en el abdomen puede llegar a desarrollar un feto a término? ERRNVPHGLFRVRUJ Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 5: Tercera semana del desarrollo humano El rápido desarrollo del disco embrionario trilaminar durante la tercera semana se caracteriza por: • Aparición de la línea primitiva. • Desarrollo de la notocorda. • Diferenciación de las tres capas germinativas. La tercera semana de desarrollo del embrión tiene lugar durante la semana de la primera falta del periodo menstrual, es decir, 5 semanas después del primer día del último periodo menstrual normal. El cese de la menstruación es a menudo el primer signo de que una mujer puede estar embarazada. Se puede detectar una gestación normal por ecografía unas 5 semanas después del último periodo menstrual normal (fig. 5.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Ecografía transvaginal de un producto de la concepción tomada 3 semanas después de su implantación en el endometrio de la parte posterior del útero que muestra la vesícula umbilical. El endometrio rodea completamente el producto de la concepción. A, amnios; E, endometrio; UV, vesícula umbilical. (Por cortesía del FIG. 5.1 Dr. E. A. Lyons, MD, Professor of Radiology, and Obstetrics and Gynecology, and Anatomy, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Gastrulación: formación de las capas germinativas ERRNVPHGLFRVRUJ La gastrulación es el proceso por el que el disco embrionario bilaminar se convierte en disco embrionario trilaminar (fig. 5.2A a H). Cada una de las tres capas germinativas (ectodermo, endodermo y mesodermo) del disco embrionario da lugar a tejidos y órganos concretos (v. cap. 6, fig. 6.4). ERRNVPHGLFRVRUJ Formación del disco embrionario trilaminar (días 15 a 16). Las flechas señalan la invaginación y emigración de las células mesenquimatosas entre el ectodermo y el endodermo. A, B, D, F y H, Secciones horizontales a través del disco embrionario a la FIG. 5.2 ERRNVPHGLFRVRUJ altura de los niveles indicados. C, E y G, Visiones dorsales del disco embrionario al comienzo de la tercera semana visibles tras la extirpación del amnios. La gastrulación constituye el comienzo de la morfogénesis – desarrollo de la forma corporal y de la estructura de los órganos y partes del cuerpo–. Comienza con la formación de la línea primitiva (v. fig. 5.2B y C). Línea primitiva Al comienzo de la tercera semana puede observarse la línea primitiva en la parte dorsal del disco embrionario (v. fig. 5.2B). Esta banda lineal engrosada se origina por la proliferación y emigración de células del epiblasto hacia el plano medio del disco embrionario (v. fig. 5.2D). Tan pronto como aparece la línea primitiva ya se puede identificar en el embrión su eje craneocaudal (extremos craneal y caudal), las superficies dorsal y ventral y los lados derecho e izquierdo. Conforme la línea primitiva se alarga por la adición de células a su extremo caudal, su extremo craneal prolifera para formar el nodo primitivo (v. fig. 5.2E y F). Simultáneamente, se desarrolla en la línea primitiva un surco primitivo estrecho que termina en una pequeña depresión del nodo primitivo, la fosita primitiva (v. fig. 5.2F). Bajo la influencia de varios factores de crecimiento embrionarios, que incluyen la señalización por la proteína morfogenética ósea, las células del epiblasto emigran a través del surco primitivo para constituir el endodermo y el mesodermo, formando este último una red laxa de tejido conjuntivo embrionario conocida como mesénquima (v. figs. 5.2H y 5.3B y C), que forma los tejidos de soporte del embrión. Las células mesenquimatosas (o mesenquimales) poseen la capacidad de proliferar y diferenciarse en diversos tipos de células, tales como fibroblastos, condroblastos y ERRNVPHGLFRVRUJ osteoblastos. Estudios recientes muestran que moléculas de señalización (factores nodales) pertenecientes a la superfamilia del factor de crecimiento transformador β inducen la formación del mesodermo. Las células mesodérmicas progenitoras se activan por la señalización de genes Hox, regulados a su vez por genes Tbx16. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de 16 días. Se ha eliminado el amnios para descubrir el disco embrionario. B, Esquema de la mitad craneal del disco embrionario durante la tercera semana. El disco aparece cortado transversalmente con el fin de apreciar la emigración de las células mesenquimatosas desde la línea primitiva para formar el mesoblasto, el cual se organiza a continuación y constituye el mesodermo intraembrionario. C, Sección sagital de un embrión trilaminar que muestra el ectodermo (Ec), mesodermo (M) y endodermo (En). Se pueden observar también el saco amniótico (A), la vesícula umbilical (U) y las vellosidades coriónicas (CV). (C, Por cortesía del Dr. E. FIG. 5.3 Uthman, Houston/Richmond, Texas.) La línea primitiva forma mesodermo de forma activa hasta la primera parte de la cuarta semana, disminuyendo su producción a ERRNVPHGLFRVRUJ partir de ese momento. El tamaño relativo de la línea disminuye y se convierte en una estructura insignificante situada en la región sacrococcígea del embrión (fig. 5.4A a D). Proceso notocordal y notocorda Algunas células mesenquimatosas emigran cranealmente desde el nodo primitivo y la fosita primitiva, formando un cordón celular en la línea media, el proceso notocordal (notocorda) (v. figs. 5.2G, 5.4B a D, y 5.5A a C). Al poco tiempo, este proceso desarrolla una luz en su interior, el canal notocordal (v. fig. 5.5C y D). El proceso notocordal crece cranealmente entre el ectodermo y el endodermo hasta que alcanza la placa precordal, un área circular y pequeña de células que constituye un importante organizador de la región de la cabeza (v. fig. 5.2C). El proceso notocordal presenta aspecto de barra y no se extiende más allá de la placa precordal, pues esta está firmemente unida al ectodermo suprayacente. Las capas de ectodermo y endodermo fusionadas constituyen la membrana orofaríngea (fig. 5.6C), localizada en el lugar en el que más adelante se formará la cavidad oral (boca). Células mesenquimatosas originadas en la línea primitiva y en el proceso notocordal emigran lateral y cranealmente entre el ectodermo y el endodermo hasta alcanzar los bordes del disco embrionario. Estas células mesenquimatosas se continúan con el mesodermo extraembrionario que cubre el amnios y la vesícula umbilical (v. fig. 5.2D y F). Algunas células de la línea primitiva emigran cranealmente a cada lado del proceso notocordal y alrededor de la placa precordal. Estas células se reúnen cranealmente para formar el mesodermo cardiogénico en el área cardiogénica, lugar en que el primordio del corazón empieza a desarrollarse al final de la tercera semana (v. fig. 5.9B). Caudal a la línea primitiva se encuentra un área circular –la membrana cloacal– que señala el lugar en el que más adelante se situará el ano (v. fig. 5.5A y D). La notocorda: • Define el eje del embrión y le proporciona cierta rigidez. ERRNVPHGLFRVRUJ • Sirve de base al desarrollo del esqueleto axial (los huesos de la cabeza y la columna vertebral). • Señala el lugar donde se desarrollarán los cuerpos vertebrales posteriormente. La columna vertebral se forma alrededor de la notocorda, la cual se extiende desde la membrana orofaríngea hasta el nodo primitivo. La notocorda degenera y desaparece conforme se desarrollan los cuerpos de las vértebras, pero persiste en parte como el núcleo pulposo de cada disco intervertebral. La notocorda actúa como el inductor primario en el embrión temprano, induciendo el engrosamiento del ectodermo suprayacente e iniciando así la formación de la placa neural (v. figs. 5.4B y C y 5.6A a C), primordio del sistema nervioso central. ERRNVPHGLFRVRUJ A a D, Visiones dorsales del disco embrionario que ilustran cómo se alarga y cambia de forma durante la tercera semana. La línea primitiva se prolonga por la adición de células en su extremo caudal; el proceso notocordal se extiende debido a la emigración de células originadas en el nodo primitivo. Al finalizar la tercera semana, el proceso notocordal se convierte en notocorda. FIG. 5.4 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran el desarrollo del proceso notocordal. El pequeño esquema situado en el ángulo superior izquierdo indica la orientación. A, Visión dorsal del disco embrionario (aproximadamente a los 16 días), visible tras la extirpación del amnios. Se aprecia el proceso notocordal a través del ectodermo embrionario. B, C y D, Secciones mediales realizadas a través del plano indicado en A, que muestran los estadios sucesivos en el desarrollo del proceso notocordal y el canal notocordal. Los estadios observables en C y D corresponden a embriones de unos 18 días. FIG. 5.5 ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de la notocorda por transformación del proceso notocordal. A, Visión dorsal del disco embrionario (aproximadamente a los 18 días) apreciable tras la extirpación del amnios. B, Sección medial tridimensional del embrión. C y E, Secciones similares de embriones ligeramente mayores. D, F y G, FIG. 5.6 ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones horizontales del disco embrionario trilaminar mostrado en C y E. Alantoides La alantoides aparece hacia el día 16 como un divertículo (evaginación) pequeño, con forma de salchicha, originado en la pared caudal de la vesícula umbilical y en el tallo de conexión (v. figs. 5.5B, C, y D, y 5.6B). La alantoides participa en la formación temprana de la sangre, asociándose también al desarrollo de la vejiga urinaria. Los vasos sanguíneos de la alantoides se convierten en las arterias y venas umbilicales. Neurulación: formación del tubo neural La neurulación incluye la formación de la placa neural y los pliegues neurales y el cierre de estos pliegues para formar el tubo neural. Estos procesos finalizan hacia el final de la cuarta semana, cuando se cierra el neuroporo caudal (v. cap. 6, fig. 6.11A y B). Placa neural y tubo neural A medida que se desarrolla la notocorda, induce el engrosamiento del ectodermo suprayacente, de modo que se origina la placa neural, gruesa y alargada, formada por células neuroepiteliales (v. fig. 5.5C). El ectodermo de la placa neural (neuroectodermo) da lugar al sistema nervioso central (SNC) –el cerebro y la médula espinal–, así como otras estructuras como la retina. Inicialmente, la placa neural posee la misma longitud que la notocorda subyacente. Se encuentra craneal al nodo primitivo y dorsal a la notocorda y al mesodermo colindante (v. fig. 5.4B). Conforme la notocorda se elonga, la placa neural se expande y finalmente se extiende hasta la membrana orofaríngea (v. fig. 5.4C). Al final, la placa neural sobrepasa el límite de la notocorda. ERRNVPHGLFRVRUJ Aproximadamente el día 18 la placa neural se invagina a lo largo de su eje central y forma un canal longitudinal en la línea media, el canal neural, a cuyos lados se hallan los pliegues neurales (v. fig. 5.6F y G). Los pliegues neurales son especialmente prominentes en el extremo craneal del embrión, constituyendo el primer signo del desarrollo del cerebro (fig. 5.7C). Hacia el final de la tercera semana, los pliegues neurales han comenzado a acercarse el uno al otro y sus bordes dorsales se fusionan, convirtiéndose la placa neural en el tubo neural, primordio de las vesículas cerebrales y la médula espinal (v. figs. 5.7F y 5.8). La formación del tubo neural es un proceso celular complejo y multifactorial que involucra genes y factores mecánicos y extrínsecos (v. cap. 16). Pronto, a medida que los pliegues neurales contactan en la línea media, el tubo neural se separa del ectodermo superficial (v. fig. 5.8E). Los bordes libres del ectodermo se fusionan entre sí, de forma que esta capa se hace continua sobre el tubo neural y el dorso del embrión. A continuación, la superficie del ectodermo se diferencia hacia la epidermis de la piel. La neurulación se completa durante la cuarta semana de desarrollo (v. cap. 6). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de embriones de 19 a 21 días que evidencian el desarrollo de los somitas y el celoma intraembrionario. A, C y E, Visión dorsal del embrión observable tras extirpar el amnios. B, D y F, Secciones horizontales del disco embrionario a los niveles indicados. A, Un FIG. 5.7 ERRNVPHGLFRVRUJ embrión presomítico de aproximadamente 18 días. C, Un embrión de aproximadamente 20 días en el que se aprecia el primer par de somitas. Se ha resecado una porción de la somatopleura en el lado derecho para hacer visible los espacios celómicos aislados existentes en el mesodermo lateral. E, Un embrión de tres somitas (de unos 21 días) donde se observa la forma en herradura del celoma intraembrionario, más evidente en el lado derecho tras extirpar parte de la somatopleura. ERRNVPHGLFRVRUJ A a F, Secciones horizontales esquemáticas de embriones progresivamente mayores que muestran la formación del surco neural, tubo neural y cresta neural hasta el final de la cuarta semana. FIG. 5.8 Formación de la cresta neural A medida que los pliegues neurales se fusionan para formar el tubo neural, algunas células neuroectodérmicas situadas a lo largo de la cresta de cada pliegue neural pierden su unión a las células vecinas (v. fig. 5.8A a C). Mientras el tubo neural se separa de la superficie ERRNVPHGLFRVRUJ del ectodermo, las células de cresta neural emigran dorsolateralmente a cada lado del tubo neural. Forman una masa irregular y aplanada, la cresta neural, entre el tubo neural y el ectodermo superficial suprayacente (v. fig. 5.8D y E). Esta cresta neural pronto se divide en dos partes, derecha e izquierda, que emigran en oleadas en las regiones dorsolaterales al tubo neural (v. fig. 5.8F). Las células de cresta neural emigran extendiéndose en el espesor del mesénquima guiadas por moléculas señalizadoras como las efrinas. Estas células se diferencian en distintos tipos celulares (v. cap. 6, fig. 6.4), entre los que se encuentran los que componen los ganglios espinales y los ganglios del sistema nervioso autónomo. Los ganglios de los nervios craneales V, VII, IX y X derivan parcialmente de las células de la cresta neural, y estas forman también las vainas de los nervios periféricos, la piamadre y la aracnoides (v. cap. 16). Desarrollo de los somitas Mientras se forman la notocorda y el tubo neural, el mesodermo intraembrionario inmediatamente lateral a ellos prolifera para formar una columna longitudinal y gruesa, el mesodermo paraxial (v. figs. 5.6G y 5.7B). Cada columna se continúa lateralmente con el mesodermo intermedio, que se adelgaza más lateralmente, constituyendo la capa que se denomina mesodermo lateral. El mesodermo lateral es contiguo al mesodermo extraembrionario que cubre la vesícula umbilical y el amnios (v. cap. 4, fig. 4.3B). Hacia el final de la tercera semana, el mesodermo paraxial se diferencia y comienza a dividirse en pares de bloques cuboidales, los somitas, a cada lado del tubo neural en desarrollo (v. fig. 5.7C y E). Los somitas forman elevaciones claras en la superficie del embrión y presentan una cierta morfología triangular en secciones horizontales (v. fig. 5.7D y F). Debido a que los somitas son tan evidentes durante las semanas cuarta y quinta, se usan como uno de los criterios existentes para determinar la edad de un embrión (v. cap. 6, tabla 6.1). ERRNVPHGLFRVRUJ El primer par de somitas aparece al final de la tercera semana (v. fig. 5.7C) cerca del extremo craneal de la notocorda. Los pares siguientes se forman siguiendo una secuencia craneocaudal. Hacia el día 32 pueden apreciarse de 38 a 39 somitas. Los somitas dan lugar a la mayor parte del esqueleto axial, su musculatura asociada y a la dermis de la piel adyacente. La formación de los somitas a partir del mesodermo paraxial es precedida por la expresión de los factores de transcripción en cabeza de tenedor Fox C1 y C2. El patrón de segmentación craneocaudal de los somitas es regulado por la vía de señalización Delta-Notch (Delta 1 y Notch 1). Se ha propuesto la presencia de un oscilador molecular, o reloj molecular, como mecanismo responsable de la formación secuencial y ordenada de los somitas. El tamaño y la forma de los somitas son determinados por interacciones células-célula. TBX6, un miembro de la familia de genes T-box, juega un importante papel en la somitogénesis. Desarrollo del celoma intraembrionario El celoma intraembrionario (cavidad corporal) se muestra al principio como un conjunto de espacios celómicos aislados y pequeños en el mesodermo lateral intraembrionario y en el mesodermo cardiogénico (formador del corazón) (v. fig. 5.7A a D). Estos espacios coalescen para formar una cavidad única, con forma de herradura –el celoma intraembrionario (v. fig. 5.7E y F)–. El celoma divide al mesodermo lateral en dos capas (v. fig. 5.7F): • Una somática, o parietal (somatopleura), que se continúa con el mesodermo extraembrionario que cubre el amnios. • Una esplácnica, o visceral (esplacnopleura), que se continúa con el mesodermo extraembrionario que cubre la vesícula umbilical. El mesodermo somático y el ectodermo embrionario suprayacente forman la pared corporal del embrión (v. fig. 5.7F), mientras que el ERRNVPHGLFRVRUJ mesodermo esplácnico y el endodermo embrionario subyacente forman la pared del intestino. Durante el segundo mes, el celoma intraembrionario se dividirá en las tres cavidades corporales: cavidad pericárdica, cavidad pleural y cavidad peritoneal (v. cap. 9). Desarrollo temprano del sistema cardiovascular Al final de la segunda semana, la nutrición del embrión es proporcionada por la sangre materna mediante difusión a través del celoma extraembrionario y la vesícula umbilical. La formación tan temprana del sistema cardiovascular se correlaciona con la necesidad urgente de transporte de oxígeno y alimento al embrión desde la circulación materna y a través del corion. Al principio de la tercera semana empieza la formación de vasos sanguíneos, o vasculogénesis, en el mesodermo extraembrionario de la vesícula umbilical, en el tallo de conexión y en el corion. La vasculogénesis se inicia en el corion (fig. 5.9A y B). Los vasos sanguíneos se desarrollan aproximadamente 2 días más tarde. La circulación uteroplacentaria primitiva se ha desarrollado ya al final de la tercera semana (fig. 5.10). ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas en el desarrollo de la sangre y los vasos sanguíneos. A, Vesícula umbilical (saco vitelino) y una parte del saco coriónico a los 18 días aproximadamente. B, Visión dorsal del embrión expuesto tras la resección del amnios. C a F, Secciones de islotes sanguíneos que muestran estadios progresivos del desarrollo de la sangre y los vasos sanguíneos. FIG. 5.9 ERRNVPHGLFRVRUJ Escáner intravaginal de un embrión de 4 semanas. A, Vesícula umbilical secundaria de 2 mm (calibradores). B, El embrión de 4 semanas y 2,4 mm (calibradores) se observa como un punto brillante (ecogénico). C, Actividad cardíaca de 116 latidos/minuto evidenciada con el modo de movimiento. Los calibradores aquí abarcan dos latidos. (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, MD, Professor of FIG. 5.10 Radiology, and Obstetrics and Gynecology, and Anatomy, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Vasculogénesis y angiogénesis La formación durante la tercera semana de los vasos sanguíneos en el embrión y en las membranas extraembrionarias puede resumirse como sigue (v. fig. 5.9C a F): Vasculogénesis: • Células mesenquimatosas se diferencian a células precursoras endoteliales, o angioblastos (células formadoras de vasos), que se juntan para formar grupos celulares angiogénicos conocidos como islotes sanguíneos (v. fig. 5.9B y C). • Aparecen pequeñas cavidades en el interior de los islotes sanguíneos causadas por la confluencia de hendiduras intercelulares. • Los angioblastos se aplanan y forman células endoteliales, que se reorganizan alrededor de cavidades existentes en los ERRNVPHGLFRVRUJ islotes epiteliales y forman el endotelio primitivo. • Las cavidades revestidas de endotelio se fusionan enseguida para crear redes de canales endoteliales. La señalización por Fit 1(VEGFR1) regula parcialmente la anastomosis de los vasos sanguíneos primitivos. Angiogénesis: • Los vasos crecen hacia las áreas adyacentes no vascularizadas mediante un proceso de ramificación del endotelio y se fusionan con otros vasos, formando canales comunicantes. Se desarrollan células sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas o a partir de endotelio o vasos sanguíneos hemangiogénicos, a medida que estos crecen en la vesícula umbilical y en la alantoides al final de la tercera semana (v. fig. 5.9E y F). La formación de sangre (hematogénesis) no comienza en el embrión hasta la quinta semana. Este proceso se inicia en varias zonas del mesénquima embrionario, principalmente en el hígado, continuándose más tarde en el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Asimismo, los eritrocitos fetales y adultos derivan de células progenitoras hematopoyéticas (hemangioblastos). Las células mesenquimatosas que rodean el endotelio primitivo de los vasos sanguíneos se diferencian en los tejidos conjuntivo y muscular de la pared de los vasos. El corazón y los grandes vasos se desarrollan a partir de células mesenquimatosas del primordio del corazón, o área cardiogénica (v. figs. 5.7A y 5.9B). Durante la tercera semana se forman parejas de canales revestidos de endotelio: tubos endocárdicos cardíacos, que se fusionan para constituir el tubo cardíaco primitivo. Este corazón tubular se une a los vasos sanguíneos del embrión, tallo de conexión, corion y vesícula umbilical, surgiendo así el sistema cardiovascular primitivo (fig. 5.11C). Al final de la tercera semana, la sangre ya fluye, y el corazón empieza a latir el día 21 o 22. De todos los órganos y sistemas, el primero que alcanza un estado funcional primitivo es el sistema ERRNVPHGLFRVRUJ cardiovascular. Se puede detectar el latido cardíaco embrionario mediante ecografía Doppler (prueba que detecta el movimiento monitorizando el cambio de frecuencia o fase del retorno de las ondas de ultrasonido) durante la cuarta semana de desarrollo, unas 6 semanas después del último periodo menstrual normal (v. fig. 5.10). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran la transformación de las vellosidades coriónicas secundarias en vellosidades coriónicas terciarias. A, Sección sagital de un embrión de aproximadamente 16 días. B, Sección de una vellosidad coriónica secundaria. C, Sección de un embrión de aproximadamente 21 días. D, Sección de una vellosidad coriónica terciaria. La circulación FIG. 5.11 ERRNVPHGLFRVRUJ uteroplacentaria primitiva se ha desarrollado hacia el final de la tercera semana. Desarrollo de las vellosidades coriónicas Poco después de su aparición al final de la segunda semana, las vellosidades coriónicas primarias empiezan a ramificarse. El mesénquima se desarrolla en las vellosidades primarias al comienzo de la tercera semana, formando un núcleo de tejido mesenquimatoso laxo (v. fig. 5.11A y B). En esta fase, las vellosidades –vellosidades coriónicas secundarias– cubren totalmente la superficie del saco coriónico (v. fig. 5.9A y B). Algunas de las células mesenquimatosas de las vellosidades se diferencian pronto en capilares y células sanguíneas (v. fig. 5.11C y D). En el momento en que los capilares aparecen, las vellosidades reciben el nombre de vellosidades coriónicas terciarias. Se forman redes arteriocapilares como resultado de la fusión de capilares en las vellosidades coriónicas, que pronto se conectan con el corazón embrionario a través de los vasos diferenciados a partir del mesénquima del corion y del tallo de conexión. Hacia el final de la tercera semana, la sangre del embrión comienza a fluir lentamente a través de los capilares de las vellosidades coriónicas. En el espacio intervelloso, el oxígeno y los nutrientes del plasma sanguíneo materno difunden a través de las paredes de las vellosidades, entrando en la sangre del embrión (v. fig. 5.11C). Tanto el dióxido de carbono como productos de desecho difunden desde la luz de los capilares fetales a la sangre materna a través de la pared de las vellosidades. A la vez, células citotrofoblásticas de las vellosidades coriónicas proliferan y se extienden a través del sincitiotrofoblasto para formar una cubierta citotrofoblástica, que rodea gradualmente al saco coriónico y lo une al endometrio (v. fig. 5.11C). Las vellosidades que se fijan a los tejidos maternos a través de la cubierta citotrofoblástica son denominadas vellosidades coriónicas troncales (vellosidades de anclaje). Las vellosidades que crecen a los lados de las vellosidades troncales son las vellosidades coriónicas ERRNVPHGLFRVRUJ ramificadas (vellosidades terminales). El principal intercambio de material entre la sangre de la madre y del embrión se efectúa a través de las paredes de las vellosidades ramificadas. En el espacio intervelloso, las vellosidades ramificadas están continuamente bañadas por sangre materna, que se renueva permanentemente (v. fig. 5.11C). Teratoma sacrococcígeo Restos de la línea primitiva pueden no desaparecer y dar lugar a un tumor grande conocido como teratoma sacrococcígeo (fig. 5.12). Debido a que este tumor es derivado de células pluripotenciales de la línea primitiva, contiene tejidos derivados de las tres capas germinativas en estados de diferenciación incompletos. Los teratomas sacrococcígeos son los tumores más frecuentes en recién nacidos, presentando una incidencia de aproximadamente 1 en 27.000 neonatos. Estos tumores suelen ser extirpados quirúrgicamente muy pronto y su pronóstico es bueno. ERRNVPHGLFRVRUJ Lactante de sexo femenino con un gran teratoma sacrococcígeo que se ha desarrollado a partir de restos de la línea primitiva. (Por cortesía del FIG. 5.12 Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, ERRNVPHGLFRVRUJ Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Neurulación anómala Un trastorno de la neurulación puede causar anomalías severas del cerebro y la médula espinal (v. cap. 16). Los defectos del tubo neural se encuentran entre las anomalías congénitas más frecuentes. La meroencefalia (anencefalia), o ausencia parcial del cerebro, es la anomalía más severa. Hay evidencia científica que sugiere que el trastorno primario afecta al neuroectodermo. El fracaso de la fusión de los pliegues neurales para formar el tubo neural en la región cerebral conduce a la aparición de meroencefalia y, si tiene lugar en la región lumbar, produce espina bífida quística (v. cap. 16, fig. 16.9). Crecimiento anómalo del trofoblasto En ocasiones, el embrión muere y las vellosidades coriónicas no se vascularizan para formar las vellosidades terciarias. Estas vellosidades en degeneración pueden formar abultamientos quísticos, que reciben el nombre de mola hidatidiforme (fig. 5.13). Estas estructuras muestran varios grados de proliferación trofoblástica y producen cantidades ingentes de gonadotropina coriónica humana. Entre el 3% y el 5% de estas molas se malignizan hacia lo que llamamos coriocarcinomas, tumores que metastatizan (se diseminan) invariablemente por vía sanguínea a diversos lugares del cuerpo, como los pulmones, la vagina, el hígado, el hueso, el intestino y el cerebro. ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen ecográfica que muestra una mola hidatidiforme completa. Obsérvense los numerosos espacios quísticos de pequeño tamaño. El «signo de racimo de uvas» es una característica típica de un embarazo molar. (Por FIG. 5.13 cortesía de los Dres. Maulik S. Patel y Frank Gaillard, Radiopaedia.com.) Preguntas orientadas clínicamente 1. Durante la tercera semana, ¿fármacos y otros agentes presentes en la sangre materna pueden causar anomalías congénitas en el embrión? Si es así, ¿qué órganos serían los más sensibles? 2. ¿Hay mayor riesgo asociado para el embrión en los embarazos en mujeres mayores de 40 años? Si es este el caso, ¿cuáles son estos riesgos? ERRNVPHGLFRVRUJ Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 6: Cuarta a octava semanas del desarrollo humano Todas las estructuras externas e internas más importantes se establecen entre las semanas cuarta a octava. Al final de este periodo, los principales órganos y sistemas han comenzado a desarrollarse. La exposición del embrión a teratógenos (p. ej., fármacos y virus) durante este periodo puede causar defectos congénitos considerables (v. cap. 19). A medida que se forman los tejidos y los órganos, la forma del embrión cambia, de manera que, en la octava semana, adquiere una apariencia humana clara. Plegamiento del embrión Un evento significativo en el establecimiento de la forma corporal es el plegamiento del disco embrionario trilaminar que lo lleva a tomar una forma un tanto cilíndrica (fig. 6.1). El plegamiento se origina por el crecimiento rápido del embrión, en particular del cerebro y de la médula espinal, y ocurre simultáneamente en los extremos craneal y caudal y lateralmente. En paralelo se produce una constricción relativa en la zona de unión entre el embrión y la vesícula umbilical. La cabeza y la cola se pliegan porque las regiones craneal y caudal se mueven ventralmente a medida que el embrión se alarga (v. fig. 6.1A2 a D2). ERRNVPHGLFRVRUJ Plegamiento embrionario durante la cuarta semana. A1, Visión dorsal de un embrión al principio de la cuarta semana. Se observan tres pares de somitas. La continuidad del celoma intraembrionario y el celoma extraembrionario se muestra en el lado derecho tras la eliminación de una parte del ectodermo y el mesodermo embrionarios. B1, C1 y D1, FIG. 6.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Visiones laterales de embriones de 22, 26 y 28 días, respectivamente. A2, B2, C2 y D2, Secciones sagitales a través de los planos especificados en A1. A3, B3, C3 y D3, Secciones horizontales a través de los planos indicados en A1 a D1. Se han aportado nuevos conocimientos sobre los movimientos que tienen lugar de un estadio del desarrollo del embrión al siguiente a partir de reconstrucciones de la superficie ectodérmica y de todos los órganos y cavidades de embriones humanos efectuadas en estadios representativos del desarrollo. Los movimientos están causados por fuerzas biocinéticas que actúan sobre tejidos concretos. Se sabe que estos movimientos tienen lugar simultáneamente a cada nivel de aumento, desde la membrana celular hasta la superficie del embrión. Los movimientos y fuerzas producidos conducen a un proceso de diferenciación que comienza fuera de la célula y se extiende a su interior para reaccionar con el núcleo. Pliegues de la cabeza y la cola Al comienzo de la cuarta semana, los pliegues neurales forman el primordio del encéfalo en la región craneal. Más tarde, el prosencéfalo en desarrollo crece cranealmente más allá de la membrana orofaríngea, sobrepasando el corazón en desarrollo. A la vez, el corazón primitivo y la membrana orofaríngea sufren un movimiento relativo hacia la superficie ventral del embrión (fig. 6.2). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Plegamiento del extremo craneal del embrión. A, Visión dorsal de un embrión de 21 días. B, Sección sagital de la parte craneal de un embrión a través del plano mostrado en A, que ilustra el movimiento ventral del corazón. C, Sección sagital de un embrión de 26 días. Apréciese que el septo transverso, el corazón, el celoma pericárdico y la membrana orofaríngea se han desplazado a la superficie ventral del embrión. FIG. 6.2 El plegamiento del extremo caudal del embrión se establece en primer lugar por el crecimiento de la parte distal del tubo neural, el primordio de la médula espinal. Conforme crece el embrión, la región de la cola se proyecta sobre la membrana cloacal, donde más adelante se situará el ano (fig. 6.3B). Durante el plegamiento, parte de la capa germinativa endodérmica se incorpora al embrión, constituyendo el intestino posterior (v. fig. 6.3C). La parte terminal del intestino posterior sufre pronto una dilatación, originándose la cloaca (v. fig. 6.3C). El tallo de conexión (primordio del cordón umbilical) se encuentra ahora unido a la superficie ventral del embrión, mientras que la alantoides –un divertículo endodérmico de la vesícula umbilical– se incorpora parcialmente al embrión (v. figs. 6.1D2 y 6.3C). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Plegamiento del extremo caudal del embrión. A, Visión lateral de un embrión de 4 semanas. B, Sección sagital de la parte caudal del embrión al comienzo de la cuarta semana. C, Sección similar al final de la cuarta semana. Nótese que parte de la vesícula umbilical se ha incorporado en el embrión formando el intestino posterior y que la parte terminal de este se ha dilatado para constituir la cloaca. Obsérvese también el cambio de posición de la línea primitiva, la alantoides, la membrana cloacal y el tallo de conexión. FIG. 6.3 Pliegues laterales El plegamiento lateral del embrión en desarrollo es producto del crecimiento de los somitas, causantes de los pliegues laterales derecho e izquierdo (v. fig. 6.1A3 a D3). Las paredes abdominales laterales se pliegan hacia la línea media, enrollándose los bordes del disco embrionario ventralmente para formar un embrión toscamente cilíndrico. Durante este plegamiento lateral (longitudinal), parte del endodermo de la vesícula umbilical queda incorporado en el embrión, creándose así el intestino anterior, primordio de la faringe (v. fig. 6.2C). El intestino anterior se encuentra entre el cerebro y el corazón, mientras que la membrana orofaríngea separa esta parte del intestino del estomodeo, primordio de la boca. A medida que se forma la pared abdominal por la fusión de los pliegues laterales, parte de la capa germinativa endodérmica es incorporada al embrión, constituyendo el intestino medio. Inicialmente, existe una amplia conexión entre el intestino medio y la vesícula umbilical (v. fig. 6.1C2). Una vez se ha producido el plegamiento lateral, la conexión queda reducida al conducto onfaloentérico (denominado anteriormente tallo vitelino) (v. fig. 6.1C2). Conforme se forma el cordón umbilical a partir del tallo de conexión, la fusión ventral de los pliegues laterales reduce la comunicación entre las cavidades celómicas intra- y extraembrionarias (v. fig. 6.1C2). La cavidad amniótica se expande, obliterando la mayor parte del celoma extraembrionario, a la ERRNVPHGLFRVRUJ par que el amnios forma el epitelio que cubre el cordón umbilical (v. fig. 6.1D2). Derivados de las capas germinativas Las tres capas germinativas (ectodermo, mesodermo y endodermo) formadas durante la gastrulación son el origen de todos los tejidos y órganos primitivos (fig. 6.4). Las células de cada capa germinativa se dividen, emigran, se agrupan y se diferencian siguiendo unos patrones muy precisos a medida que forman los distintos órganos y sistemas (organogénesis). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema que ilustra los derivados de las tres capas germinativas: ectodermo, endodermo y mesodermo. Las células de estas capas contribuyen a la formación de los diferentes tejidos y órganos del cuerpo; por ejemplo, el endodermo origina el revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal, mientras que el mesodermo da lugar al tejido conjuntivo y los músculos. FIG. 6.4 ERRNVPHGLFRVRUJ Control del desarrollo embrionario El desarrollo embrionario es consecuencia de la información genética contenida en los cromosomas. Está aumentando de forma importante el conocimiento de los genes que controlan el desarrollo humano (v. cap. 20). La mayoría de los procesos que ocurren durante el desarrollo depende de la interacción precisa y coordinada de factores genéticos y ambientales. Varios mecanismos de control, tales como interacciones tisulares, emigración regulada de células y poblaciones celulares, proliferación controlada y apoptosis (por muerte celular programada), guían la diferenciación y aseguran el desarrollo sincronizado. Cada sistema del organismo posee su propio patrón de desarrollo y la mayoría de los procesos morfogenéticos están regulados por mecanismos moleculares complejos. En esencia, el desarrollo embrionario es un proceso de crecimiento y complejidad crecientes de estructura y función. El crecimiento se obtiene mediante mitosis y producción de matriz extracelular, mientras que la complejidad se debe a procesos de morfogénesis y diferenciación. Las células que forman los tejidos de los embriones muy tempranos son pluripotenciales, lo que significa que, dependiendo de las circunstancias, pueden seguir más de una vía de desarrollo. Este amplio potencial de desarrollo va restringiéndose progresivamente conforme los tejidos adquieren sus rasgos característicos, necesarios para conseguir la creciente sofisticación de su estructura y función. Esta restricción del potencial lleva aparejada la elección del destino celular, imprescindible para alcanzar la diversificación de los tejidos. Hay mucha evidencia científica que indica que estas elecciones no son determinadas por el linaje celular, sino que ocurren más bien en respuesta a señales del entorno inmediato, incluyendo los tejidos adyacentes. Como consecuencia, la precisión y coordinación arquitectónica requeridas a menudo para que el órgano funcione normalmente parecen alcanzarse mediante la interacción durante el desarrollo de sus partes constituyentes. La interacción entre tejidos durante el desarrollo es un proceso recurrente en embriología. Se denomina inducción a la interacción establecida entre tejidos durante el desarrollo que conduce a un cambio en al menos uno de los interactuantes. Existen numerosas muestras de estas interacciones inductivas; por ejemplo, durante el desarrollo del ojo, la ERRNVPHGLFRVRUJ vesícula óptica induce el desarrollo del cristalino en el ectodermo superficial de la cabeza que se encuentra suprayacente a ella. Cuando la vesícula óptica está ausente el ojo no se desarrolla. Más aún, si se extirpa la vesícula óptica y se sitúa en asociación al ectodermo superficial correspondiente a zonas no involucradas en el desarrollo del ojo, se puede inducir la formación de un cristalino. Es evidente, por tanto, que el desarrollo de un cristalino depende de la asociación del ectodermo con otro tejido. En presencia del neuroectodermo de la vesícula óptica, el ectodermo superficial de la cabeza sigue una vía de desarrollo que no habría tomado en su ausencia. De manera similar, muchos de los movimientos morfogenéticos de tejidos que juegan papeles importantes en la configuración de la forma del embrión proporcionan también asociaciones cambiantes de tejidos que son fundamentales como interacciones inductivas tisulares. El hecho de que un tejido pueda influir en la vía de desarrollo a adoptar por otro presupone la existencia de una señal que pasa entre los dos tejidos interactuantes. Los mecanismos moleculares de la inducción han comenzado a conocerse a través del análisis de alteraciones moleculares presentes en cepas de animales mutantes que muestran interacciones tisulares anómalas durante el desarrollo embrionario, así como a partir de estudios sobre el desarrollo de embriones con mutaciones genéticas específicas. El mecanismo de transferencia de señales parece variar con los tejidos concretos involucrados. En unos casos, la señal puede ser una molécula difusible que pasa del tejido inductor al tejido reactivo. En otros, el mensaje parece ser mediado de manera no difusible por la matriz extracelular secretada por el tejido inductor, que contacta con el tejido que responde. Todavía en otros casos, la señal parece requerir el contacto físico entre el tejido inductor y el reactivo. Independientemente del mecanismo por el que se produzca la transferencia intercelular, la señal se traduce en un mensaje intracelular que modifica la actividad genética en la célula que responde. Para ser competentes en la respuesta a un estímulo inductor, las células del sistema que lo recibe tienen que expresar el receptor apropiado para la molécula inductora específica, los componentes concretos de la vía intracelular de transducción de la señal y los factores de transcripción que median esa respuesta particular. Hay fuerte evidencia experimental que sugiere que la adquisición de esta competencia por parte del tejido reactivo depende a menudo de las interacciones que ha establecido ERRNVPHGLFRVRUJ previamente con otros tejidos. Por ejemplo, la respuesta para formar un cristalino que tiene el ectodermo de la cabeza al estímulo proporcionado por la vesícula óptica parece depender de la asociación previa del ectodermo de la cabeza con la parte anterior de la placa neural (v. cap. 20). Estimación de la edad embrionaria La estimación de la edad de embriones procedentes, por ejemplo de un aborto espontáneo, se determina en base a sus características externas y a la medida de su longitud (tabla 6.1). El tamaño puede ser un criterio poco fiable, dado que algunos embriones experimentan una tasa de crecimiento más lenta antes de morir. La apariencia de las extremidades en desarrollo es un criterio muy útil para estimar la edad del embrión. Teniendo en cuenta que los embriones en la tercera semana y primera parte de la cuarta son rectos (fig. 6.5A), sus medidas indican su longitud máxima. La altura sentado, o longitud occipucio-cóccix, se usa para estimar la edad de embriones mayores (v. fig. 6.5B y C). Entre las semanas 14 y 18 se mide a veces la altura de pie, o longitud occipucio-talón (v. fig. 6.5D). Para establecer comparaciones entre embriones se usa internacionalmente el sistema Carnegie para identificar los estadios embrionarios (v. tabla 6.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 6.1 Criterios para estimar los estadios del desarrollo en embriones humanos Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 20-21 6.1A1 9 1-3 ERRNVPHGLFRVRUJ 1,5-3,0 Disco embrionario plano. Surco neural profundo y pliegues neurales prominentes. El pliegue de la cabeza es evidente Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 22-23 6.8A, C 10 4-12 ERRNVPHGLFRVRUJ 2,0-3,5 El embrión es recto o levemente incurvado. El tubo neural se está formando o ya se ha formado enfrente de los somitas, pero aún está ampliamente abierto en los neuroporos rostral y caudal. Son visibles los arcos faríngeos primero y segundo Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 24-25 6.9A 11 13-20 2,5-4,5 El embrión está incurvado debido a los pliegues de la cabeza y la cola. El neuroporo rostral se está cerrando. Las placodas óticas están presentes. Se han formado las vesículas ópticas 12 21-29 3,0-5,0 Aparecen los esbozos de las extremidades superiores. El neuroporo rostral se ha cerrado. El neuroporo caudal se está cerrando. Son visibles tres pares de arcos faríngeos. La prominencia cardíaca es evidente. Se aprecian las fositas óticas 26-27 6.7B 6.10A ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia 28-30 6.6 6.11A 31-32 6.12A Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 13 30-35 4,0-6,0 El embrión ha adoptado una curvatura con forma de C. El neuroporo caudal se ha cerrado. Se observan cuatro pares de arcos faríngeos. Aparecen los esbozos de las extremidades inferiores. Las vesículas óticas están presentes. Las placodas cristalinianas son claras 14 ‡ 5,0-7,0 Las fositas cristalinianas y nasales son visibles. Se observan las copas ópticas ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 33-36 15 7,0-9,0 Se han formado las placas de las manos; los rayos digitales están presentes. Se aprecian las vesículas cristalinianas. Las fositas nasales son prominentes. Son visibles los senos cervicales 37-40 16 8,0-11,0 Se han formado las placas de los pies. Se observa el pigmento de la retina. Se están desarrollando los mamelones auriculares ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 41-43 6.13A 17 11,0-14,0 Los rayos digitales son claramente visibles en las placas de las manos. Los mamelones auriculares trazan el contorno de la oreja. Las vesículas cerebrales son prominentes 18 13,0-17,0 Los rayos digitales son claramente evidentes en las placas de los pies. La región del codo es visible. Se están formando los párpados. Se aprecian hendiduras entre los rayos digitales de las manos. Los pezones son visibles 44-46 ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 47-48 19 16,0-18,0 Las extremidades se sitúan ventralmente. El tronco se elonga y se endereza. La hernia del intestino medio es importante 49-51 20 18,0-22,0 Las extremidades superiores son más largas y se doblan a la altura del codo. Los dedos son evidentes pero son aún palmeados. Se aprecian hendiduras entre los rayos digitales en los pies. Aparece el plexo vascular del cuero cabelludo ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 52-53 21 22,0-24,0 Las manos y los pies se aproximan entre sí. Los dedos están libres y son largos. Las puntas de los dedos son visibles pero aún palmeadas. La eminencia caudal (cola) es visible y gruesa 54-55 22 23,0-28,0 Las puntas de los dedos están libres y son más largas. Los párpados y las orejas están más desarrollados ERRNVPHGLFRVRUJ Edad (días) Figura de referencia Estadio Número Longitud Principales de de (mm)* características Carnegie somitas externas† 56 6.14A 23 27,0-31,0 La cabeza es más redondeada. Los genitales externos tienen aún una apariencia indiferenciada. Está presente la hernia del intestino medio. La eminencia caudal ha desaparecido * Las medidas de longitud embrionarias indican el rango habitual. En los estadios 9 y 10, la medida es la longitud máxima; en los estadios siguientes, las medidas que aparecen corresponden a la longitud occipucio-cóccix. † Basado en O’Rahilly R, Müller F. Developmental stages in human embryos, Washington, DC, 1987, Carnegie Institute of Washington; y Gasser RF. Digitally reproduced embryonic morphology DVDs. Computer imaging laboratory, cell biology and anatomy, New Orleans, LA, 2002-2006, Louisiana State University Health Sciences Center. ‡ En este y los siguientes estadios, el número de somitas es difícil de determinar, por lo que no constituye un criterio útil. ERRNVPHGLFRVRUJ Métodos empleados para medir la longitud de los embriones. A, Longitud máxima (LM). B y C, Longitud occipucio-cóccix (OC). D, Longitud occipucio-talón (OT). FIG. 6.5 Examen ecográfico de embriones A la mayoría de las mujeres que reciben atención obstétrica se les practica al menos una ecografía durante la gestación por una o más de las siguientes razones: • Estimación de la edad gestacional que confirme los datos clínicos • Evaluación del crecimiento embrionario cuando se sospecha la presencia de restricciones del crecimiento intrauterino • Como guía de la recogida de muestras de las vellosidades coriónicas o líquido amniótico • Sospecha de embarazo ectópico • Posible anomalía uterina • Detección de anomalías congénitas Se puede estimar el tamaño de un embrión en una mujer gestante mediante mediciones tomadas ecográficamente. La ecografía transvaginal o intravaginal permite medir de forma precisa la longitud occipucio-cóccix en etapas tempranas del embarazo (fig. 6.6). ERRNVPHGLFRVRUJ Ecografía transvaginal de un embrión. A, Ecografía transvaginal de un embrión de 5 semanas (longitud occipucio-cóccix [LOC] 10 mm [calibradores]) rodeado por la membrana amniótica (flecha). B, Sección coronal ecográfica de un embrión de 7 semanas (LOC 22 mm [calibradores]). El amnios y la vesícula umbilical (saco vitelino) están localizados anteriormente (flecha). (Por cortesía del Dr. E. FIG. 6.6 A. Lyons, MD, Professor of Radiology and Obstetrics and Gynecology, Health Sciences Centre and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Aspectos destacados de las semanas cuarta a octava Los criterios para estimar el estadio de desarrollo en embriones humanos se enumeran en la tabla 6.1. Cuarta semana Durante la cuarta semana tienen lugar cambios importantes de la forma corporal. Inicialmente, el embrión es casi recto. En la cuarta semana, los somitas producen elevaciones llamativas en la superficie del embrión y los neuroporos rostral y caudal del tubo neural están abiertos (figs. 6.7A y 6.8C y D). A los 24 días ya se observan los arcos faríngeos (v. fig. 6.7A a C). El embrión aparece ahora algo incurvado debido al desarrollo de los pliegues de la cabeza y de la cola. El primordio del corazón causa una ERRNVPHGLFRVRUJ gran prominencia ventral y bombea sangre (figs. 6.9 y 6.10). El neuroporo rostral se cierra a los 24 días (v. fig. 6.9B). A, B y C, Visiones laterales de embriones de más edad, que presentan 16, 27 y 33 somitas, respectivamente. En neuroporo rostral se cierra habitualmente entre los 25 y 26 días, mientras que el neuroporo caudal lo suele hacer al final de la cuarta semana. FIG. 6.7 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de 5 somitas y aproximadamente 22 días (estadio 10 de Carnegie). Obsérvense los pliegues neurales y el canal neural. Los pliegues neurales de la región craneal se han engrosado para formar el primordio del encéfalo. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. La mayor parte de los sacos amniótico y coriónico se han eliminado para permitir la visualización del embrión. C, Visión dorsal de un embrión de más edad (aproximadamente 23 días) del estadio 10 de Carnegie. Los pliegues neurales se han fusionado FIG. 6.8 ERRNVPHGLFRVRUJ enfrente de los somitas para formar el tubo neural (primordio de la médula espinal en esta región). El tubo neural comunica abiertamente con la cavidad amniótica en sus extremos craneal y caudal a través de los neuroporos rostral y caudal, respectivamente. D, Esquema de las estructuras mostradas en C. El líquido amniótico proporciona un medio muy favorable al sostenimiento de los delicados tejidos del embrión joven. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de 13 somitas y aproximadamente 24 días (estadio 11 de Carnegie). El neuroporo rostral se está cerrando, mientras el neuroporo caudal permanece ampliamente abierto. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. El embrión está incurvado debido al plegamiento de los extremos craneal y caudal. FIG. 6.9 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral de un embrión de 27 somitas y aproximadamente 26 días (estadio 12 de Carnegie). El embrión está incurvado, especialmente a la altura de su eminencia caudal (similar a la cola). Obsérvese la placoda cristaliniana (primordio del cristalino ocular). La presencia de la fosita ótica revela el desarrollo temprano del oído interno. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. El neuroporo rostral está cerrado y se observan tres pares de arcos faríngeos. (A, Tomada de Nishimura H, Semba FIG. 6.10 H, Tanimura T, Tanaka O. Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) A los 26 días, el prosencéfalo causa una elevación prominente de la cabeza y es observable la eminencia caudal (estructura similar a la cola), grande e incurvada (v. fig. 6.10B). A los 28 días se reconocen ya las yemas (esbozos) de los miembros superiores, en la forma de pequeñas protrusiones visibles en las paredes ventrolaterales del embrión (fig. 6.11A y B). A los 26 días, también las fositas óticas (primordio del oído interno) son observables (v. fig. 6.10B). A ambos lados de la cabeza puede apreciarse la presencia de unos engrosamientos ectodérmicos, las placodas cristalinianas, que señalan el lugar donde se desarrollará el cristalino ocular. El cuarto par de arcos faríngeos y los esbozos de las ERRNVPHGLFRVRUJ extremidades inferiores se pueden reconocer al final de la cuarta semana (v. figs. 6.7C y 6.12). Normalmente, al final de la cuarta semana el neuroporo caudal ya se ha cerrado (v. fig. 6.10) y se han establecido los esbozos de la mayoría de los órganos y sistemas, especialmente del sistema cardiovascular. A, Visión lateral de un embrión de aproximadamente 28 días (estadio 13 de Carnegie). El corazón primitivo es grande y está dividido en una aurícula primitiva y un ventrículo. Los neuroporos rostral y caudal están cerrados. B, Esquema que muestra las estructuras evidenciadas en A. El embrión presenta una curvatura característica con forma de C, cuatro arcos faríngeos y los esbozos de las extremidades superiores e inferiores. (A, Tomada de FIG. 6.11 Nishimura H, Semba H, Tanimura T, Tanaka O. Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) Quinta semana Los cambios que ocurren en la forma corporal son menos importantes durante la quinta semana en comparación con los que tienen lugar en la cuarta. Ahora, el crecimiento de la cabeza supera el de otras regiones (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 6.12A y B), lo que está causado principalmente por el rápido desarrollo de las prominencias cerebrales y faciales. Pronto, la cara contacta con la prominencia cardíaca. Las crestas mesonéfricas señalan el lugar donde se desarrollan los riñones mesonéfricos (v. fig. 6.12B), primordio de los riñones definitivos (v. fig. 6.12A y B). A, Visión lateral de un embrión de aproximadamente 32 días (estadio 14 de Carnegie). El segundo arco faríngeo ha sobrepasado al tercero, formando el seno cervical. La presencia de la cresta mesonéfrica indica el lugar del mesonefros, riñón funcional provisional. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. Los esbozos de las extremidades superiores tienen forma de paleta, mientras que la forma de los extremos de las extremidades inferiores se asemeja a una aleta. (A, Tomada de Nishimura H, Semba H, FIG. 6.12 Tanimura T, Tanaka O. Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) Sexta semana Los embriones de 6 semanas poseen ya movimientos espontáneos, tales como sacudidas del tronco y los miembros, presentando respuestas reflejas al contacto. Los primordios de los dedos –los rayos digitales– ERRNVPHGLFRVRUJ comienzan a desarrollarse en las placas de las manos (fig. 6.13A y B). El desarrollo de las extremidades inferiores tiene lugar entre 4 y 5 días más tarde que el de las superiores. A, Visión lateral de un embrión de aproximadamente 42 días (estadio 17 de Carnegie). Los rayos digitales son visibles en la placa de la mano, señalando el lugar donde se desarrollarán los dedos. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. Son ahora evidentes el ojo, los mamelones auriculares y el meato auditivo externo. (Tomada de Moore FIG. 6.13 KL, Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, ed. 2, Philadelphia, 2000, Saunders.) Se desarrollan varias tumefacciones pequeñas –los mamelones auriculares– que contribuyen a la formación de la oreja del oído externo. Los ojos son ahora evidentes porque se ha formado el pigmento retiniano. En proporción, la cabeza es mucho mayor que el tronco y está incurvada sobre la gran prominencia cardíaca. Esta posición de la cabeza es resultado de la flexión de la región cervical (cuello). El tronco comienza a estirarse. Durante la sexta semana, las distintas partes del intestino entran en el celoma extraembrionario en la parte proximal del cordón umbilical. Esta hernia umbilical es normal en el embrión y está causada porque la cavidad abdominal es todavía demasiado pequeña para alojar el intestino en rápido crecimiento (v. cap. 12, fig. 12.11C). ERRNVPHGLFRVRUJ Séptima semana Las extremidades experimentan un cambio considerable durante la séptima semana. Aparecen hendiduras entre los rayos digitales de las placas de las manos, que separan parcialmente los futuros dedos. La comunicación entre el intestino primitivo y la vesícula umbilical se reduce ahora a un conducto relativamente delgado, el conducto onfaloentérico (v. fig. 6.1C2). Octava semana Al comienzo de esta semana, la última del periodo embrionario, los dedos de la mano se han separado, aunque la mano tiene todavía aspecto palmeado (v. fig. 6.13B). Entre los rayos digitales de los pies se observan hendiduras con claridad. El plexo vascular del cuero cabelludo es ya visible y forma una banda característica alrededor de la cabeza. Al final del periodo embrionario, los dedos se han alargado y se han separado (fig. 6.14A y B). Durante esta semana se observan los primeros movimientos coordinados de los miembros. Comienza la osificación primaria en el fémur. Al final de la octava semana ha desaparecido toda evidencia de la eminencia caudal similar a la cola. Las manos y los pies se aproximan entre sí ventralmente. En ese momento, todavía la cabeza es grande y desproporcionada con respecto al cuerpo, constituyendo casi la mitad del embrión (v. fig. 6.14). Se ha establecido la región del cuello y los párpados están cerrados y unidos, porque experimentan una fusión epitelial. Las distintas partes del intestino se hallan aún en la porción proximal del cordón umbilical (v. cap. 12, fig. 12.11C). Las orejas adoptan su forma final, pero presentan todavía una implantación baja. Aunque hay diferencias sexuales en los genitales externos, no son suficientemente claras para permitir una identificación precisa del sexo del embrión. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral de un embrión de aproximadamente 56 días (final del periodo embrionario) y estadio 23 de Carnegie. B, Esquema de las estructuras mostradas en A. (A, Tomada de FIG. 6.14 Nishimura H, Semba H, Tanimura T, Tanaka O. Prenatal development of the human with special reference to craniofacial structures: an atlas. Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.) Preguntas orientadas clínicamente 1. Existe aparentemente poca diferencia entre un embrión de 8 semanas y un feto de 9 semanas. ¿Por qué los embriólogos les otorgan nombres distintos? 2. ¿Cuándo se considera que un embrión es un ser humano? 3. ¿Puede determinarse el sexo de los embriones por ecografía? ¿Qué otros métodos pueden usarse para determinar el sexo? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 7: Periodo fetal: de la novena semana al nacimiento Durante el periodo fetal, el desarrollo concierne fundamentalmente al crecimiento del cuerpo y a la diferenciación de los tejidos, órganos y sistemas. Durante el periodo embrionario se formaron los rudimentos de órganos y sistemas. La tasa de crecimiento corporal durante el periodo fetal es rápida y el aumento de peso es espectacular en determinadas semanas (tabla 7.1). Se pueden usar medidas de la longitud occipucio-cóccix (LOC) obtenidas ecográficamente para determinar el tamaño fetal y su edad probable (fig. 7.1). El periodo de vida intrauterina puede dividirse en días, semanas o meses (tabla 7.2), pero para evitar confusión debe establecerse claramente si la edad se calcula desde la fecha de la última regla (FUR) o desde la fecha de la fecundación. Salvo que se especifique lo contrario, la edad fetal en este libro se calcula a partir del momento estimado de la fecundación y los meses corresponden a los meses del calendario ordinario. Clínicamente, el periodo gestacional se divide en tres trimestres de 3 meses de duración cada uno. Existen varias medidas y características externas para estimar la edad fetal (v. tabla 7.1). La medida LOC es de elección para estimar la edad fetal hasta el final del primer trimestre. ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 7.1 Criterios de estimación de la edad de fecundación durante el periodo fetal Edad Longitud Longitud Peso Principales (semanas) occipucio- del pie fetal características externas cóccix (mm)* (g)† (mm)* Feto pre-viable 9 50 7 8 Los párpados se están cerrando o se han cerrado. La cabeza es redondeada. Aún no se distingue el sexo del feto en los genitales externos. Está presente la hernia del intestino 10 61 9 14 El intestino se encuentra en el abdomen. Se aprecia el desarrollo temprano de las uñas 12 87 14 45 Se distingue el sexo del feto externamente. El cuello ya está definido ERRNVPHGLFRVRUJ Edad Longitud Longitud Peso Principales (semanas) occipucio- del pie fetal características externas cóccix (mm)* (g)† (mm)* 14 120 20 110 La cabeza está erguida. Los miembros inferiores se encuentran bien desarrollados. Desarrollo temprano de las uñas de los pies 16 140 27 200 Las orejas sobresalen en la cabeza 18 160 33 320 El vérnix caseoso cubre la piel. La madre percibe los movimientos fetales (sacudidas) 20 190 39 460 El pelo de la cabeza y el cuerpo (lanugo) son visibles 22 210 45 630 La piel está arrugada y roja 24 230 50 820 Se observan ya las uñas. El cuerpo es delgado Feto viable‡ ERRNVPHGLFRVRUJ Edad Longitud Longitud Peso Principales (semanas) occipucio- del pie fetal características externas cóccix (mm)* (g)† (mm)* 26 250 55 1.000 Los párpados están abiertos parcialmente. Las pestañas están presentes 28 270 59 1.300 Los párpados están abiertos. La mayoría de los fetos tienen pelo en el cuero cabelludo. La piel está ligeramente arrugada 30 280 63 1.700 Las uñas de los pies están presentes. El cuerpo aparece más relleno. Los testículos están descendiendo 32 300 68 2.100 Las uñas cubren la punta de los dedos. La piel es suave ERRNVPHGLFRVRUJ Edad Longitud Longitud Peso Principales (semanas) occipucio- del pie fetal características externas cóccix (mm)* (g)† (mm)* 36 340 79 2.900 El cuerpo es rollizo habitualmente. El lanugo ha desaparecido prácticamente. Las uñas de los pies se extienden hasta las puntas de los dedos. Los miembros se encuentran flexionados. El feto puede agarrar firmemente 38 360 83 3.400 Pecho prominente; las mamas protruyen. Los testículos están en el escroto o son palpables en el tracto inguinal. Las uñas se extienden más allá de la punta de los dedos * Estas medidas son medias aritméticas; las variaciones en las dimensiones se incrementan con la edad. † Estos pesos corresponden a fetos fijados en formol al 10% durante unas 2 semanas. Los especímenes sin fijar pesan generalmente un 5% menos. ‡ No existe un momento claro del desarrollo, edad o peso que se corresponda con la viabilidad del feto o más allá del cual la supervivencia está asegurada, pero la experiencia constata que es infrecuente que un niño sobreviva si su peso es menor de 500 g o si la edad de fecundación es menor de 22 semanas. ERRNVPHGLFRVRUJ Ecografía intravaginal de un feto de 9 semanas con una longitud occipucio-cóccix de 41,7 mm (calibradores). La cavidad coriónica (CC) normalmente es poco ecogénica, mientras que la cavidad amniótica (AC) no es ecogénica. FIG. 7.1 (Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, MD, Professor of Radiology, and Obstetrics and Gynecology, and Anatomy, Health Sciences Centre y University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 7.2 Comparación de unidades de tiempo gestacional de referencia Calendario ordinario Calendario lunar Días Semanas Meses Meses Fecundación 266 38 8,75 9,5 Fecha de la última regla 280 40 9,25 10 Punto de partida Aspectos destacados del periodo fetal No existe un sistema formal para definir los estadios del periodo fetal; sin embargo, es de ayuda considerar los principales cambios que tienen lugar durante el periodo de 9 a 38 semanas. Semanas 9 a 12 Al principio de la novena semana, la cabeza constituye la mitad de la LOC del feto (v. fig. 7.1). A continuación, el crecimiento del cuerpo en longitud se acelera rápidamente, de forma que la LOC casi se ha doblado al final de la semana 12 (v. tabla 7.1). A las 9 semanas, la cara es ancha, los ojos se encuentran muy separados entre sí, las orejas presentan una implantación baja y los párpados están fusionados. Al principio de la novena semana, las extremidades inferiores son cortas y los muslos son relativamente pequeños. Hacia el final de la semana 12, las extremidades superiores prácticamente han alcanzado su longitud final relativa, pero las inferiores son aún ligeramente más cortas que su longitud final relativa. Los genitales externos masculinos y femeninos no se desarrollan por completo hasta el final de la semana 12. Hasta la mitad de la semana 10, las asas intestinales son visibles claramente en el extremo ERRNVPHGLFRVRUJ proximal del cordón umbilical, pero en la semana 11, estas asas han retornado al interior del abdomen (fig. 7.2). La formación de la orina comienza entre las semanas 9 y 12 y se elimina al líquido amniótico a través de la uretra. El feto reabsorbe parte de este líquido deglutiéndolo. Los productos de desecho de la sangre fetal son transferidos a la circulación materna pasando a través de la membrana placentaria (v. cap. 8). ERRNVPHGLFRVRUJ Ecografía intravaginal 3D (con renderización superficial) de un feto de 11 semanas. Apréciese la cabeza relativamente larga. Las extremidades se han desarrollado por completo. Se pueden observar una oreja y la parte lateral izquierda de la cabeza. FIG. 7.2 Semanas 13 a 16 Durante este periodo, el crecimiento es muy rápido (figs. 7.3 y 7.4; v. tabla 7.1). En la semana 16, la cabeza es relativamente pequeña comparada con la que posee un feto de 12 semanas y las extremidades inferiores se han alargado. Los movimientos de las ERRNVPHGLFRVRUJ extremidades, que ya aparecieron al final del periodo embrionario, se vuelven coordinados en la semana 14, pero aún son muy débiles para ser percibidos por la madre. Sin embargo, sí se evidencian durante la exploración ecográfica. A las 14 semanas pueden observarse ya movimientos lentos de los ojos. La distribución de pelo en el cuero cabelludo se determina también en este periodo. Al comienzo de la semana 16, los huesos en desarrollo son evidentes ecográficamente. En este momento, los ovarios se han diferenciado y están presentes los folículos ováricos primitivos, que ya poseen ovogonias (células germinativas primitivas). Los ojos se encuentran ya en posición más anterior que en anterolateral en la que se encontraban previamente. Semanas 17 a 20 El crecimiento se enlentece durante este periodo, pero el feto todavía aumenta su LOC en aproximadamente 50 mm (v. figs. 7.3 y 7.5; v. tabla 7.1). La madre siente ya los movimientos fetales –sacudidas–. La piel se encuentra ahora cubierta por un material graso, el vérnix caseoso, constituido por células epidérmicas muertas y secreción sebácea procedente de las glándulas sebáceas fetales. El vérnix caseoso protege la delicada piel fetal de abrasiones, agrietamiento y endurecimiento que podrían resultar de la exposición al líquido amniótico. Asimismo, los fetos están habitualmente cubiertos de un pelo fino y suave –el lanugo– que sirve para sujetar el vérnix caseoso a la piel. ERRNVPHGLFRVRUJ Diagrama a escala que ilustra los cambios en el tamaño del feto humano. FIG. 7.3 ERRNVPHGLFRVRUJ Feto de 13 semanas. A, Fotografía aumentada de la cabeza y los hombros (×2). B, Tamaño real. (Por cortesía de Jean Hay, fallecida, Associate FIG. 7.4 Professor, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ A, Feto de 17 semanas (tamaño real). A esta edad, los fetos no sobreviven si nacen de forma prematura, esencialmente porque el aparato respiratorio es inmaduro. B, Resonancia magnética de un feto normal de 18 semanas (20 semanas de edad gestacional). (A, Tomada de Moore FIG. 7.5 KL, Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed. Philadelphia, 2000, Saunders. B, Por cortesía de la Dra. Deborah Levine, MD, Director of Obstetric and Gynecologic Ultrasound, Department of Radiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.) Las cejas y el pelo de la cabeza son también visibles. La grasa parda se forma durante las semanas 17 a 20 y es el lugar de producción de calor, especialmente en el recién nacido. Este tejido adiposo especializado se encuentra principalmente en el cuello y la parte posterior del esternón y produce calor a partir de la oxidación de ácidos grasos. A las 18 semanas, el útero fetal se ha formado y ha comenzado la canalización de la vagina. A las 20 semanas, los testículos han iniciado su descenso, pero están todavía colocados en la parte posterior de la pared abdominal. ERRNVPHGLFRVRUJ Semanas 21 a 25 Durante este periodo tiene lugar un importante incremento del peso y el feto es ya más proporcionado. La piel suele estar arrugada y es translúcida. Toma color rosado debido a los capilares visibles bajo ella. A las 21 semanas comienzan los movimientos rápidos de los ojos, pudiendo observarse respuestas de parpadeo entre las 22 y las 23 semanas. Las uñas se aprecian a las 24 semanas. En este momento, los neumocitos tipo II, células epiteliales secretoras de las paredes alveolares del pulmón, han comenzado a secretar surfactante, una sustancia lipídica tensioactiva que impide el colapso de los alveolos pulmonares en desarrollo (v. cap. 11). Los fetos nacidos prematuramente entre las 22 y las 25 semanas pueden sobrevivir si se instauran cuidados intensivos, aunque el feto puede morir debido a la inmadurez de su aparato respiratorio. Los fetos nacidos antes de la semana 26 de gestación poseen un riesgo alto de presentar trastornos nerviosos funcionales. Semanas 26 a 29 Los fetos que nacen prematuramente en este periodo sobreviven si reciben cuidados intensivos porque los pulmones se han desarrollado lo suficiente para proporcionar el adecuado intercambio gaseoso. Por su parte, el sistema nervioso central ha madurado y es capaz ya de propiciar movimientos rítmicos de la respiración y controlar la temperatura corporal. La mortalidad neonatal más alta ocurre en bebés con un peso al nacimiento de 2.500 g o menos. Los párpados están abiertos a las 26 semanas y el lanugo y el pelo de la cabeza están bien desarrollados. Las uñas de los dedos de los pies son visibles y las arrugas de la piel se suavizan debido a la presencia de una considerable cantidad de grasa corporal bajo ella. Semanas 30 a 38 A las 30 semanas puede provocarse ya en los ojos el reflejo pupilar a la luz. Habitualmente, la piel es rosada y suave al final de este periodo ERRNVPHGLFRVRUJ y los miembros superiores e inferiores son rollizos. Los fetos que nacen con 32 semanas suelen sobrevivir. Los fetos de 35 semanas presentan un agarre firme y se dirigen a la luz espontáneamente. A medida que se aproximan al término (37-38 semanas), el sistema nervioso es suficientemente maduro para llevar a cabo ciertas funciones de integración. Durante este «periodo terminal», casi todos los fetos son rollizos (fig. 7.6). En la semana 36, el perímetro de la cabeza y del abdomen son aproximadamente iguales. El crecimiento se enlentece conforme se aproxima el nacimiento (fig. 7.7). La mayoría de los fetos a término pesan alrededor de 3.400 g (fig. 7.8). Un feto incrementa diariamente la grasa corporal en cerca de 14 g durante las últimas semanas de gestación. El tórax es prominente y las mamas protruyen ligeramente en ambos sexos. ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacido sano de 36 semanas de edad gestacional. (Por cortesía de Michael y Michele Rice.) FIG. 7.6 ERRNVPHGLFRVRUJ Gráfica en la que se muestra la tasa de crecimiento fetal durante el último trimestre. Después de 36 semanas, el ritmo medio de crecimiento se desvía de la línea recta. La reducción que se observa, sobre todo después de alcanzar la fecha del término del embarazo FIG. 7.7 ERRNVPHGLFRVRUJ (38 semanas), refleja probablemente una malnutrición fetal causada por cambios en la placenta. También se muestran otros factores que afectan al ritmo de crecimiento fetal (tabaquismo, malnutrición materna, gemelaridad). (Modificada de Gruenwald P. Growth of the human fetus. I. Normal growth and its variation. Am J Obstet Gynecol 94:1112, 1966.) ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacida que pesa 3,3 kg. Nótese el vérnix caseoso, graso, que cubre parte de su cuerpo. FIG. 7.8 Fecha probable de parto ERRNVPHGLFRVRUJ La fecha probable de parto en una gestación es de 266 días (o 38 semanas) después de la fecundación (p. ej., 280 días o 40 semanas después de la FUR) (v. tabla 7.2). Alrededor del 12% de los bebés nacen entre 1 y 2 semanas después de la fecha probable de parto. Factores que influyen en el crecimiento fetal El feto necesita sustento para el crecimiento y la producción de energía. Gases y nutrientes pasan libremente al feto desde la madre a través de la membrana placentaria (v. cap. 8). La primera fuente de energía para el metabolismo fetal y el crecimiento es la glucosa, requiriéndose también aminoácidos. La insulina, secretada por el páncreas fetal, es imprescindible para que tenga lugar el metabolismo de la glucosa. Se considera que la insulina, la hormona de crecimiento humana y ciertos polipéptidos pequeños (p. ej., el factor de crecimiento similar a la insulina I) estimulan el crecimiento fetal. Muchos factores –maternos, fetales y ambientales– pueden alterar el crecimiento prenatal. En general, factores que actúan a lo largo de la gestación, tales como el consumo de cigarrillos y de alcohol, tienden a causar restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y el nacimiento de recién nacidos pequeños. Factores que actúan durante el último trimestre (p. ej., malnutrición materna) conducen al nacimiento de bebés de bajo peso pero con tamaño de la cabeza y longitud normales. Se sabe que la malnutrición materna severa debida al consumo de una dieta de escasa calidad causa reducción del crecimiento fetal (v. fig. 7.7). Los recién nacidos de embarazos gemelares, triples o múltiples suelen presentar un peso considerablemente menor que los nacidos de un embarazo único (v. fig. 7.7). Es evidente que los requerimientos nutricionales totales de dos fetos o más durante el tercer trimestre exceden el aporte nutricional disponible a través de la placenta. La repetición de casos de RCIU en una familia hace sospechar la presencia de genes recesivos causantes del crecimiento anómalo. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que aberraciones ERRNVPHGLFRVRUJ cromosómicas estructurales y numéricas se asocian a casos de restricción del crecimiento fetal. La RCIU es pronunciada en neonatos con trisomía 21 (síndrome de Down) (v. cap. 19). Se ha demostrado que el bajo peso corporal al nacimiento supone un factor de riesgo para muchas enfermedades del adulto, tales como hipertensión, diabetes y enfermedad cardiovascular. Por otro lado, pesos altos al nacer causados por diabetes gestacional se asocian a diabetes y obesidad en el adulto. Procedimientos para evaluar la situación fetal Ecografía La ecografía es el principal método diagnóstico por imagen en la evaluación de la situación fetal debido a su amplia disponibilidad, calidad de imagen, bajo coste y ausencia de efectos adversos conocidos (fig. 7.9). Pueden determinarse además el tamaño fetal y placentario, la existencia de embarazos múltiples, anomalías de la forma placentaria y alteraciones de la presentación fetal. Igualmente, muchas anomalías estructurales pueden detectarse prenatalmente mediante ecografía. ERRNVPHGLFRVRUJ Sección axial en una ecografía de un feto de 25 semanas que muestra el perfil facial. (Por FIG. 7.9 cortesía del Dr. E. A. Lyons, MD, Professor of Radiology, Obstetrics and Gynecology, and Anatomy, Health Sciences Centre y University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Amniocentesis diagnóstica La amniocentesis diagnóstica es un procedimiento diagnóstico prenatal de naturaleza invasiva utilizado con frecuencia (fig. 7.10A) que se lleva a cabo comúnmente en el segundo o tercer trimestre. Para este estudio prenatal, se obtiene una muestra de líquido amniótico mediante la inserción de una aguja a través de la parte anterior de las paredes abdominal y uterina de la madre, alcanzando el saco amniótico. Se une una jeringuilla a la aguja y se extrae el líquido amniótico. El procedimiento tiene poco riesgo relativo, sobre todo si es llevado a cabo por un médico especializado guiado ERRNVPHGLFRVRUJ ecográficamente, de forma que se delimiten bien la posición del feto y la placenta. A, Esquema de la técnica de amniocentesis. Guiándose ecográficamente, se inserta una aguja en el saco amniótico atravesando la pared abdominal de la madre y la pared uterina. La aguja se une a una jeringa y el líquido amniótico es extraído con fines diagnósticos. B, Esquema de la obtención de biopsias de las vellosidades coriónicas. Se muestran dos abordajes, uno a través de la pared abdominal anterior y el saco amniótico empleando una aguja, y el otro a través de la vagina y el canal cervical usando un catéter dúctil para obtener la muestra. FIG. 7.10 Biopsia de vellosidades coriónicas La biopsia de las vellosidades coriónicas (v. fig. 7.10B) se lleva a cabo para detectar anomalías cromosómicas, errores innatos del metabolismo y trastornos cromosómicos ligados al sexo. La toma de muestra de vellosidades coriónicas puede realizarse entre las 10 y las ERRNVPHGLFRVRUJ 13 semanas después de la fecundación. La tasa de mortalidad fetal es de aproximadamente 1%, algo más alta que la asociada a la amniocentesis (0,5%). La mayor ventaja de la biopsia de vellosidades coriónicas sobre la amniocentesis es que la primera puede ser realizada varias semanas antes, permitiendo obtener información sobre los cromosomas fetales con más antelación. Cultivos celulares Pueden determinarse el sexo fetal y posibles anomalías cromosómicas estudiando los cromosomas sexuales mediante el cultivo de células fetales obtenidas por amniocentesis. Estos cultivos se llevan a cabo habitualmente cuando se sospecha una anomalía de los cromosomas autosómicos, como ocurre en el síndrome de Down. También se pueden detectar errores innatos del metabolismo y deficiencias enzimáticas mediante el estudio de cultivos celulares. Algunas tecnologías de reciente disposición, como el cariotipo molecular y la secuenciación del genoma completo, han proporcionado nuevas oportunidades para avanzar en el diagnóstico prenatal y en el examen de anomalías genéticas. Muestras de sangre del cordón umbilical por vía percutánea Se pueden obtener muestras de sangre de la vena umbilical mediante el procedimiento denominado muestra percutánea de sangre del cordón umbilical con el fin de realizar un análisis cromosómico. Se usa una imagen ecográfica para delimitar bien la localización de los vasos. Esta prueba se realiza a menudo hacia las 18 semanas con el fin de obtener muestras que permitan analizar los cromosomas cuando la ecografía o los resultados de otras pruebas han mostrado signos de presencia de anomalías congénitas. Si los fetos son normales, la tasa de aborto es de aproximadamente 1,3%. Resonancia magnética ERRNVPHGLFRVRUJ Pueden usarse la tomografía computarizada y la resonancia magnética (RM) si se plantea un tratamiento quirúrgico. La RM presenta la ventaja de que no utiliza radiaciones ionizantes para la consecución de imágenes. Estas técnicas de diagnóstico por imagen pueden proporcionar información adicional sobre anomalías fetales detectadas por ecografía. Monitorización fetal La monitorización continua de la frecuencia cardíaca en embarazos de alto riesgo se hace de rutina, pues proporciona información sobre la oxigenación del feto. El distrés fetal (o sufrimiento fetal), sugerido por la presencia de una frecuencia o ritmo cardíacos anómalos, sugiere que la vida del feto está comprometida. Prueba de alfafetoproteína La alfafetoproteína (AFP), glicoproteína sintetizada en el hígado fetal y en la vesícula umbilical, pasa de la circulación fetal al líquido amniótico en fetos con defectos del tubo neural, tales como espina bífida con mielosquisis (v. cap. 19). La AFP también puede aparecer en el líquido amniótico debido a defectos de la pared ventral, como ocurre en la gastrosquisis y el onfalocele (v. cap. 13). La AFP es sintetizada desde el final del primer trimestre y su nivel comienza a decrecer en el tercer trimestre de embarazo. Asimismo, puede medirse en el plasma materno. Diagnóstico prenatal no invasivo El trastorno genético más ampliamente conocido es el síndrome de Down (trisomía 21). Niños nacidos con esta alteración presentan distintos grados de limitación intelectual. El examen no invasivo para detectar la trisomía 21 se basa en el aislamiento de células fetales en la sangre materna y la detección de ADN y ARN acelular fetal. Comparada con la amniocentesis y la biopsia de las vellosidades coriónicas, esta prueba permite obtener resultados más ERRNVPHGLFRVRUJ precoces y se acompaña de menos complicaciones. La metodología de este examen diagnóstico basado en el ADN continúa mejorándose y refinándose para incrementar su fiabilidad. Periodo neonatal El periodo neonatal comprende las primeras 4 semanas tras el nacimiento. El periodo neonatal temprano incluye desde el nacimiento hasta el día 7. El neonato (recién nacido) no es un adulto en miniatura, lo mismo que un bebé muy prematuro no es lo mismo que un bebé a término. El periodo neonatal tardío incluye desde el día 7 al día 28. En general, el cordón umbilical se cae entre 7 y 8 días después del nacimiento, al final del periodo neonatal temprano. Al nacimiento, la cabeza de un neonato es grande en proporción al resto de su cuerpo. Más adelante, la cabeza crece más lentamente que el tronco del cuerpo. Habitualmente, un neonato pierde alrededor del 10% de su peso al nacer entre 3 y 4 días después del parto, lo que es causado por la pérdida del exceso de líquido extracelular y la emisión de meconio, primer material grisáceo evacuado desde el recto. Cuando se toca la mano del recién nacido, lo normal es que se agarre al dedo. Si la madre toma al bebé cerca de su pecho, este buscará la mama para encontrar el pezón y alimentarse. Un toque suave en la mejilla del bebé provoca su giro hacia el origen del estímulo con la boca abierta. Los neonatos nacen con una capacidad visual completa para ver objetos y colores alejados unos 20 a 38 cm. Sin embargo, son extremadamente miopes. Los ojos de algunos neonatos prematuros son estrábicos porque los músculos extrínsecos del ojo no están totalmente desarrollados. Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Se mueven los embriones maduros? ¿Un feto en el primer trimestre puede mover sus extremidades? Si es así, ¿puede sentir la madre sus movimientos en este momento? ERRNVPHGLFRVRUJ 2. Algunos artículos sugieren que el suplemento de vitaminas en torno al momento de la concepción previene defectos del tubo neural tales como la espina bífida. ¿Hay alguna evidencia científica que respalde esta afirmación? 3. Durante una amniocentesis, ¿la aguja puede dañar al feto? ¿Existe algún riesgo de inducir un aborto o causar una infección a la madre o al feto? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 8: Placenta y membranas fetales La parte fetal de la placenta y las membranas fetales separan el embrión o el feto del endometrio, la capa más interna de la pared uterina. Las membranas fetales están constituidas por el corion, el amnios, la vesícula umbilical y la alantoides. A través de la placenta tiene lugar el intercambio de sustancias (p. ej., nutrientes y oxígeno) entre la sangre materna y la fetal. Los vasos del cordón umbilical conectan la circulación placentaria con la circulación fetal. Placenta La placenta es el principal lugar de intercambio de gases y nutrientes entre la madre y el feto. Es un órgano fetomaterno con dos componentes: • Una parte fetal, desarrollada desde de una parte del saco coriónico. • Una parte materna, derivada del endometrio, membrana mucosa que incluye la capa más interna de la pared uterina. La placenta y el cordón umbilical constituyen el sistema de transporte de sustancias que transitan entre la madre y el feto. Los nutrientes y el oxígeno pasan a través de la placenta desde la sangre materna a la fetal, mientras que las sustancias de desecho y el dióxido de carbono lo hacen desde la sangre fetal a través de la placenta hasta la sangre materna. La placenta y las membranas fetales realizan las siguientes funciones y actividades: protección, nutrición, respiración, excreción de productos de desecho y producción de hormonas. Poco después del nacimiento, la placenta y las ERRNVPHGLFRVRUJ membranas fetales son expulsadas desde el útero, denominándose secundinas (productos de desecho expulsados). Decidua La decidua es el endometrio del útero de una mujer gestante. Es la capa funcional del endometrio que se separa del resto del útero tras el parto. Las tres regiones de que consta la decidua se denominan de acuerdo con su relación con el lugar de implantación del embrión (fig. 8.1): • Decidua basal: parte de la decidua situada profundamente al producto de la concepción (embrión y membranas) que forma la parte materna de la placenta. • Decidua capsular: parte superficial de la decidua que cubre al producto de la concepción. • Decidua parietal: el resto de la decidua. En respuesta a los niveles crecientes de progesterona en la sangre materna, las células del tejido conjuntivo de la decidua se alargan y toman una coloración pálida a la tinción, denominándose células deciduales. Se alargan porque acumulan glucógeno y lípidos en su citoplasma. Los cambios celulares y vasculares que sufre la decidua como resultado del embarazo se denominan en conjunto reacción decidual. Muchas células deciduales degeneran cerca del saco coriónico en la región del sincitiotrofoblasto y, junto con la sangre materna y las secreciones uterinas, proporcionan una buena fuente de nutrición para el embrión. Las regiones deciduales, claramente reconocibles ecográficamente, son importantes para hacer el diagnóstico precoz del embarazo. Desarrollo de la placenta El desarrollo temprano de la placenta se caracteriza por la proliferación rápida del trofoblasto y el desarrollo del saco coriónico y las vellosidades coriónicas. Al final de la tercera semana se ha ERRNVPHGLFRVRUJ establecido la disposición anatómica de las distintas estructuras necesaria para los cambios fisiológicos que han de producirse entre la madre y el feto. Al final de la cuarta semana se desarrolla una compleja red vascular en la placenta que permite el intercambio de gases, nutrientes y productos metabólicos de desecho entre la madre y el feto. Las vellosidades coriónicas cubren por completo el saco coriónico hasta el comienzo de la octava semana (v. figs. 8.1D y 8.2). A medida que el saco crece, se comprimen las vellosidades asociadas a la decidua capsular, reduciéndose así el aporte sanguíneo que les llega. Estas vellosidades degeneran pronto, originando un área desnuda, relativamente avascular, el corion liso (v. fig. 8.1D). Conforme estas vellosidades desparecen, se incrementa el número de vellosidades asociadas a la decidua basal, que se ramifican profusamente y se alargan (fig. 8.3). Esta parte tupida del saco coriónico es el corion velloso o corion frondoso (v. figs. 8.1E y 8.4). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de la placenta y las membranas fetales. A, Sección coronal del útero que muestra la elevación de la decidua capsular y el saco coriónico en expansión a las 4 semanas. B, Esquema aumentado del lugar de implantación. Las vellosidades coriónicas se han FIG. 8.1 ERRNVPHGLFRVRUJ expuesto practicando una abertura en la decidua capsular. C a F, Secciones sagitales de un útero grávido (gestante) desde la semana 5 a la 22, que muestra la relación cambiante entre las membranas fetales y la decidua. En F, el amnios y el corion están fusionados entre sí y con la decidua parietal, obliterándose así la cavidad uterina. ERRNVPHGLFRVRUJ Visión lateral de un aborto espontáneo correspondiente a un embrión del estadio 14 de Carnegie y de aproximadamente 32 días. Se han abierto los sacos coriónico y amniótico para visualizar el embrión. FIG. 8.2 ERRNVPHGLFRVRUJ Saco coriónico humano que contiene un feto de 13 semanas abortado espontáneamente. Las vellosidades coriónicas persisten en el corion velloso, formando la parte fetal de la placenta. Cuando se encontraba en su lugar en el útero, los cotiledones estaban unidos a la decidua basal y el espacio intervelloso contenía sangre materna. FIG. 8.3 ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen según un plano axial de una ecografía intravaginal correspondiente a un útero grávido con un saco coriónico de 3 semanas (flecha) en el endometrio de la parte posterior del útero (decidua). Se observa un anillo brillante (ecogénico) de vellosidades coriónicas (flechas abiertas) alrededor del saco. M, miometrio. (Por FIG. 8.4 cortesía del Dr. E. A. Lyons, MD, Professor of Radiology, Obstetrics and Gynecology, and Anatomy, University of Manitoba, Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Los genes Homeobox (HLX, MSX2 y DLX3), expresados en el trofoblasto y en los vasos sanguíneos, inducen la invasión del trofoblasto y colaboran en la regulación del desarrollo de la placenta. Ecografía del saco coriónico El tamaño del saco coriónico es útil para determinar la edad gestacional de embriones en pacientes con historia de menstruaciones irregulares. El crecimiento del saco coriónico es ERRNVPHGLFRVRUJ extremadamente rápido entre las semanas 5 y 10 del desarrollo. Los aparatos de ecografía modernos permiten detectar el saco coriónico cuando posee un diámetro medio de entre 2 y 3 mm (v. fig. 8.4). Sacos coriónicos con este diámetro indican que la edad gestacional es aproximadamente de 18 días tras la fecundación. Unión feto-materna La parte fetal de la placenta (corion velloso) se une a la parte materna de la placenta (decidua basal) por la cubierta citotrofoblástica, capa externa de células trofoblásticas situadas en la superficie materna de la placenta (fig. 8.5). Las vellosidades coriónicas se unen firmemente a la decidua basal a través de la cubierta citotrofoblástica, anclando el saco coriónico a la decidua basal. Las arterias y las venas endometriales atraviesan libremente las hendiduras existentes en la cubierta citotrofoblástica y se abren en el espacio intervelloso (v. fig. 8.5). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de una sección horizontal de una placenta a término que muestra: 1) la relación del corion velloso (parte fetal de la placenta) con la decidua basal (parte materna de la placenta); 2) la circulación placentaria fetal, y 3) la circulación placentaria materna. La sangre materna fluye a borbotones desde las arterias espirales hacia el espacio intervelloso y el intercambio con la sangre fetal tiene lugar a medida que la sangre materna circula alrededor de las vellosidades ramificadas. La entrada de la sangre materna empuja a la sangre venosa fuera del espacio intervelloso y hacia las venas endometriales. Nótese que las arterias umbilicales transportan sangre fetal poco oxigenada (en azul) a la placenta y que la vena umbilical traslada sangre oxigenada (en rojo) al FIG. 8.5 ERRNVPHGLFRVRUJ feto. Solo se muestra una vellosidad troncal en cada cotiledón, pero están indicados los muñones de aquellos que han sido eliminados. Las flechas señalan la dirección del flujo de sangre materno (en rojo y azul) y fetal (en negro). La forma de la placenta viene determinada por la forma del área de las vellosidades coriónicas (v. fig. 8.1F). Generalmente esta área es circular y da a la placenta una morfología discoidal. A medida que las vellosidades coriónicas invaden la decidua basal durante la formación de la placenta, el tejido decidual es erosionado con el fin de incrementar el espacio intervelloso. Esta erosión causa varias áreas cuneiformes de decidua –los tabiques placentarios– que se proyectan hacia la placa coriónica (v. fig. 8.5). Los tabiques placentarios dividen la parte fetal de la placenta en áreas convexas irregulares –cotiledones (v. fig. 8.3)–. Cada cotiledón está constituido por dos troncos vellosos o más y por muchas vellosidades ramificadas. La decidua capsular, capa suprayacente al saco coriónico implantado, forma una cápsula sobre la superficie externa del saco (v. fig. 8.1A a D). Conforme crece el producto de la concepción, la decidua capsular protruye en la cavidad uterina y se debilita. Finalmente, partes de la decidua capsular contactan y se fusionan con la decidua parietal, de forma que poco a poco se ocupa la cavidad uterina (v. fig. 8.1E y F). Entre las 22 y las 24 semanas, la reducción del aporte sanguíneo a la decidua capsular provoca su degeneración y desaparición. Espacio intervelloso Este espacio de la placenta contiene sangre materna procedente de las lagunas que se formaron en el sincitiotrofoblasto durante la segunda semana del desarrollo (v. cap. 4, fig. 4.1B). Este gran espacio está lleno de sangre y se genera por la coalescencia y agrandamiento de las redes lacunares. Está dividido en compartimentos por los tabiques placentarios; sin embargo, existe libre comunicación entre ERRNVPHGLFRVRUJ los compartimentos porque los tabiques no alcanzan la placa coriónica (v. fig. 8.5), la parte del corion asociada a la placenta. La sangre materna penetra en el espacio intervelloso desde las arterias espirales de la decidua basal (v. fig. 8.5); estas arterias pasan atravesando hendiduras de la cubierta citotrofoblástica y expulsan sangre al espacio intervelloso. Las células trofoblásticas invaden las arterias espirales y crean tapones dentro de las arterias. Estos tapones permiten la entrada únicamente del plasma materno al espacio intervelloso. Como consecuencia, se crea un gradiente negativo de oxígeno; se ha demostrado que niveles altos de oxígeno durante los periodos tempranos del desarrollo pueden producir complicaciones tales como aborto espontáneo y preeclampsia. Sin embargo, entre las 11 y las 14 semanas, conforme los tapones comienzan a romperse, la sangre materna comienza a fluir, elevándose las concentraciones de oxígeno. Este espacio intervelloso drena en las venas endometriales, que penetran también en la cubierta citotrofoblástica. Las numerosas vellosidades ramificadas, procedentes de las vellosidades troncales, están continuamente regadas por sangre materna, a medida que esta circula por el espacio intervelloso. En este espacio, la sangre lleva oxígeno y nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo fetal. La sangre materna contiene también productos de desecho, como dióxido de carbono, sales y productos del metabolismo proteico. Membrana amniocoriónica El saco amniótico crece más que el saco coriónico. Como resultado, el amnios y el corion liso se fusionan pronto para formar la membrana amniocoriónica (v. fig. 8.1F). Esta membrana compuesta se fusiona con la decidua capsular y, tras la desaparición de esta parte de la decidua, se adhiere a la decidua parietal. Es la membrana amniocoriónica la que se rompe durante el mecanismo del parto. La rotura precoz de esta membrana es la situación que causa más frecuentemente un parto prematuro. Cuando se rompe la membrana amniocoriónica, el líquido amniótico se escapa a través del cuello del útero y la vagina. ERRNVPHGLFRVRUJ Circulación placentaria Las numerosas vellosidades coriónicas ramificadas de la placenta proporcionan una gran superficie para que los materiales (p. ej., oxígeno y nutrientes) se intercambien cruzando la delgada membrana placentaria interpuesta entre las circulaciones fetal y materna (fig. 8.6B y C). El intercambio principal de material entre la madre y el feto tiene lugar a través de las vellosidades ramificadas. La membrana placentaria está formada por tejidos extrafetales. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de las vellosidades coriónicas troncales ilustrando el sistema arteriocapilar-venoso. Las arterias transportan sangre pobre en oxígeno y productos de desecho del feto, mientras que la vena traslada sangre oxigenada y nutrientes al feto. B y C, Secciones a través de una vellosidad ramificada a las 10 semanas de gestación y a término, respectivamente. La membrana placentaria, compuesta por tejidos extrafetales, separa la sangre materna en el espacio intervelloso de la sangre fetal contenida en los capilares de las vellosidades. Obsérvese que la membrana placentaria se adelgaza al llegar al término de la gestación. Se cree que las células de Hofbauer (B) son células fagocíticas. FIG. 8.6 Circulación fetoplacentaria ERRNVPHGLFRVRUJ La sangre poco oxigenada sale del feto y pasa a través de las arterias umbilicales (v. figs. 8.5 y 8.7). En la zona de inserción del cordón umbilical en la placenta, estas arterias se dividen en varias arterias coriónicas, dispuestas radialmente, que se dividen a su vez libremente en la placa coriónica antes de penetrar en las vellosidades coriónicas (v. fig. 8.5). Los vasos sanguíneos forman un extenso sistema arteriocapilar-venoso dentro de las vellosidades coriónicas (v. fig. 8.6A), situando la sangre fetal en contacto muy cercano con la sangre materna (v. fig. 8.7). Este sistema proporciona una gran superficie para el intercambio de productos metabólicos y gaseosos entre la sangre materna y la fetal. Normalmente, las sangres materna y fetal no se mezclan. La sangre fetal rica en oxígeno de los capilares fetales alcanza las delgadas venas que se continúan con las arterias coriónicas hasta la zona de inserción del cordón umbilical, donde convergen para formar la vena umbilical. Este gran vaso transporta sangre rica en oxígeno hasta el feto (v. fig. 8.5). ERRNVPHGLFRVRUJ Transporte a través de la membrana placentaria. Los tejidos extrafetales, a través de los cuales tiene lugar el transporte de sustancias entre la madre y el feto, constituyen en conjunto la membrana placentaria. IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M; IgS, inmunoglobulina S. FIG. 8.7 Circulación maternoplacentaria La sangre materna penetra en el espacio intervelloso a través de entre 80 y 100 arterias endometriales espirales de la decidua basal (v. fig. 8.5). Esta sangre que llega se encuentra a una presión considerablemente más alta que la existente en el espacio intervelloso, motivando su entrada a borbotones a la placa coriónica. Conforme la presión disminuye, el flujo sanguíneo se ralentiza alrededor de las vellosidades ramificadas, favoreciendo el intercambio de productos metabólicos y gaseosos con la sangre fetal. La sangre retorna finalmente a la circulación materna a través de las ERRNVPHGLFRVRUJ venas endometriales (v. fig. 8.7). Si la circulación uteroplacentaria disminuye se produce hipoxia fetal (nivel reducido de oxígeno) y restricción del crecimiento intrauterino. El espacio intervelloso de una placenta madura contiene alrededor de 150 ml de sangre que es recambiada tres o cuatro veces cada minuto. Membrana placentaria La membrana placentaria está constituida por los tejidos extrafetales que separan la sangre materna y la fetal. Hasta aproximadamente la semana 20, la membrana placentaria está formada por cuatro capas (v. fig. 8.6B y C): sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tejido conjuntivo de las vellosidades y el endotelio de los capilares fetales. Después de la semana 20, tienen lugar cambios microscópicos en las vellosidades ramificadas que conducen al debilitamiento del citotrofoblasto en muchas de las vellosidades. Aparecen macrófagos fetales (células de Hofbauer) en ellas, que juegan un papel fundamental en la formación y función de la placenta (v. fig. 8.6B). Finalmente, las células citotrofoblásticas desaparecen en extensas áreas de las vellosidades, dejando solo delgados parches de sincitiotrofoblasto. Como resultado, la membrana placentaria a término está formada únicamente en su mayor parte por tres capas (v. fig. 8.6C). En ciertas áreas, la membrana placentaria es extremadamente delgada. En esas zonas, el sincitiotrofoblasto establece contacto directo con el endotelio de los capilares fetales, constituyendo la membrana placentaria vasculosincitial. Pocas sustancias, endógenas o exógenas, tienen imposibilidad de atravesar la membrana placentaria. En ese sentido, la membrana placentaria actúa como una verdadera barrera para aquellas moléculas u organismos que poseen cierto tamaño, configuración o carga. La mayoría de los fármacos y otras sustancias del plasma materno atraviesan la membrana placentaria y son detectados en el plasma fetal (v. fig. 8.7). Numerosos núcleos del sincitiotrofoblasto de las vellosidades se agrupan durante el tercer trimestre para formar nudos sincitiales –agregados nucleares (v. fig. 8.6C)–. Estos nudos se desprenden regularmente y son transportados desde el espacio ERRNVPHGLFRVRUJ intervelloso a la circulación materna. Algunos nudos pueden alojarse en capilares pulmonares maternos, donde son rápidamente destruidos por la acción de enzimas locales. Se forma material fibrinoide en la superficie de las vellosidades hacia el final de la gestación (v. fig. 8.6C). Funciones de la placenta La placenta posee múltiples funciones: • Metabólicas (p. ej., síntesis de glucógeno). • Transporte de gases, nutrientes, fármacos y agentes infecciosos. • Protección derivada de los anticuerpos maternos. • Excreción de productos de desecho. • Síntesis y secreción de hormonas (p. ej., gonadotropina coriónica humana). Metabolismo placentario La placenta sintetiza glucógeno, colesterol y ácidos grasos, fuente de nutrientes y energía para el embrión o feto. Muchas de las actividades metabólicas que lleva a cabo la placenta son cruciales para otras dos de sus actividades más importantes: el transporte y la secreción endocrina. Al final de la gestación, estas necesidades metabólicas suponen la utilización por parte de la placenta de entre el 40% y el 60% del oxígeno y la glucosa que llegan al útero. Transporte placentario La extensa superficie de la membrana placentaria facilita el transporte de sustancias en ambas direcciones entre la placenta y la sangre materna. Casi todos los materiales son transportados a través de la membrana placentaria por uno de los cuatro mecanismos de transporte principales siguientes: difusión simple, difusión facilitada, transporte activo y pinocitosis. El transporte pasivo por difusión simple suele ser el empleado por sustancias que se mueven desde áreas de mayor concentración a ERRNVPHGLFRVRUJ otras con menor concentración, hasta que se restablece el equilibrio. La difusión facilitada precisa la presencia de un sistema de transporte, pero no requiere energía. El transporte activo contra un gradiente de concentración sí precisa energía. Este mecanismo de transporte puede necesitar moléculas transportadoras que se unen temporalmente a las sustancias que tienen que ser transportadas. La pinocitosis es una forma de endocitosis en la que el material que se fagocita es una pequeña cantidad de líquido extracelular, aunque también algunas proteínas son transportadas muy lentamente por pinocitosis a través de la placenta. Transferencia de gases El oxígeno y el dióxido de carbono cruzan la placenta por difusión simple. La interrupción del transporte de oxígeno por varios minutos pone en peligro la supervivencia del embrión o feto. La eficacia de la membrana placentaria en este transporte se aproxima bastante a la de los pulmones. La cantidad de oxígeno que llega al feto es limitada por el flujo de sangre, más que por la difusión. La hipoxia fetal es fundamentalmente debida a factores que reducen bien el flujo sanguíneo uterino o el fetal a través de la placenta. La placenta posee algunos mecanismos que le permiten reaccionar a varias situaciones, incluyendo la hipoxia, de forma que se minimizan los efectos sobre el feto. El óxido nitroso, un analgésico y anestésico por vía inhalatoria, y el monóxido de carbono, un tóxico ambiental, atraviesan rápidamente la placenta. Sustancias nutritivas Los nutrientes constituyen la mayor parte de sustancias transferidas desde la madre al embrión o feto. El agua se intercambia velozmente por difusión simple, aumentando las cantidades transferidas conforme avanza la gestación. La glucosa producida por la madre y la placenta se transporta con rapidez al embrión o al feto por difusión facilitada, mediada fundamentalmente por GLUT-1 –un transportador de glucosa independiente de la insulina. También se transfieren el colesterol, triglicéridos y fosfolípidos maternos. Aunque los ácidos ERRNVPHGLFRVRUJ grasos libres son también transportados, las cantidades transferidas parece ser relativamente pequeñas, teniendo preferencia los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Los aminoácidos en altas concentraciones precisan el transporte activo para pasar de la placenta al feto. Las vitaminas cruzan la membrana placentaria y son cruciales para el desarrollo normal. Una proteína materna, la transferrina, atraviesa la membrana placentaria y transporta hierro al embrión o al feto. La superficie placentaria posee receptores especiales para esta proteína. Hormonas Las hormonas proteicas, tales como la insulina y las hormonas hipofisarias, no llegan al embrión o al feto en cantidades importantes, a excepción de la tiroxina y la triyodotironina, que son transferidas lentamente. Los esteroides no conjugados atraviesan la membrana placentaria con relativa facilidad. La testosterona y algunos progestágenos sintéticos cruzan también la placenta (v. cap. 19). Electrolitos Estos elementos son intercambiados libremente en cantidades importantes, cada uno a su propio ritmo. Cuando a la madre se le administran líquidos intravenosos con electrolitos, estos pasan también al feto, modificando su situación hidroelectrolítica. Medicamentos y sus metabolitos La mayoría de los medicamentos y sus metabolitos atraviesan la placenta por difusión simple. Los fármacos ingeridos por la madre pueden afectar directa o indirectamente al embrión o al feto, interfiriendo con el metabolismo placentario o materno. Algunos medicamentos causan anomalías congénitas importantes (v. cap. 19). Cuando la madre consume drogas como heroína, puede aparecer adicción fetal a las mismas y los recién nacidos pueden experimentar al nacer síntomas del síndrome de abstinencia. La mayoría de los fármacos empleados durante el parto atraviesan la membrana ERRNVPHGLFRVRUJ placentaria con rapidez. Dependiendo de la dosis y del momento en que se administran en relación con el final del parto, estos fármacos pueden causar depresión respiratoria en el neonato. Durante la asistencia obstétrica pueden emplearse agentes bloqueantes de la actividad neuromuscular, tales como la succinilcolina, que cruzan la placenta en muy pequeñas cantidades. Todos los sedantes y analgésicos afectan al feto en cierto grado. Los anestésicos inhalatorios pueden atravesar también la membrana placentaria y, si se administran durante el parto, pueden alterar la respiración fetal. Agentes infecciosos Virus como el citomegalovirus, el virus de la rubéola, el virus Coxsackie y otros virus asociados a la viruela, varicela, sarampión y poliomielitis pueden atravesar la membrana placentaria y causar infección fetal. En algunos casos, como es el de la infección por el virus de la rubéola, pueden aparecer anomalías congénitas severas (v. cap. 19). Treponema pallidum puede causar sífilis congénita, mientras que la infección por Toxoplasma gondii puede producir cambios destructivos en el encéfalo y en los ojos del feto. Protección placentaria por anticuerpos maternos El feto produce únicamente pequeñas cantidades de anticuerpos, debido a que su sistema inmune es inmaduro. Los anticuerpos maternos pueden atravesar la placenta, confiriendo al feto una cierta inmunidad pasiva, si bien solo la inmunoglobulina G puede ser transferida mediante transcitosis mediada por receptores. A partir de la semana 16, anticuerpos maternos confieren inmunidad para enfermedades tales como difteria, viruela y sarampión, aunque el feto no adquiere inmunidad para la tos ferina o la varicela. Excreción placentaria de productos de desecho La urea, un producto nitrogenado de desecho, y el ácido úrico atraviesan la membrana placentaria por difusión simple. La bilirrubina conjugada, soluble en grasa, es transportada fácilmente por la placenta y se elimina rápidamente. ERRNVPHGLFRVRUJ Síntesis y secreción endocrina por la placenta El sincitiotrofoblasto de la placenta sintetiza proteínas y hormonas esteroideas usando precursores bien del feto, de la madre o de ambos. Las hormonas proteicas sintetizadas por la placenta incluyen las siguientes: • Gonadotropina coriónica humana (hCG). • Somatomamotropina coriónica humana (lactógeno placentario humano). • Tirotropina coriónica humana. • Corticotropina coriónica humana. La glicoproteína hCG, similar a la hormona luteinizante, es inicialmente secretada por el sincitiotrofoblasto durante la segunda semana de desarrollo. La hCG mantiene el cuerpo lúteo, evitando el comienzo de los periodos menstruales. La concentración de hCG en la sangre y la orina maternas alcanza un máximo en la semana 8 y luego disminuye. La placenta juega también un papel importante en la producción de hormonas esteroideas (p. ej., progesterona y estrógenos). La progesterona es esencial para el mantenimiento de la gestación. Otras hormonas producidas son la relaxina y la activina. Enfermedad hemolítica del recién nacido Pequeñas cantidades de sangre fetal pueden pasar a la sangre materna a través de roturas microscópicas de la membrana placentaria. Si el feto es Rh-positivo y la madre es Rh-negativa, las células fetales pueden estimular la formación de anticuerpos antiRh por el sistema inmune de la madre. Estos anticuerpos pasan a la sangre fetal y causan en el feto hemólisis de sus hematíes Rhpositivos y anemia. Algunos fetos con enfermedad hemolítica del recién nacido, o eritroblastosis fetal, no llevan a cabo un ajuste intrauterino suficiente. Pueden fallecer a menos que se adelante el parto o se les proporcionen transfusiones intraperitoneales o intravenosas de concentrados de células sanguíneas que permitan mantenerlos vivos hasta el nacimiento. La enfermedad hemolítica ERRNVPHGLFRVRUJ del recién nacido es relativamente infrecuente en la actualidad debido a la administración a la madre de inmunoglobulina Rh0(D), evitando así la aparición de la enfermedad en el feto. Crecimiento uterino durante la gestación El útero de una mujer no gestante se encuentra en la pelvis, pero aumenta de tamaño durante la gestación para alojar al feto en constante crecimiento. A medida que el útero se agranda, aumenta de peso y sus paredes se vuelven más delgadas. Durante el primer trimestre, el útero sobrepasa la cavidad pélvica y, a las 20 semanas, alcanza generalmente el nivel del ombligo materno. Entre las 28 y las 30 semanas, el fondo uterino llega hasta la región epigástrica, área entre la apófisis xifoides del esternón y el ombligo. Parto El parto es el proceso por el cual el feto, la placenta y las membranas fetales son expulsadas desde el útero materno al exterior (fig. 8.8). El trabajo del parto es la secuencia de contracciones uterinas que causan la dilatación del cuello uterino y el nacimiento del feto y la placenta. Los factores que disparan el trabajo del parto no son completamente conocidos, pero el inicio de las contracciones está relacionado con la presencia de varias hormonas. El hipotálamo fetal secreta la hormona liberadora de corticotropina, que estimula la producción hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis. La ACTH induce la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal, involucrado en la síntesis de estrógenos. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema que ilustra los acontecimientos que tienen lugar durante el parto. A y B, El cuello uterino se dilata durante la primera etapa del trabajo del parto. C a E, El feto pasa a través del cuello uterino y la vagina durante la segunda etapa del trabajo del parto. F y G, A medida que el útero se contrae durante la tercera etapa del parto, la placenta se pliega y se separa de la pared uterina. Esta separación ocasiona sangrado y la formación de un gran hematoma (masa de sangre). La presión ejercida sobre el abdomen facilita la separación de la placenta. H, La placenta es expulsada y el útero se contrae. FIG. 8.8 La oxitocina, liberada por la neurohipófisis materna, induce la producción de contracciones peristálticas de las células musculares lisas del útero. Esta hormona se administra clínicamente cuando se precisa inducir el parto. Asimismo, la oxitocina estimula la liberación de prostaglandinas, las cuales, a su vez, estimulan la contracción de las células del miometrio sensibilizándolas a la oxitocina. También los estrógenos incrementan la actividad contráctil del miometrio, estimulando la liberación de oxitocina y prostaglandinas. El tejido conjuntivo del cuello uterino se altera igualmente, permitiendo su relajación y dilatación. Etapas del trabajo del parto El trabajo del parto es un proceso continuo. Sin embargo, con fines clínicos, puede ser dividido en tres etapas: • Dilatación, que se inicia con la dilatación progresiva del cuello uterino (v. fig. 8.8A y B) y finaliza cuando la dilatación del cuello es completa. Durante esta etapa, las contracciones del útero tienen lugar a intervalos menores de 10 min. La duración media de esta etapa es de aproximadamente 12 h ERRNVPHGLFRVRUJ en primíparas (primera gestación) y alrededor de 7 h en multíparas (mujeres que ya han tenido un bebé anteriormente). • Expulsión, que comienza cuando el cuello se ha dilatado completamente y termina cuando el feto ha nacido (v. fig. 8.8C a E). Durante esta etapa, el feto desciende a través del cuello uterino y la vagina. Tan pronto como el feto se encuentra fuera de su madre, empieza a llamarse neonato. La duración media de esta etapa es de 50 min en las primíparas y de 20 min en las multíparas. • Separación placentaria. Esta fase empieza tan pronto ha nacido el feto y termina con la expulsión de la placenta y las membranas fetales (v. fig. 8.8F a H). Profundo a la placenta se forma un hematoma que la separa de la pared uterina. La placenta y las membranas fetales son expulsadas entonces. Las contracciones del útero constriñen las arterias espirales, evitando el excesivo sangrado en el útero. Esta etapa dura unos 15 min. Una placenta retenida, o placenta adherente, que no se expulsa en el transcurso de 1 h tras el nacimiento, causa sangrado posparto. Placenta y membranas fetales tras el nacimiento La placenta tiene habitualmente una forma discoide, un diámetro de entre 15 y 20 cm y un grosor de 2 a 3 cm (fig. 8.9). Los márgenes de la placenta se continúan con los desgarrados sacos amniótico y coriónico. ERRNVPHGLFRVRUJ Placentas y membranas fetales tras el nacimiento que presentan un tamaño de aproximadamente un tercio de su tamaño real. A, Superficie materna, donde se pueden apreciar los cotiledones y los surcos a su alrededor. Cada cotiledón, de forma convexa, está constituido por un cierto número de vellosidades troncales principales con sus muchas vellosidades ramificadas. Los surcos estaban ocupados por los tabiques placentarios cuando las partes materna y fetal de la placenta estaban juntas (v. fig. 8.5). B, Superficie fetal que permite observar los vasos sanguíneos discurriendo en la placa coriónica, profunda al amnios, que convergen para formar los vasos umbilicales en la zona de inserción del cordón umbilical. FIG. 8.9 Variaciones de la forma placentaria Conforme se desarrolla la placenta, las vellosidades coriónicas persisten solo generalmente allá donde el corion velloso contacta con la decidua basal (v. fig. 8.1E y F). Cuando las vellosidades persisten en cualquier lugar, pueden apreciarse variaciones de la forma placentaria, tales como la placenta accesoria (fig. 8.10). El examen de la placenta, bien prenatalmente mediante ecografía o posnatalmente ERRNVPHGLFRVRUJ mediante estudio macro y microscópico, puede proporcionar gran información clínica sobre las causas de disfunción placentaria, restricción del crecimiento intrauterino, sufrimiento fetal seguido de muerte y patología neonatal. El examen posnatal de la placenta puede determinar también si la placenta expulsada está completa. La retención de cotiledones o la presencia de una placenta accesoria en el útero causan hemorragia uterina posparto. Superficie materna de una placenta a término y una placenta accesoria. El cordón umbilical está insertado en el borde de la superficie fetal de la placenta. FIG. 8.10 ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías placentarias. En la placenta accreta hay una adherencia anormal de la placenta al miometrio (capa muscular). En la placenta percreta, la placenta ha penetrado en el miometrio por completo. En la placenta previa, la placenta sobrepasa el orificio interno del útero, bloqueando el conducto cervical. FIG. 8.11 Anomalías placentarias Se denomina placenta accreta a la adherencia anómala de las vellosidades coriónicas al miometrio de la pared uterina (fig. 8.11). Cuando las vellosidades coriónicas penetran en todo el perimetrio del miometrio (recubrimiento peritoneal), la anomalía recibe el nombre de placenta percreta. El signo más frecuente de la presencia de alguna de estas anomalías es el sangrado en el tercer trimestre de la gestación. Tras el nacimiento, la placenta no se separa de la pared uterina, y los intentos por extraerla pueden causar hemorragia severa difícil de controlar. Cuando el ERRNVPHGLFRVRUJ blastocisto se implanta cerca o alrededor del orificio interno del útero, la anomalía placentaria que resulta es la placenta previa, que cursa con hemorragia al final de la gestación. En tales casos, el feto debe ser extraído por cesárea, pues la placenta bloquea el conducto cervical. Para evidenciar estas situaciones anómalas de colocación de la placenta se emplean la resonancia magnética y la ecografía. Superficie materna de la placenta La superficie materna de la placenta presenta una apariencia adoquinada, causada por la leve protrusión de las áreas vellosas –los cotiledones–, separados por surcos previamente ocupados por los tabiques placentarios (v. fig. 8.9A). Superficie fetal de la placenta El cordón umbilical generalmente se inserta cerca del centro de la superficie fetal de la placenta y su epitelio se continúa con el amnios, que se adhiere a la placa coriónica de la placenta (v. fig. 8.9B), lo que da a la superficie fetal una textura suave. Los vasos coriónicos se irradian desde y hacia el cordón umbilical, siendo visibles a través del amnios, transparente. Los vasos umbilicales se ramifican en la superficie fetal, formando los vasos coriónicos, que penetran en las vellosidades coriónicas (v. fig. 8.5). ERRNVPHGLFRVRUJ Sección transversal del cordón umbilical. Se puede observar cómo el cordón está cubierto por un epitelio monocapa (simple) derivado del amnios circundante. Posee un centro de tejido conjuntivo mucoso. Apréciese también que el cordón incluye una arteria umbilical y una vena umbilical. Generalmente hay dos arterias umbilicales. (Por cortesía del Profesor V. Becker, FIG. 8.12 Pathologisches Institut der Universität, Erlangen, Alemania.) Ausencia de la arteria umbilical En aproximadamente 1 de cada 200 recién nacidos se encuentra la presencia de una única arteria umbilical (fig. 8.12). Esta situación puede estar asociada a anomalías cromosómicas y fetales. La ausencia de una arteria umbilical se acompaña de una incidencia de entre un 15% y un 20% de anomalías cardiovasculares fetales. La ausencia de una arteria es producto bien de la agenesia o de la degeneración de este vaso durante el desarrollo temprano. Cordón umbilical La inserción del cordón umbilical a la placenta se encuentra generalmente cerca de la parte central de la superficie fetal de la misma (v. fig. 8.9B), aunque puede insertarse en otras localizaciones ERRNVPHGLFRVRUJ (v. fig. 8.9B). El cordón tiene aproximadamente 1 o 2 cm de diámetro y entre 30 y 90 cm de longitud (v. fig. 8.10). Pueden usarse la ecografía Doppler y la resonancia magnética para el diagnóstico prenatal de la posición y anomalías estructurales del cordón. Los cordones largos tienen tendencia a prolapsarse a través del cuello uterino o a enrollarse alrededor del feto. El diagnóstico precoz del prolapso del cordón umbilical es importante, pues puede comprimirse durante el parto entre alguna parte del cuerpo del feto y la pelvis materna, provocando anoxia fetal. Si la disminución de oxígeno persiste más de 5 min, puede dañarse el encéfalo fetal. El cordón umbilical presenta habitualmente dos arterias y una vena rodeadas por tejido conjuntivo mucoide (gelatina de Wharton). Son comunes el retorcimiento y la incurvación del cordón motivados porque los vasos umbilicales son más largos que el propio cordón. El cordón forma bucles con frecuencia, produciendo falsos nudos que no son importantes. Sin embargo, en el 1% aproximadamente de todas las gestaciones se forman nudos verdaderos en el cordón umbilical. Estos pueden apretarse y causar la muerte fetal secundaria a anoxia fetal (fig. 8.13C). En la mayoría de los casos, los nudos se forman durante el parto como consecuencia de que el feto pasa a través de un bucle del cordón. Debido a que habitualmente estos nudos son flojos, no tienen importancia clínica. Aparecen en ocasiones bucles simples del cordón alrededor del feto. De hecho, en alrededor de un quinto de todos los nacimientos el cordón se encuentra rodeando el cuello sin apretar, no suponiendo riesgo para el feto. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de cómo el amnios se agranda, llena el saco coriónico y envuelve el cordón umbilical. Obsérvese que parte de la vesícula umbilical se incorpora al embrión formando el intestino primitivo. También se muestran la formación de la parte fetal de la placenta y la degeneración de las vellosidades coriónicas. A, A las 10 semanas. B, A las 20 semanas. C, Feto de 12 semanas dentro de su saco amniótico (tamaño real). El feto y sus membranas forman parte de un aborto espontáneo. Se extrajo de su saco coriónico manteniendo el saco amniótico intacto. FIG. 8.13 Amnios y líquido amniótico El amnios es un saco amniótico membranoso, lleno de líquido, que rodea al embrión y más tarde al feto. El líquido que contiene es el ERRNVPHGLFRVRUJ líquido amniótico (v. fig. 8.13). Conforme se agranda, el amnios va obliterando gradualmente la cavidad coriónica y forma el recubrimiento epitelial del cordón umbilical (v. fig. 8.13A y B). El líquido amniótico juega un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo del feto. Al principio, las células del amnios secretan cierta cantidad de líquido amniótico. La mayor parte de este líquido proviene del líquido intersticial materno obtenido por difusión a través de la membrana amniocoriónica desde la decidua parietal (v. fig. 8.5). Posteriormente, el líquido difunde a través de la placa coriónica desde la sangre de los espacios intervellosos de la placenta. Antes de que se produzca la queratinización (formación de queratina) de la piel del feto, la vía más importante para el paso de agua y solutos desde el líquido intersticial del feto a la cavidad amniótica la constituye la piel. También se secreta líquido a partir de los tractos respiratorio y gastrointestinal, que llega a la cavidad amniótica. Desde el principio de la semana 11, el feto contribuye a formar líquido amniótico con la expulsión de orina a la cavidad amniótica. Entre las semanas 19 a 20, la orina es la fuente principal del líquido amniótico, pues la piel comienza a queratinizarse y no aporta más líquido por difusión. El contenido acuoso del líquido amniótico cambia cada 3 h. Pasan grandes cantidades de agua a través de la membrana amniocoriónica al líquido intersticial materno y a los capilares uterinos. Existe también un intercambio de líquido con la sangre fetal a través del cordón umbilical en el lugar donde el amnios se adhiere a la placa coriónica en la superficie fetal de la placenta (v. figs. 8.5 y 8.9B), indicando la presencia de un equilibrio entre el líquido amniótico y la circulación fetal. El feto deglute líquido amniótico, absorbiéndolo por los tractos digestivo y respiratorio. Se estima que, al final de la gestación, el feto deglute hasta 400 ml de líquido amniótico diarios. El líquido se absorbe por el tracto gastrointestinal y pasa a la corriente sanguínea del feto. Los productos de desecho cruzan la membrana placentaria y penetran en la sangre materna en el espacio intervelloso. El exceso de agua en la sangre fetal es excretado por los riñones fetales y devuelto al saco amniótico a través del tracto urinario fetal. ERRNVPHGLFRVRUJ Prácticamente todo el líquido de la cavidad amniótica es agua en la cual se encuentran en suspensión elementos insolubles, tales como células fetales descamadas. El líquido amniótico contiene aproximadamente la misma cantidad de componentes orgánicos disueltos que de sales inorgánicas. La mitad de los constituyentes orgánicos son proteínas, mientras que la otra mitad está compuesta por carbohidratos, grasas, enzimas, hormonas y pigmentos. A medida que avanza la gestación, la composición del líquido amniótico varía debido a la adición de la orina fetal. Como la orina fetal se elimina al líquido amniótico, es posible estudiar los procesos enzimáticos fetales, presencia de aminoácidos, hormonas y otras sustancias examinando el líquido extraído por amniocentesis. Igualmente, el análisis de las células presentes en el líquido amniótico permite detectar anomalías cromosómicas. Trastornos del volumen de líquido amniótico Si existe insuficiencia placentaria, con disminución del flujo sanguíneo placentario, se reduce el volumen de líquido amniótico, constituyendo lo que se denomina oligohidramnios. La rotura precoz de la membrana amniocoriónica es la causa más frecuente de oligohidramnios. La causa principal de oligohidramnios cuando el feto presenta agenesia renal (fracaso en la formación de los riñones) es la ausencia de orina fetal en el líquido amniótico. Un descenso similar de líquido amniótico aparece en casos de uropatía obstructiva (obstrucción del tracto urinario). La consecuencias del oligohidramnios incluyen anomalías fetales (hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y de los miembros) causadas por compresión fetal producida por la pared uterina. Se denomina polihidramnios al volumen excesivo de líquido amniótico. La mayoría de los casos de polihidramnios (60%) son idiopáticos (de origen desconocido); el 20% de los casos son de origen materno, mientras que el 20% son causados por el feto. Puede haber polihidramnios por anomalías del sistema nervioso central, como la meroencefalia (anencefalia) (v. cap. 16). En otras anomalías congénitas, tales como la atresia esofágica, el líquido ERRNVPHGLFRVRUJ amniótico se acumula porque no pasa al estómago e intestino fetal para su absorción. Importancia del líquido amniótico El embrión flota libremente en el saco amniótico. El líquido amniótico posee funciones críticas en el desarrollo del embrión y el feto: • Permite el crecimiento externo uniforme del embrión. • Actúa como barrera a la infección. • Permite el desarrollo pulmonar fetal. • Impide la adherencia del amnios al embrión. • Amortigua en el embrión un posible daño por impactos que pueda recibir la madre. • Contribuye al control de la temperatura corporal al mantener una temperatura relativamente constante. • Permite el libre movimiento al feto, lo que favorece el desarrollo muscular (p. ej., de las extremidades). • Colabora en el mantenimiento de la homeostasis de líquido y electrolitos. Vesícula umbilical La vesícula umbilical puede observarse ecográficamente al principio de la quinta semana de gestación. En el día 32, la vesícula umbilical es grande (v. fig. 8.1C). A las 10 semanas ha disminuido y se aprecia como un resto piriforme de alrededor de 5 mm de diámetro (v. fig. 8.13A). A las 20 semanas, la vesícula umbilical es muy pequeña (v. fig. 8.13B). Importancia de la vesícula umbilical La vesícula umbilical no posee la función de reserva que tiene el vitelo de los animales ovíparos, pero su presencia es crucial por varias razones: ERRNVPHGLFRVRUJ • Tiene un papel en la transferencia de nutrientes al embrión durante la segunda y tercera semanas, antes de que se establezca la circulación uteroplacentaria. • Se desarrollan las primeras células sanguíneas al principio de la tercera semana en el mesodermo extraembrionario, bien vascularizado, que cubre la pared de la vesícula umbilical (v. cap. 5), continuando esta producción hasta que el hígado comienza su actividad hematopoyética en la sexta semana. • La parte dorsal de la vesícula umbilical se incorpora al embrión durante la cuarta semana, formando el intestino primitivo (v. cap. 6, fig. 6.1). Su endodermo, derivado del epiblasto, origina el epitelio de la tráquea, los bronquios, los pulmones y el tracto digestivo. • En la tercera semana, aparecen células germinativas primitivas en el recubrimiento endodérmico de la pared de la vesícula umbilical, que posteriormente emigran a las gónadas en desarrollo –testículos u ovarios (v. cap. 13). Estas células se diferencian a espermatogonias en el sexo masculino y a ovogonias en el femenino. Alantoides La alantoides no es funcional en los embriones humanos. Sin embargo, es importante por tres razones: • Se producen células sanguíneas en su pared durante las semanas tercera a quinta del desarrollo. • Sus vasos sanguíneos se convierten en la vena y arterias umbilicales. • La porción intraembrionaria de la alantoides se dirige desde el ombligo a la vejiga urinaria, con la cual se continúa (v. cap. 13, fig. 13.11E). Al agrandarse la vejiga, la alantoides involuciona para formar un tubo grueso, el uraco (v. cap. 13, fig. 13.11G). Tras el nacimiento, el uraco se convierte en un cordón fibroso, el ligamento umbilical medio, que se ERRNVPHGLFRVRUJ extiende desde el vértice de la vejiga urinaria hasta el ombligo. Rotura prematura de las membranas fetales La rotura prematura de la membrana amniocoriónica es el acontecimiento que con más frecuencia conduce a un parto prematuro y la complicación que causa oligohidramnios más habitualmente. La pérdida de líquido amniótico suprime la mayor protección que tiene el feto contra las infecciones. La rotura de esta membrana puede ser el origen de distintas anomalías congénitas que constituyen el síndrome de bridas amnióticas o complejo de disrupción amniótico (fig. 8.14). Estos defectos congénitos se asocian a varias anomalías que van desde la constricción de los dedos a anomalías más importantes del cuero cabelludo, craneofaciales y viscerales. La causa de estos defectos está probablemente relacionada con la formación de anillos amnióticos de constricción (v. fig. 8.14). ERRNVPHGLFRVRUJ Feto con síndrome de bridas amnióticas, donde se muestran las bridas que constriñen su brazo izquierdo. (Por cortesía del Profesor V. Becker, FIG. 8.14 Pathologisches Institut der Universität, Erlangen, Alemania.) Embarazos múltiples Los embarazos múltiples se asocian a mayor riesgo de presentar anomalías cromosómicas, morbilidad fetal y mortalidad fetal que los embarazos únicos. El riesgo se incrementa progresivamente con el número de fetos. En Norteamérica, los embarazos gemelares aparecen de forma natural en aproximadamente 1 de cada 85 embarazos, los embarazos triples (trillizos) en alrededor de 1 de cada 902 gestaciones, los cuádruples (cuatrillizos) en 1 de cada 903, y los quíntuples (quintillizos) en 1 de cada 904 gestaciones. Gemelos y membranas fetales Los gemelos que se originan de dos cigotos se denominan gemelos dicigóticos (DC) –gemelos fraternos (fig. 8.15)–, mientras que aquellos producto de un solo cigoto son gemelos monocigóticos (MC) –gemelos idénticos (fig. 8.16)–. Las membranas fetales y las ERRNVPHGLFRVRUJ placentas varían de acuerdo al origen de los gemelos. Dos tercios, aproximadamente, de los gemelos son dicigóticos, creciendo su tasa de aparición con la edad materna. El estudio de los gemelos es de importancia en genética humana, pues sirve para comparar los efectos de los genes y el ambiente en el desarrollo. Si una anomalía no sigue un patrón genético único, la comparación de su incidencia en gemelos MC y DC puede indicar la participación de la herencia en su aparición. ERRNVPHGLFRVRUJ Gemelos dicigóticos desarrollados a partir de dos cigotos. Se muestran las relaciones entre las membranas fetales y las placentas respecto a los casos en que los blastocistos se implantan por separado (A) y a los casos en que los blastocistos se implantan juntos (B). En ambas situaciones hay dos amnios y dos coriones. FIG. 8.15 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran cómo aproximadamente el 65% de los gemelos monocigóticos se desarrollan de un solo cigoto por división de la masa celular interna (embrioblasto) del blastocisto. Estos gemelos siempre poseen amnios separados, un único saco coriónico y una placenta común. Si existe anastomosis de los vasos placentarios, uno de los gemelos puede recibir más nutrición desde la placenta que el otro (v. fig. 8.17). FIG. 8.16 Gemelos dicigóticos Como estos gemelos proceden de la fecundación de dos ovocitos por dos espermatozoides, los gemelos DC pueden tener diferente sexo. Por idéntica razón, no son más parecidos genéticamente que hermanos nacidos de gestaciones distintas. Los gemelos DC poseen siempre dos amnios y dos coriones (v. fig. 8.15A), pero los coriones y las placentas pueden estar fusionados (v. fig. 8.15B). La gemelaridad DC muestra una tendencia hereditaria. El riesgo de recurrencia en ERRNVPHGLFRVRUJ familias con un par de gemelos DC es aproximadamente el triple que el de la población general. La incidencia de gemelaridad DC presenta una considerable variación en función de la raza, yendo desde 1 en 500 para las poblaciones asiáticas a 1 en 125 en la raza blanca y a 1 de cada 20 en algunas poblaciones africanas. Gemelos monocigóticos Debido a que los gemelos MC son producto de la fecundación de un único ovocito y se desarrollan de un solo cigoto (v. fig. 8.16), los gemelos MC son del mismo sexo, genéticamente idénticos y similares en apariencia física. Las diferencias físicas entre gemelos MC son inducidas por el entorno, como por ejemplo si ocurre anastomosis de vasos placentarios que origina diferencias en el aporte sanguíneo placentario (fig. 8.17). La gemelaridad MC comienza generalmente en la fase de blastocisto, alrededor del final de la cuarta semana, y resulta de la división del embrioblasto en dos primordios embrionarios (v. fig. 8.16). Seguidamente se desarrollan dos embriones, cada uno con su propio saco amniótico, pero dentro de un solo saco coriónico y compartiendo una placenta común, la placenta monocoriónica-diamniótica. Rara vez la separación temprana de los blastómeros embrionarios (p. ej., en el estadio de dos a ocho células) genera gemelos MC con dos amnios, dos coriones y dos placentas, que pueden estar fusionadas o no (fig. 8.18). En tales casos es imposible determinar si los gemelos son monocigóticos o dicigóticos exclusivamente por la presencia de las membranas. ERRNVPHGLFRVRUJ Gemelos monocigóticos, monocoriónicos y diamnióticos. Apréciese la gran diferencia de tamaño causada por una anastomosis arteriovenosa descompensada de los vasos placentarios. La sangre fue derivada desde el gemelo pequeño al grande, causando el síndrome de transfusión feto-fetal. FIG. 8.17 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran que aproximadamente el 35% de los gemelos monocigóticos se desarrolla de un solo cigoto. La separación entre blastómeros puede tener lugar en cualquier momento desde el estadio de dos células al de mórula, generándose dos blastocistos idénticos. Seguidamente, cada embrión desarrolla sus propios sacos amniótico y coriónico. Las placentas pueden estar separadas o fusionadas. En la mayoría de los casos se forma una placenta única resultado de una fusión secundaria, mientras que en pocos casos se ven dos placentas. En estas últimas situaciones, el examen de la placenta podría sugerir que se trata de gemelos dicigóticos. Esto explica el hecho de que algunos gemelos monocigóticos puedan ser clasificados incorrectamente al nacer como dicigóticos. FIG. 8.18 ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de transfusión feto-fetal El síndrome de transfusión feto-fetal aparece entre un 10% y un 15% de los gemelos MC monocoriónicos-diamnióticos. La sangre arterial puede desviarse de modo preferente desde uno de los gemelos hacia la circulación venosa del otro gemelo a través de anastomosis arteriovenosas umbilicoplacentarias unidireccionales en la placenta. El gemelo donante es pequeño, pálido y anémico (v. fig. 8.17), mientras que el gemelo receptor es grande y policitémico (es decir, posee un recuento de hematíes mayor de lo normal). La placenta muestra anomalías similares; la parte de la placenta suministradora al gemelo anémico es pálida, mientras que la parte que lo hace al gemelo policitémico es roja oscura. En los casos letales, el gemelo donante fallece por anemia y el gemelo receptor fallece por insuficiencia cardíaca congestiva. Determinación de la cigosidad de los gemelos La determinación de la cigosidad de los gemelos es importante, especialmente debido a la implantación de tejidos y el trasplante de órganos (p. ej., trasplantes de médula ósea). La cigosidad de los gemelos se determina actualmente por pruebas moleculares. Dos personas que no sean gemelos MC mostrarán casi siempre diferencias en algunos de los muchos marcadores de ADN que pueden analizarse. La división tardía de las células embrionarias tempranas (es decir, división del disco embrionario durante la segunda semana) da lugar a gemelos MC con un saco amniótico y un solo saco coriónico (1% de los gemelos MC). La presencia de una placenta mocoriónica-monoamniótica se asocia con una tasa de mortalidad que se aproxima al 50%. Los cordones umbilicales suelen estar tan enredados que la circulación de la sangre a través de ellos cesa y fallecen uno o los dos fetos. La ecografía juega un papel importante en el diagnóstico de los embarazos gemelares, así como de la evolución del manejo de las variadas situaciones que pueden complicar estos embarazos, tales ERRNVPHGLFRVRUJ como la restricción del crecimiento intrauterino, el sufrimiento fetal intraútero y el parto prematuro. Otros tipos de embarazos múltiples Los trillizos pueden derivarse de: • Un solo cigoto, de manera que son idénticos. • Dos cigotos, de forma que hay dos gemelos idénticos y otro no. • Tres cigotos, siendo de igual o diferente sexo, en cuyo caso los niños no son más parecidos que los nacidos de tres gestaciones separadas. Combinaciones similares tienen quintillizos, sextillizos y septillizos. lugar en los cuatrillizos, Gemelos unidos (siameses) Si el disco embrionario no se divide completamente se pueden formar varios tipos de gemelos MC unidos (siameses). La terminología que se usa para describir estos gemelos está basada en las regiones del cuerpo que están unidas; por ejemplo, toracópago indica que los gemelos están unidos por sus regiones torácicas. En algunos casos, los gemelos se conectan solo por la piel, o por la piel y otros tejidos, como por ejemplo cuando los hígados están fusionados. Algunos siameses pueden separarse quirúrgicamente con éxito. La incidencia de gemelos unidos es de entre 1 en 50.000 y 1 en 100.000 nacimientos. Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Qué significado tiene el término mortinato? ¿Las mujeres de más edad tienen más probabilidades de dar a luz mortinatos? ERRNVPHGLFRVRUJ 2. Un feto nació muerto, aparentemente por un «accidente de cordón» ¿Qué significa esto? ¿Estos «accidentes» son siempre causa de muerte del niño? En caso contrario, ¿qué defectos congénitos pueden presentar estos fetos? 3. ¿Cuál es la base científica que sustenta las pruebas del embarazo que se dispensan en las farmacias? 4. ¿Cuál es el nombre apropiado para lo que los profanos denominan a veces como bolsa de aguas? ¿La rotura prematura de esta «bolsa» induce el nacimiento del feto? ¿Qué se entiende por un parto seco? 5. ¿Qué significa el sufrimiento fetal? ¿Cómo se reconoce esta situación? ¿Qué causa el sufrimiento fetal? 6. ¿Es más frecuente la gemelaridad en mujeres mayores? ¿Es hereditaria la gemelaridad? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 9: Cavidades corporales, mesenterios y diafragma Al comienzo de la cuarta semana de desarrollo, el celoma intraembrionario –primordio de las cavidades corporales– muestra la apariencia de una cavidad con forma de herradura (fig. 9.1A). La flexión que presenta esta cavidad en el extremo craneal del embrión corresponde a la futura cavidad pericárdica, mientras que sus prolongaciones señalan las futuras cavidades pleural y peritoneal. La parte distal de cada prolongación del celoma intraembrionario se continúa con el celoma extraembrionario en los bordes laterales del disco embrionario (v. fig. 9.1B). Esta comunicación es importante, pues la mayor parte del intestino primitivo medio se hernia habitualmente a través de ella en el cordón umbilical. El celoma intraembrionario proporciona espacio para que los órganos abdominales se desarrollen y se muevan en el transcurso de su formación. Durante el plegamiento embrionario lateral, los extremos del celoma se acercan entre sí en la región ventral del embrión (fig. 9.2A a F). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de 22 días que muestra el contorno con forma de herradura del celoma intraembrionario. Se ha eliminado el amnios y se muestra el celoma como si el embrión fuera translúcido. Se señala con flechas la continuidad del celoma intraembrionario y la comunicación de sus extremos derecho e izquierdo con el celoma extraembrionario. B, Sección horizontal del embrión a través del nivel indicado en A. FIG. 9.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Pliegues embrionarios y su efecto en el celoma intraembrionario y otras estructuras. A, Visión lateral de un embrión de 26 días, aproximadamente. B, Sección sagital esquemática del embrión que permite apreciar los pliegues de la cabeza y la cola S. C, Sección horizontal realizada en el nivel indicado en A, mostrando cómo la fusión de los pliegues laterales proporciona al embrión una forma cilíndrica. D, Visión lateral de un embrión de 28 días, aproximadamente. E, Sección sagital esquemática donde se observa la reducida comunicación entre los celomas intra- y extraembrionarios (flecha de dos cabezas). F, Sección horizontal al nivel indicado en D, que evidencia la formación de la pared ventral del cuerpo y la desaparición del mesenterio ventral. Las flechas señalan la unión de las capas mesodérmicas somática y esplácnica. El FIG. 9.2 ERRNVPHGLFRVRUJ mesodermo somático se convertirá en el peritoneo parietal que reviste la pared abdominal, mientras que el mesodermo esplácnico origina el peritoneo visceral que cubre los órganos (p. ej., el estómago). Cavidad corporal embrionaria El celoma intraembrionario se convierte en la cavidad corporal embrionaria que, durante la cuarta semana, se divide en tres cavidades corporales bien definidas (v. figs. 9.2 y 9.4): la cavidad pericárdica, dos canales pericardioperitoneales, que conectan las cavidades pericárdica y peritoneal, y la gran cavidad peritoneal. Estas cavidades están revestidas por un epitelio especial, el mesotelio, y constan de una pared parietal, derivada del mesodermo somático y una pared visceral, derivada del mesodermo esplácnico (fig. 9.3E). El mesotelio forma la mayor parte del peritoneo. ERRNVPHGLFRVRUJ Mesenterios y cavidades corporales al comienzo de la quinta semana. A, Sección sagital esquemática. Nótese que el mesenterio dorsal sirve de vía a las arterias que irrigan el intestino en desarrollo. También los nervios y los vasos linfáticos discurren entre las capas de este mesenterio. B a E, Secciones horizontales del embrión efectuadas a la altura de los niveles indicados en A. El mesenterio ventral FIG. 9.3 ERRNVPHGLFRVRUJ desaparece excepto en la región terminal del esófago, estómago y primera porción del duodeno. Obsérvese que las partes derecha e izquierda de la cavidad peritoneal están separadas en C, y se continúan en E. La cavidad peritoneal conecta con el celoma extraembrionario a la altura del ombligo (fig. 9.4C y D). Esta conexión desaparece durante la semana 10, conforme el intestino regresa al abdomen desde el cordón umbilical (v. cap. 12). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas correspondientes a un embrión de 24 días, aproximadamente. A, La pared lateral de la cavidad pericárdica se ha eliminado para mostrar el corazón primitivo. B, Sección horizontal del embrión que permite apreciar la relación entre los canales pericardioperitoneales con el septo transverso y el intestino primitivo anterior. C, Visión lateral del embrión en la que se ha eliminado el corazón. El embrión se ha cortado también horizontalmente para mostrar la continuidad de los celomas intray extraembrionario (flecha). D, Esquema de los canales pericardioperitoneales que, procedentes de la pared dorsal de la cavidad pericárdica, pasan a cada lado del intestino primitivo anterior para alcanzar la cavidad peritoneal. La flecha señala la comunicación entre el celoma extraembrionario y el celoma intraembrionario y la continuidad del celoma intraembrionario en esta etapa. FIG. 9.4 ERRNVPHGLFRVRUJ Durante la formación del pliegue cefálico, el corazón y la cavidad pericárdica se sitúan ventrocaudalmente, en posición anterior al intestino primitivo anterior (v. fig. 9.2A, B, D, y E). Como consecuencia, la cavidad pericárdica se abre en los canales pericardioperitoneales, cuya posición es dorsal al intestino primitivo anterior (v. fig. 9.4B y D). Tras el plegamiento embrionario, las partes caudales del intestino primitivo anterior, el intestino primitivo medio e intestino primitivo posterior quedan suspendidas por el mesenterio dorsal en la cavidad peritoneal, colgadas de la pared abdominal posterior (v. figs. 9.2F y 9.3B a E). Mesenterios El mesenterio es una capa doble de peritoneo que comienza como una extensión del peritoneo visceral que cubre un órgano. El mesenterio conecta el órgano a la pared corporal y vehiculiza sus vasos y nervios. De forma transitoria, los mesenterios ventral y dorsal dividen la cavidad peritoneal en dos mitades derecha e izquierda (v. fig. 9.3C). El mesenterio ventral desaparece pronto (v. fig. 9.3E), salvo allí donde está unido a la parte caudal del intestino primitivo anterior (primordio del estómago y porción proximal del duodeno). La cavidad peritoneal se convierte entonces en un espacio continuo (v. figs. 9.3A y 9.4D). Las arterias que irrigan el intestino primitivo –tronco celíaco (para el intestino primitivo anterior), arteria mesentérica superior (para el intestino primitivo medio) y arteria mesentérica inferior (para el intestino primitivo posterior)– discurren entre las capas del mesenterio dorsal (v. fig. 9.3C). División de la cavidad corporal embrionaria Cada canal pericardioperitoneal se encuentra lateral a la parte proximal del intestino primitivo anterior (futuro esófago) y dorsal al septo transverso –una gruesa lámina de mesodermo que ocupa el espacio entre la cavidad torácica y el conducto onfaloentérico (v. fig. 9.4A y B)–. ERRNVPHGLFRVRUJ El septo transverso es el primordio del tendón central del diafragma. En cada canal pericardioperitoneal se producen particiones que separan la cavidad pericárdica de las cavidades pleurales y estas de la cavidad peritoneal (v. fig. 9.3A). Se forma un par de crestas membranosas en las paredes laterales de cada canal, causadas por el crecimiento de las yemas bronquiales (primordio de los bronquios y los pulmones) en el interior de los canales pericardioperitoneales (fig. 9.5A). Las crestas superiores –pliegues pleuropericárdicos– se localizan craneales a los pulmones en desarrollo, mientras que las crestas inferiores –pliegues pleuroperitoneales– se sitúan caudales a los pulmones. ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones horizontales de un embrión realizadas cranealmente al septo transverso para mostrar las sucesivas etapas en la separación de las cavidades pleurales de la cavidad pericárdica. Se muestran igualmente el crecimiento y desarrollo de los pulmones, la expansión de las cavidades pleurales y la formación del pericardio fibroso. A, A las 5 semanas. Las flechas señalan las comunicaciones entre los canales pericardioperitoneales y la cavidad pericárdica. B, A las 6 semanas. Las flechas indican el desarrollo de las cavidades pleurales al tiempo que se expanden hacia la pared corporal. C, A las 7 semanas. Se evidencia la expansión ventral de las cavidades pleurales (flechas) alrededor del corazón. Las membranas pleuropericárdicas ya se han fusionado entre sí en la línea media y con el mesodermo ventral al esófago. D, A las 8 semanas. Se pueden apreciar el crecimiento FIG. 9.5 ERRNVPHGLFRVRUJ continuo de los pulmones y las cavidades pleurales, así como la formación del pericardio fibroso y la pared torácica. Membranas pleuropericárdicas A medida que crecen los pliegues pleuropericárdicos forman particiones que separan cavidad pericárdica de las pleurales. Estas particiones, denominadas membranas pleuropericárdicas, contienen las venas cardinales comunes (v. fig. 9.5A y B), que drenan en el sistema venoso en el interior del seno venoso del corazón primitivo (v. cap. 14). Inicialmente, las yemas bronquiales son relativamente pequeñas con respecto al corazón y la cavidad pericárdica (v. fig. 9.5). Crecen lateralmente desde el extremo caudal de la tráquea hacia los canales pericardioperitoneales (futuros canales pleurales). Conforme las cavidades pleurales primitivas se expanden ventralmente alrededor del corazón, también se extienden hacia la pared corporal, motivando la división del mesénquima en dos capas: 1) una capa externa, que se convierte en la pared torácica y 2) una capa interna (membrana pleuropericárdica) que formará el pericardio fibroso, la capa más externa del saco pericárdico que rodea al corazón (v. fig. 9.5C y D). Las membranas pleuropericárdicas sobresalen en los extremos craneales de los canales pericardioperitoneales (v. fig. 9.5B). Con el posterior crecimiento de las venas cardinales comunes, el cambio de posición del corazón y la expansión de las cavidades pleurales, las membranas pleuropericárdicas se transforman en pliegues parecidos al mesenterio, extendiéndose desde la pared lateral del tórax. En la séptima semana, las membranas pleuropericárdicas se fusionan con el mesénquima ventral al esófago, separando así la cavidad pericárdica de las cavidades pleurales (v. fig. 9.5C). El mediastino primitivo está constituido por una masa de mesénquima que se prolonga desde el esternón a la columna vertebral, separando los pulmones en desarrollo (v. fig. 9.5D). La apertura pleuropericárdica derecha se cierra ligeramente antes que la izquierda, haciendo que la membrana pleuropericárdica sea más grande. ERRNVPHGLFRVRUJ Membranas pleuroperitoneales Conforme los pliegues pleuroperitoneales se hacen más grandes, sobresalen en los canales pleuropericárdicos. Los pliegues se vuelven membranosos gradualmente, constituyendo las membranas pleuroperitoneales (fig. 9.6B y C). Finalmente, estas membranas separan las cavidades pleurales de la cavidad peritoneal. Las membranas pleuroperitoneales se desarrollan a medida que se forman los pulmones y las cavidades pleurales se expanden e invaden la pared corporal. Están unidas a la parte dorsolateral de la pared abdominal y sus bordes libres, con forma de media luna, sobresalen inicialmente en los extremos caudales de los canales pericardioperitoneales. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del diafragma. A, Visión lateral de un embrión al final de la quinta semana (tamaño real) que muestra los niveles de las secciones realizadas en B a D. Las imágenes en B a E representan el diafragma en desarrollo en una visión caudal. B, Sección horizontal que permite apreciar las membranas pleuroperitoneales no fusionadas. C, Sección similar realizada al final de la sexta semana, tras la fusión de las membranas pleuroperitoneales con los otros dos componentes diafragmáticos. D, Sección horizontal de un embrión de 12 semanas después del crecimiento del cuarto componente diafragmático a partir de la pared corporal. E, Visión del diafragma de un neonato, indicando el origen embrionario de sus componentes. FIG. 9.6 ERRNVPHGLFRVRUJ Durante la sexta semana, las membranas pleuroperitoneales se extienden ventromedialmente hasta que sus bordes libres se fusionan con el mesenterio dorsal del esófago y el septo transverso (v. fig. 9.6C). Esta membrana separa las cavidades pleurales de la cavidad peritoneal. El cierre de las comunicaciones pleuroperitoneales se completa con la llegada de mioblastos (células musculares primitivas) a las membranas pleuroperitoneales (v. fig. 9.6D y E). La comunicación pleuroperitoneal del lado derecho se cierra algo antes que la izquierda. Desarrollo del diafragma El diafragma es la estructura con forma de cúpula que separa las cavidades torácica y abdominal. Es una estructura compuesta que se origina a partir de cuatro componentes embrionarios (v. fig. 9.6): • El septo transverso. • Las membranas pleuroperitoneales. • El meso dorsal del esófago. • El crecimiento de células musculares procedentes de las paredes corporales laterales. Septo transverso El septo transverso, de origen mesodérmico, constituye el primordio del tendón central del diafragma (v. fig. 9.6D y E). El septo transverso crece dorsalmente a partir de la pared ventrolateral del cuerpo y forma una especie de plataforma semicircular que separa el corazón del hígado. Una vez la cabeza se ha plegado durante la cuarta semana, el septo transverso aparece como una partición gruesa e incompleta de tejido conjuntivo entre las cavidades pericárdica y abdominal (v. fig. 9.4). El septo transverso crece y se fusiona con el mesénquima ventral al esófago y las membranas pleuroperitoneales (v. fig. 9.6C). ERRNVPHGLFRVRUJ Membranas pleuroperitoneales Estas membranas experimentan fusión con el meso dorsal del esófago y el septo transverso (v. fig. 9.6C). Esta fusión completa la separación entre las cavidades torácica y abdominal y forma el diafragma primitivo. La aportación de las membranas pleuroperitoneales al diafragma del recién nacido es escasa (v. fig. 9.6E). Meso dorsal del esófago El septo transverso y las membranas pleuroperitoneales se fusionan con el meso dorsal del esófago. Este meso se convierte en la porción media del diafragma. Los pilares del diafragma, un par de bandas musculares divergentes que cruza la línea media ventrales a la aorta (v. fig. 9.6E), se desarrollan a partir de mioblastos que proliferan en el meso dorsal del esófago. Crecimiento muscular a partir de las paredes laterales del cuerpo Durante las semanas 9 a 12 se agrandan los pulmones y las cavidades pleurales, haciéndose hueco en las paredes corporales laterales (v. fig. 9.5). Durante este proceso, el tejido de la pared corporal se divide en dos capas: • Una capa externa, que formará parte de la pared abdominal. • Una capa interna, que aporta tejido a las partes periféricas del diafragma, situadas más externas que las porciones derivadas de las membranas pleuroperitoneales (v. fig. 9.6D y E). La expansión de las cavidades pleurales que ocurre más adelante en las paredes corporales laterales origina los recesos costodiafragmáticos derecho e izquierdo (fig. 9.7), estableciéndose así la configuración en cúpula característica del diafragma. ERRNVPHGLFRVRUJ A y B, Extensión de las cavidades pleurales hacia las paredes corporales para constituir las porciones periféricas del diafragma, los recesos costodiafragmáticos y la característica configuración en cúpula del diafragma. FIG. 9.7 Cambios de posición e inervación del diafragma Durante la cuarta semana de desarrollo, el septo transverso está situado enfrente de los somitas cervicales tercero a quinto. Durante la quinta semana, mioblastos procedentes de estos somitas emigran hacia el diafragma primitivo, llevándose fibras nerviosas con ellos. Es por ello que los nervios frénicos, que proporcionan inervación motora al diafragma, proceden de las ramas ventrales de los nervios espinales cervicales tercero, cuarto y quinto, que se unen a cada lado para constituir el nervio frénico. Los nervios frénicos también aportan fibras sensitivas a las superficies craneal y caudal de las cúpulas derecha e izquierda del diafragma. ERRNVPHGLFRVRUJ El rápido crecimiento de la parte dorsal del cuerpo del embrión lleva aparejado el descenso aparente del diafragma. En la sexta semana, el diafragma en desarrollo se encuentra a nivel de los somitas torácicos y los nervios frénicos están siguiendo un trayecto caudal. Al comienzo de la octava semana, la parte dorsal del diafragma se encuentra a nivel de la primera vértebra lumbar. Los nervios frénicos alcanzan el diafragma atravesando las membranas pleuropericárdicas. Es por esto que los nervios frénicos se sitúan finalmente en el pericardio fibroso del corazón, derivado de las membranas pleuropericárdicas (v. fig. 9.5C y D). Debido a que el origen de la parte periférica del diafragma son las paredes corporales laterales, la porción costal del diafragma recibe fibras sensitivas de los nervios intercostales más caudales (v. fig. 9.6D y E). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema del tórax de un niño en el que se ha abierto una ventana para mostrar la hernia del intestino en el tórax a través de un defecto posterolateral del diafragma en el lado izquierdo. Nótese que la compresión del pulmón izquierdo y su hipoplasia. B, Imagen de RM de un feto en el tercer trimestre de gestación en la que se aprecian signos de una hernia diafragmática congénita; se han herniado el hígado, el intestino y el estómago. C, Examen post mortem corroborando la presencia de una hernia diafragmática. Se puede observar la hernia del estómago y del intestino delgado en el tórax a través del defecto en el lado izquierdo del diafragma similar a la mostrada en A. El corazón está desplazado hacia el lado derecho del tórax. FIG. 9.8 (B, Por cortesía de las Dras. Teresa Victoria, MD, PhD, y Monica Epelman, The Children’s Hospital of Philadelphia, PA. C, Dr. Nathan Wiseman, MD, FRCS, Department of Surgery, Max Rady College of Medicine, University of Manitoba. Canadá.) Defecto posterolateral del diafragma El defecto posterolateral del diafragma es la única anomalía congénita relativamente frecuente que afecta al diafragma (fig. 9.8A). Este defecto diafragmático aparece en aproximadamente 1 ERRNVPHGLFRVRUJ de cada 3.000 neonatos, y se asocia a la hernia diafragmática congénita (HDC) –paso de contenido abdominal a la cavidad torácica–. La HDC es la causa más común de hipoplasia pulmonar y puede causar dificultad respiratoria que ponga en riesgo la vida. Si la hipoplasia pulmonar es severa, algunos alveolos primitivos pueden romperse, ocasionando entrada de aire a la cavidad pleural (neumotórax). La HDC es generalmente unilateral y resulta de la formación defectuosa o del fracaso de la fusión de la membrana pleuroperitoneal con las otras tres partes del diafragma (v. fig. 9.6B). Este defecto congénito conlleva la presencia de un gran orificio en la región posterolateral del diafragma. Si en la semana 10, un canal pleuroperitoneal permanece abierto en el momento en que el intestino vuelve al abdomen desde el cordón umbilical, alguna porción de intestino y otras vísceras pueden introducirse en el tórax y comprimir los pulmones. El estómago, bazo y el intestino son los que se hernian más a menudo (v. fig. 9.8B y C). El defecto suele hallarse más frecuentemente en la porción posterolateral izquierda del diafragma y con menos frecuencia se encuentra en la porción anterior. Está muy probablemente relacionado con un cierre prematuro del orificio pleuroperitoneal derecho. En la aparición de la HDC están involucrados anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas, incluyendo las del factor de transcripción con dominios en dedos de zinc GATA6. Se puede realizar un diagnóstico prenatal de la HDC mediante ecografía y resonancia magnética. Eventración del diafragma La eventración diafragmática es relativamente infrecuente. En esta situación, la mitad del diafragma presenta una musculatura alterada y adopta la forma de una hoja aponeurótica (membranosa), la bolsa diafragmática, que se abomba en la cavidad torácica. Como consecuencia, las vísceras abdominales se desplazan cranealmente en esta dilatación del diafragma. Este defecto congénito es resultado del fracaso del tejido muscular de ERRNVPHGLFRVRUJ la pared corporal en el lado afectado para extenderse a la membrana pleuroperitoneal. Algunos casos de eventración diafragmática pueden ser adquiridos. Hernia retroesternal (paraesternal) Pueden ocurrir hernias a través del hiato esternocostal, que es el orificio en el área retroesternal para el paso de los vasos epigástricos superiores. Este hiato está situado entre las porciones esternal y costal del diafragma. Puede aparecer una hernia del intestino en el saco pericárdico o, por el contrario, parte del corazón puede descender a la cavidad peritoneal en la región epigástrica. Defectos congénitos grandes se asocian comúnmente a defectos de la pared abdominal en la región umbilical (p. ej., onfalocele; v. cap. 12). Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Es posible que nazca un niño con un defecto en el que su estómago e hígado se encuentran en el tórax? ¿De qué modo puede ocurrir? 2. Un neonato de sexo masculino presentó dificultad respiratoria y fue diagnosticado de HDC. ¿Es esta una anomalía congénita frecuente? ¿Qué podría determinar que este niño sobreviviera? ¿Pueden operarse los defectos diafragmáticos antes del nacimiento? 3. ¿Se desarrollan los pulmones normalmente en los niños que nacen con HDC? 4. A un hombre se le realizó una radiografía de tórax de rutina hace aproximadamente 1 año y se le comunicó que una pequeña parte de su intestino delgado estaba en su tórax. ¿Es posible que tenga una HDC sin saberlo? ¿Podría ser normal el pulmón del lado afectado? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 10: Aparato faríngeo, cara y cuello El aparato faríngeo incluye los arcos faríngeos, bolsas faríngeas, hendiduras faríngeas y membranas faríngeas (fig. 10.1). Estas estructuras embrionarias contribuyen a la formación de la cara y el cuello. Esquemas correspondientes al aparato faríngeo humano. A, Visión lateral que muestra el desarrollo de los cuatro arcos faríngeos. B y C, Visiones ventrales (faciales) que permiten observar la relación entre los arcos faríngeos y el estomodeo. D, Sección frontal a través de la región craneal de un embrión. E, Sección horizontal donde se aprecian los componentes de cada arco y el suelo de la faringe primitiva. F, Sección sagital de la región craneal de un embrión donde se observan las aberturas de las bolsas faríngeas en la pared lateral de la faringe primitiva. FIG. 10.1 Arcos faríngeos Estos arcos comienzan a formarse al principio de la cuarta semana con la migración de células de la cresta neural a las regiones prospectivas de cabeza y cuello (v. cap. 6, fig. 6.4). Inicialmente, cada arco faríngeo está constituido por un centro de mesénquima (especie de tejido conjuntivo embrionario), cubierto externamente por ectodermo e internamente por endodermo (v. fig. 10.1D y E). El primer par ERRNVPHGLFRVRUJ de arcos, primordio del maxilar y la mandíbula, surge en la forma de dos elevaciones laterales en la faringe en desarrollo. Aparecen pronto otros arcos, dispuestos oblicuamente, a modo de crestas redondeadas a cada lado de las futuras regiones de la cabeza y el cuello. Al final de la cuarta semana, cuatro pares de arcos son visibles externamente (v. fig. 10.1A). Los arcos quinto y sexto son rudimentarios y no son apreciables en la superficie del embrión. Los arcos están separados uno de otro en sentido longitudinal por las hendiduras faríngeas. Al igual que los arcos, las hendiduras se nombran siguiendo una secuencia craneocaudal. Los arcos sostienen las paredes laterales de la faringe primitiva, que es derivada de la parte craneal del intestino primitivo anterior. El estomodeo (boca primitiva) se observa inicialmente como una pequeña depresión en la superficie del ectodermo (v. fig. 10.1A). Está separada de la faringe primitiva por una membrana bilaminar –la membrana orofaríngea– resultado de la fusión de ectodermo y endodermo a ese nivel. La membrana orofaríngea se rompe a los 26 días aproximadamente (v. fig. 10.1B y C), proporcionando así una comunicación entre la faringe primitiva y el intestino primitivo anterior con la cavidad amniótica. Los arcos contribuyen de manera importante a la formación de la cara, cavidades nasales, boca, laringe, faringe y cuello (v. figs. 10.2 y 10.23). FIG. 10.2 Embrión humano de 4 semanas y media y estadio 13 de Carnegie. (Por cortesía del difunto profesor emérito Dr. K. V. Hinrichsen, Medizinische Fakultät, Institut für Anatomie, RuhrUniversität Bochum, Bochum, Alemania.) ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquemas que representan las hendiduras faríngeas y las arterias de los arcos faríngeos. B, Sección horizontal a través de un embrión que muestra el suelo de la faringe primitiva e ilustra las capas germinativas de donde procede cada componente de los arcos faríngeos. FIG. 10.3 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral esquemática de la cabeza, el cuello y la región torácica de un embrión de 4 semanas que muestra la localización de los cartílagos en los arcos faríngeos. B, Visión similar de un feto de 24 semanas, donde se observan los derivados de los cartílagos de los arcos. Nótese que la mandíbula se forma por osificación intramembranosa a partir del tejido mesenquimatoso que circunda el cartílago del primer arco faríngeo. FIG. 10.4 A, Visión lateral de la cabeza, cuello y región torácica de un embrión de 4 semanas, donde se aprecian los músculos derivados de los arcos faríngeos. La flecha señala la vía tomada por los mioblastos procedentes de los miotomas occipitales para formar la musculatura de la lengua. B, Cabeza y cuello de un feto de 20 semanas que muestra los músculos derivados de los arcos faríngeos. Se han eliminado partes de los músculos platisma y esternocleidomastoideo con el fin de hacer visibles músculos más profundos. Apréciese que los mioblastos del segundo arco migran desde el cuello a la cabeza, donde dan origen a los músculos de la mímica. Estos músculos están inervados por el nervio facial (VII nervio craneal), que es el nervio del segundo arco faríngeo. FIG. 10.5 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral de la cabeza, el cuello y la región torácica de un embrión de 4 semanas, donde pueden observarse los nervios craneales que inervan los arcos faríngeos. B, Cabeza y cuello de un feto de 20 semanas, donde se aprecia la distribución superficial de las dos ramas caudales del nervio del primer arco faríngeo (V nervio craneal). C, Sección sagital de la cabeza y el cuello fetales que muestra la distribución profunda de las fibras sensoriales de los nervios a los dientes, la mucosa de la lengua, la faringe, la cavidad nasal, el paladar y la laringe. FIG. 10.6 ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones horizontales esquemáticas de un embrión que muestran los derivados de las bolsas faríngeas en el adulto. A, A las 5 semanas. Adviértase que el segundo arco faríngeo crece sobre los arcos tercero y cuarto, sepultando las hendiduras faríngeas segunda a cuarta en el seno cervical. B, A las 6 semanas. C, A las 7 semanas. Nótese la migración del timo, las glándulas paratiroides y tiroides en desarrollo hacia el cuello. FIG. 10.7 ERRNVPHGLFRVRUJ Sección sagital de la cabeza, el cuello y la región torácica alta de un feto de 20 semanas que muestra los derivados de las bolsas faríngeas en el adulto y el descenso de la glándula tiroides hacia el cuello. FIG. 10.8 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Partes del cuello y faringe del adulto, indicando los lugares primitivos de abertura del seno cervical y las bolsas faríngeas (2 y 3). Las líneas discontinuas indican posibles trayectos de fístulas cervicales. B, Bases embriológicas de varios tipos de senos cervicales. C, Esquema de la fístula cervical producida por la persistencia de partes de la segunda hendidura faríngea y segunda bolsa faríngea. D, Posibilidades de localización de quistes cervicales y de aberturas de senos cervicales y fístulas. Se muestra también un resto cervical. FIG. 10.9 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Cuello de un niño en el que se puede observar la presencia de un catéter insertado en el orificio externo de un seno cervical (branquial). El catéter permite determinar la longitud del trayecto, facilitando así la exéresis quirúrgica. B, Fistulografía de una fístula cervical completa. La radiografía se tomó tras la inyección de un medio de contraste con el fin de identificar el trayecto de la fístula a través del cuello (Por cortesía del Dr. Pierre Soucy, Division of Paediatric Surgery, Children’s Hospital of FIG. 10.10 Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Tumoración en el cuello de un muchacho causada por un quiste cervical. Esos grandes quistes suelen encontrarse libres en el cuello e inmediatamente caudales al ángulo de la mandíbula, si bien pueden desarrollarse en cualquier lugar a lo largo del borde anterior del músculo esternocleidomastoideo, como ocurre en este caso. (Por cortesía del Dr. Pierre Soucy, Division of Paediatric Surgery, Children’s Hospital of Eastern FIG. 10.11 Ontario, Ottawa, Ontario, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Gran quiste cervical (B) observado en una tomografía computarizada de la región del cuello de una mujer que presentaba un «bulto» en el cuello similar al mostrado en la figura 10.11. El quiste, de baja densidad, está situado ventral al músculo esternocleidomastoideo (s) derecho y a nivel del hueso hioides (h). Compárense la apariencia normal de la pared de la arteria carótida izquierda (c) y la pared comprimida observable en el lado derecho. (Tomada de McNab T, McLennan MK, FIG. 10.12 Margolis M. Radiology rounds, Can Fam Physician 41:1673, 1995.) ERRNVPHGLFRVRUJ Niño que presenta el síndrome del primer arco, anomalía congénita producida por la migración insuficiente de células de cresta neural al primer arco faríngeo. Nótese la oreja deformada, un apéndice preauricular, el defecto en la mejilla entre la oreja y la boca, la hipoplasia de la mandíbula y la macrostomía (boca grande). (Por cortesía del Health Sciences Centre, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 10.13 ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de la glándula tiroides. A y B, Secciones sagitales esquemáticas de la cabeza y el cuello a las 5 y 6 semanas donde se muestran los sucesivos estadios del desarrollo de la glándula tiroides. C, Sección similar de la cabeza y el cuello de un adulto donde puede apreciarse el trayecto seguido por la glándula tiroides durante su descenso embrionario (indicado por el recorrido que realizó el conducto tirogloso). FIG. 10.14 ERRNVPHGLFRVRUJ Visión anterior de la glándula tiroides, el timo y las glándulas paratiroides, evidenciando las variadas anomalías congénitas que pueden producirse. FIG. 10.15 ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen de tomografía computarizada de un quiste de conducto tirogloso en un niño. El quiste se localiza en el cuello, anterior al cartílago tiroides (v. fig. 10.4B). (Tomada con permiso del Dr. Frank Gaillard, Radiopaedia.org.) FIG. 10.16 Imagen de tomografía computarizada. A, A nivel de la membrana tirohioidea y la base de la epiglotis. B, A nivel del cartílago tiroides, que está calcificado. Un quiste del conducto tirogloso se extiende cranealmente hacia el borde del hueso hioides. (Por cortesía del Dr. Gerald S. Smyser, Altru Health System, Grand Forks, ND.) FIG. 10.17 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de la cabeza y el cuello que muestra las posibles localizaciones de los quistes del conducto tirogloso. También se ilustra un seno del conducto tirogloso. La línea discontinua indica el trayecto seguido por el conducto durante el descenso de la glándula tiroides desde el agujero ciego a su posición final en la parte anterior del cuello. B, Esquema similar donde se observan quistes del conducto tirogloso linguales y cervicales. La mayoría de estos quistes se localizan inmediatamente debajo del hueso hioides. FIG. 10.18 Esquema de la cabeza y el cuello que muestra las localizaciones frecuentes de tejido tiroideo ectópico. La línea discontinua indica el trayecto seguido por la glándula tiroides durante su descenso y el camino inicial recorrido por el conducto tirogloso. FIG. 10.19 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Masa tiroidea sublingual en una niña de 5 años. B, Gammagrafía con tecnecio 99m-pertecnetato que muestra una glándula tiroidea sublingual (*) sin evidencia de tejido tiroideo funcional en la parte anterior del cuello. (Tomada de Leung FIG. 10.20 AKC, Wong AL, Robson WLLM. Ectopic thyroid gland simulating a thyroglossal duct cyst: a case report. Can J Surg 38:87, 1995.) ERRNVPHGLFRVRUJ A y B, Secciones horizontales esquemáticas a través de la faringe que permiten apreciar los estadios sucesivos en el desarrollo de la lengua durante las semanas cuarta y quinta. C, Esquema de una lengua adulta que muestra los arcos faríngeos de los que deriva la inervación de su mucosa. NC, nervio craneal. FIG. 10.21 ERRNVPHGLFRVRUJ Niño con anquiloglosia (lengua anclada). Apréciese el frenillo corto, que se extiende hasta la punta de la lengua. (Por cortesía de la Dra. Evelyn Jain, Lakeview Breastfeeding FIG. 10.22 Clinic, Calgary, Alberta, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ A a D1, Esquemas que ilustran los estadios progresivos en desarrollo de la cara humana. FIG. 10.23 El primer arco se desarrolla a partir de dos prominencias (v. figs. 10.1B y 10.2): la prominencia o proceso maxilar, más pequeño, y la prominencia o proceso mandibular, más grande. El segundo arco (hioideo) forma la mayor parte del hueso hioides (v. fig. 10.4B). Componentes de los arcos faríngeos Un arco faríngeo típico posee los siguientes componentes (fig. 10.3A y B): • Un arco arterial (arco aórtico), que parte del tronco arterioso del corazón primitivo y discurre alrededor de la faringe primitiva para alcanzar la aorta dorsal. • Una barra cartilaginosa, que constituye el esqueleto del arco. • Un componente muscular, primordio de los músculos de la cabeza y el cuello. • Un nervio, que inerva la mucosa y los músculos derivados de cada arco. Derivados de las arterias de los arcos faríngeos La transformación de las arterias de cada arco en el patrón arterial adulto de la cabeza y el cuello se describe en la sección donde se tratan los derivados de los arcos arteriales faríngeos en el capítulo 14. ERRNVPHGLFRVRUJ Derivados de los cartílagos de los arcos faríngeos El extremo dorsal del cartílago del primer arco se osifica y origina dos de los huesos del oído medio, el martillo y el yunque (fig. 10.4 y tabla 10.1). La parte media del cartílago involuciona, pero su pericondrio forma el ligamento anterior del martillo y el ligamento esfenomandibular (v. fig. 10.4B). Las porciones ventrales del cartílago del primer arco participan en el origen del primordio de la mandíbula, con su característica forma en herradura. Cada una de las dos mitades de la mandíbula se forma lateralmente y en estrecha asociación a su cartílago. Conforme se desarrolla la mandíbula por osificación intramembranosa, el cartílago desaparece (v. cap. 15). ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 10.1 Estructuras derivadas de los componentes de los arcos faríngeos* Arco faríngeo Nervio Músculos Estructuras esqueléticas Ligamentos Primero Trigémino† (V (mandibular) NC) Músculos de la masticación‡ Milohioideo y vientre anterior del digástrico Tensor del tímpano Tensor del velo del paladar Martillo Yunque Ligamento anterio del martillo Ligamento esfenomandibu Segundo (hioideo) Facial (VII NC) Músculos mímicos§ Estapedio Estilohioideo Vientre posterior del digástrico Parte del estribo Apófisis estiloides Asta menor del hueso hioides Ligamento estilohioideo Tercero Glosofaríngeo (IX NC) Cuarto y sexto¶ Laríngeo superior, rama del vago (X NC) Laríngeo recurrente, rama del vago (X NC) Estilofaríngeo Cricotiroideo Elevador del velo del paladar Constrictores de la faringe Músculos intrínsecos de la laringe Músculos estriados del esófago Asta mayor del hueso hioides Asta superior del cartílago tiroides Cartílago tiroides Cartílago cricoides Cartílago aritenoides Cartílago corniculado Cartílago cuneiforme Cuerpo del hueso hioides (a partir de la eminencia hipobranquial) NC, nervio craneal. * Los derivados de los arcos arteriales faríngeos se describen en el capítulo 14. † La división oftálmica del quinto nervio craneal (V NC) no inerva ningún componente de los arcos faríngeos. ‡ Temporal, masetero, pterigoideos medial y lateral. § Buccinador, auriculares, frontal, platisma y orbicular de la boca y del ojo. ¶ El quinto arco faríngeo involuciona. Los componentes cartilaginosos de los arcos faríngeos cuarto y sexto se fusionan y constituyen los cartílagos de la laringe. ERRNVPHGLFRVRUJ El extremo dorsal del cartílago del segundo arco contribuye a la formación del estribo del oído medio y a la apófisis estiloides del hueso temporal. La porción de cartílago entre la apófisis estiloides y el hueso hioides involuciona, formando su pericondrio el ligamento estilohioideo. El extremo ventral del cartílago del segundo arco se osifica para dar origen al asta menor del hueso hioides. El cartílago del tercer arco se osifica y constituye el asta mayor del hueso hioides y el asta superior cartílago tiroides. (El cuerpo del hioides se origina a partir de la eminencia hipobranquial; v. Desarrollo de la lengua.) Los cartílagos de los arcos cuarto y sexto se fusionan y dan lugar a los cartílagos laríngeos, a excepción de la epiglotis. Los cartílagos epiglotis y tiroides parecen proceder de células de cresta neural (v. fig. 10.21A a C). El cartílago cricoides se desarrolla a partir del mesodermo. Derivados de los músculos de los arcos faríngeos Los componentes musculares de los arcos son origen de varios músculos de la cabeza y el cuello. Por ejemplo, la musculatura del primer arco da lugar a los músculos de la masticación, entre otros (fig. 10.5A y B y tabla 10.1). Derivados de los nervios de los arcos faríngeos Cada arco es inervado por su propio nervio craneal (NC). Los componentes eferentes especiales viscerales (branquiales) de los nervios craneales inervan los músculos derivados de los arcos faríngeos (fig. 10.6A y tabla 10.1). Estas áreas son también inervadas por nervios aferentes especiales viscerales, pues el mesénquima de los arcos faríngeos contribuye a la formación de la dermis y membranas mucosas de la cabeza y el cuello. La piel de la cara es inervada por el quinto nervio craneal (V NC, o nervio trigémino); sin embargo, solo las dos ramas caudales (maxilar y mandibular) inervan derivados del primer arco faríngeo (v. fig. 10.6B). El V NC es el nervio sensitivo principal de la cabeza y el cuello y también el nervio motor de los músculos de la masticación. Sus ramas sensitivas inervan la cara, los dientes y las mucosas de las fosas nasales, el paladar, la boca y la lengua (v. fig. 10.6C). El séptimo nervio craneal (VII NC, o nervio facial), el noveno nervio craneal (IX NC, o nervio glosofaríngeo) y el décimo nervio craneal (X NC, o nervio vago) inervan el segundo, tercero y caudal (cuarto a sexto) arcos, respectivamente. El nervio laríngeo superior, rama del vago, inerva el cuarto arco, mientras que el nervio laríngeo recurrente inerva el sexto arco. Los nervios de los arcos faríngeos segundo a sexto (v. fig. 10.6A) inervan las mucosas de la lengua, faringe y laringe (v. fig. 10.6C). Bolsas faríngeas La faringe primitiva se ensancha cranealmente en el lugar en que contacta con el estomodeo, y se estrecha caudalmente donde se junta con el esófago (v. fig. 10.3A). El endodermo de la faringe reviste la parte profunda de los arcos faríngeos y se introduce en las bolsas faríngeas (v. figs. 10.1D y E y 10.7A). Los pares de bolsas faríngeas se desarrollan entre los arcos siguiendo una secuencia craneocaudal. El primer par de bolsas faríngeas, por ejemplo, se encuentra entre los arcos faríngeos primero y segundo. Están bien definidos cuatro pares de bolsas faríngeas; el quinto par está ausente o es rudimentario. El endodermo de las bolsas contacta con el ectodermo de las hendiduras faríngeas, formando en conjunto las membranas faríngeas, que, por tanto, poseen dos capas (v. fig. 10.3B). En la formación de los arcos faríngeos es esencial que se exprese el gen Tbx2 en el endodermo de las bolsas faríngeas. La señalización por Sonic hedgehog en este endodermo, así como el ectodermo facial y el neuroectodermo de la parte ventral del prosencéfalo, juegan un papel crucial en el desarrollo de la cara y el cráneo. Derivados de las bolsas faríngeas La primera bolsa faríngea da lugar al receso tubotimpánico (v. fig. 10.7B). La primera membrana faríngea contribuye a la formación de la membrana del tímpano (v. fig. 10.7C). La cavidad del receso tubotimpánico es el origen de la cavidad timpánica y el antro mastoideo. La conexión del receso tubotimpánico con la faringe forma la trompa auditiva. ERRNVPHGLFRVRUJ La segunda bolsa se oblitera en su mayor parte conforme se desarrolla la amígdala palatina (v. figs. 10.7C y 10.8). Una parte de esta bolsa permanece como fosa tonsilar. El endodermo de esta segunda bolsa prolifera y crece hacia el mesénquima subyacente. Las partes centrales de las yemas que se forman se rompen y constituyen las criptas tonsilares (depresiones con forma de fosa). El endodermo de las bolsas constituye el epitelio superficial que reviste las criptas. Aproximadamente en el séptimo mes, las criptas son infiltradas por tejido linfoide, mientras que los centros germinativos no son visibles hasta el periodo neonatal. La tercera bolsa faríngea se expande y en ella se desarrolla una parte dorsal, sólida y bulbar y una ventral, alargada y hueca (v. fig. 10.7B). La conexión entre la bolsa y la faringe se reduce a un conducto estrecho que degenera pronto. En la sexta semana de desarrollo, el epitelio de la parte dorsal bulbar comienza a diferenciarse en la glándula paratiroides inferior. El epitelio de la parte ventral alargada del tercer par de bolsas faríngeas prolifera, obliterándose sus cavidades. Estas partes de cada lado se unen en la línea media y forman el timo. Los primordios del timo y glándulas paratiroides pierden sus conexiones con la faringe. Más adelante, las glándulas paratiroides inferiores se separan del timo y se localizan en la superficie dorsal de la glándula tiroides, mientras el timo desciende hasta situarse en la parte superior del mediastino (v. figs. 10.7C y 10.8). El mesénquima que rodea al timo primitivo es un derivado de células de cresta neural. La parte dorsal de cada una de las cuartas bolsas faríngeas constituye la glándula paratiroides superior, que se sitúa en la superficie dorsal de la glándula tiroides (v. fig. 10.7B). Las glándulas paratiroides procedentes de la tercera bolsa descienden con el timo y se trasladan a una posición más caudal que las glándulas paratiroides que derivan de las cuartas bolsas faríngeas (v. fig. 10.8). La parte alargada de cada cuarta bolsa constituye la eminencia hipobranquial, que se fusiona con la glándula tiroides y da lugar a las células parafoliculares (células C) del tiroides. Estas células son productoras de calcitonina, una hormona involucrada en la regulación del calcio. Las células C son derivadas de células de la cresta neural, migradas desde los arcos faríngeos hasta el cuarto par de bolsas faríngeas. Si se desarrolla una quinta bolsa faríngea, es rudimentaria y se incorpora a la cuarta bolsa faríngea. Hendiduras faríngeas Durante las semanas cuarta y quinta, en la cabeza y cuello del embrión pueden observarse cuatro hendiduras a cada lado (v. fig. 10.1A). Estas hendiduras separan los arcos faríngeos por fuera. Solamente un par de hendiduras contribuye a estructuras definitivas; el primer par persiste como conducto auditivo externo (v. fig. 10.7C). Las otras hendiduras se sitúan en una depresión con apariencia de ranura –el seno cervical– y se obliteran conforme se desarrolla el cuello (v. fig. 10.7A y B). Las anomalías congénitas de la segunda bolsa faríngea constituyen los defectos más frecuentes de estas estructuras. Senos y quistes auriculares Pueden aparecer pequeños senos y quistes auriculares localizados habitualmente en un área de piel triangular anterior a la oreja (fig. 10.9D), si bien pueden observarse en otros sitios alrededor de la oreja o en su lóbulo. Aunque algunos senos y quistes son restos de la primera hendidura branquial, otros son pliegues ectodérmicos secuestrados durante la formación de la oreja a partir de los mamelones auriculares (engrosamientos que contribuyen a la formación de la oreja). Senos cervicales (branquiales) Los senos cervicales son infrecuentes, abriéndose casi todos externamente en el lugar del cuello en el que no se obliteraron la segunda hendidura faríngea y el seno cervical (v. figs. 10.9B y 10.10A). Típicamente, el seno se abre en el tercio inferior del cuello a lo largo del borde anterior del músculo esternocleidomastoideo. Se suman anomalías de otras hendiduras en alrededor del 5% de los casos. Los senos cervicales externos se detectan habitualmente durante la infancia, ante la expulsión de material mucoso procedente de sus orificios en el cuello. Estos senos son bilaterales en aproximadamente el 10% de los casos y suelen asociarse a senos auriculares. ERRNVPHGLFRVRUJ Los senos cervicales internos se abren a la faringe y son muy raros. Casi todos estos senos son consecuencia de la persistencia de la parte proximal de la segunda bolsa faríngea, por lo que generalmente se abren a la fosa tonsilar o cerca del arco palatofaríngeo (v. fig. 10.9B y D). Esta bolsa suele desaparecer conforme se desarrolla la amígdala palatina, siendo la fosa tonsilar su vestigio normal. Fístula cervical (branquial) Un conducto anormal que se abre internamente en la fosa tonsilar y externamente a un lado del cuello se denomina fístula cervical. Esta rara anomalía congénita está causada por la persistencia de porciones de las segundas hendidura y bolsa faríngeas (v. figs. 10.9C y D y 10.10B). La fístula asciende desde su abertura en el cuello a alcanzar la fosa tonsilar, pasando a través del tejido subcutáneo y el músculo platisma (cutáneo del cuello). Quistes cervicales (branquiales) Los arcos faríngeos tercero y cuarto quedan sepultados en el seno cervical (v. fig. 10.7A). Pueden persistir restos de partes del seno cervical o de la segunda hendidura faríngea o de ambos y formar quistes esféricos o alargados (v. fig. 10.9D). Los quistes cervicales a menudo no son detectables hasta el final de la infancia o la adolescencia, momento en que tiene lugar un agrandamiento lento que se traduce en la aparición de un bulto no doloroso en el cuello, generalmente en la zona correspondiente al borde anterior del músculo esternocleidomastoideo o alrededor de la oreja (fig. 10.11). Estos quistes se agrandan por acumulación en su interior de líquido y restos celulares producto de la descamación de su epitelio de revestimiento (fig. 10.12). Vestigios cervicales (branquiales) Los cartílagos faríngeos desaparecen normalmente a excepción de aquellas zonas que dan lugar a ligamentos o huesos. Sin embargo, en raras ocasiones, restos de cartílago o hueso procedentes de los cartílagos de los arcos faríngeos aparecen bajo la piel de un lado del cuello. Suelen encontrarse anteriores en el tercio inferior del borde anterior del músculo esternocleidomastoideo (v. fig. 10.9D). Síndrome del primer arco faríngeo La alteración en el desarrollo del primer arco faríngeo causa varias anomalías congénitas de los ojos, oídos, mandíbula y paladar, que constituyen en conjunto el síndrome del primer arco faríngeo (fig. 10.13). Se cree que este síndrome es resultado de la migración insuficiente de células de la cresta neural al primer arco al final de la cuarta semana. Se describen dos formas clínicas del síndrome del primer arco: • El síndrome de Treacher Collins (disostosis mandibulofacial) está causado más a menudo por el trastorno de un gen autosómico dominante (TCOF1) y se manifiesta por el desarrollo insuficiente de los huesos cigomáticos de la cara –hipoplasia malar–. Los signos característicos de este síndrome incluyen fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, anomalías congénitas de los párpados inferiores, pabellones auriculares malformados y a veces defectos de los oídos medio e interno. • La secuencia Pierre Robin consiste en hipoplasia de la mandíbula, fisura palatina y alteraciones del ojo y el oído. Muchos casos de este síndrome son esporádicos, aunque algunos parecen tener una base hereditaria. En el complejo morfogenético de Robin, el defecto propuesto de partida es la mandíbula pequeña (micrognatia), que conduce al desplazamiento posterior de la lengua y consecuente impedimento de la fusión de los procesos palatinos, ocasionando fisura palatina bilateral (v. fig. 10.33). ERRNVPHGLFRVRUJ Membranas faríngeas Estas membranas se forman cuando los epitelios de las hendiduras y las bolsas faríngeas se aproximan unos a otros. Las membranas aparecen en el suelo de las hendiduras durante la cuarta semana (v. figs. 10.1D y 10.3B). Únicamente un par de membranas tiene alguna contribución en estructuras adultas; es la primera membrana que se convierte en la membrana timpánica (v. fig. 10.7C). Desarrollo de la glándula tiroides La glándula tiroides es la primera glándula endocrina en desarrollarse. Comienza a formarse a los 24 días aproximadamente, a partir de un engrosamiento endodérmico en el suelo de la faringe primitiva. Este engrosamiento forma pronto una pequeña evaginación –el tiroides primitivo (fig. 10.14A)–. Por otra parte, dos esbozos laterales procedentes de la cuarta bolsa faríngea (eminencia hipobranquial) se fusionan con la evaginación que crece en la línea media. La evaginación dará lugar a la mayor parte de las células foliculares, mientras que los esbozos laterales son el origen de las células parafoliculares (células C del tiroides). A medida que el embrión y la lengua crecen, la glándula tiroides en desarrollo desciende en el cuello, pasando ventralmente al hueso hioides y a los cartílagos laríngeos en desarrollo. Durante un espacio de tiempo corto, la glándula permanece conectada a la lengua a través del conducto tirogloso (v. fig. 10.14A y B). Pronto y como consecuencia de su rápida proliferación celular, la luz del divertículo tiroideo se oblitera y el conducto se divide en dos lóbulos, derecho e izquierdo, que se conectan entre sí a través del istmo de la glándula tiroides. Síndrome de DiGeorge Los niños con síndrome de DiGeorge nacen desprovistos de timo y glándulas paratiroides. Esta patología se caracteriza por hipoparatiroidismo congénito, que cursa con hipocalcemia; hipersusceptibilidad a las infecciones (por deficiencia inmune, concretamente función alterada de las células T); anomalías del paladar; micrognatia (que conlleva obstrucción aérea motivada por la retroposición de la lengua); orejas melladas y de implantación baja; hendiduras nasales, y anomalías cardíacas (defectos congénitos del arco aórtico y del corazón). El síndrome de DiGeorge surge cuando las bolsas faríngeas tercera y cuarta no se diferencian en timo y glándulas paratiroides. Las anomalías congénitas faciales son resultado principalmente del desarrollo patológico de los componentes del primer arco faríngeo durante la formación de la cara y las orejas. El síndrome de DiGeorge incluye generalmente una microdeleción (región 22q11.2), la mutación de los genes HIRA, UFDIL, y Tbx1 y alteraciones de células de la cresta neural. La incidencia del síndrome de DiGeorge es de 1 en 2.000 a 4.000 nacimientos. Glándulas paratiroides ectópicas Las glándulas paratiroides son muy variables en número y localización. Pueden encontrarse en cualquier sitio cerca o dentro de la glándula tiroides o el timo (fig. 10.15). La posición de las glándulas superiores es más constante que la de las inferiores. En ocasiones, una glándula paratiroides inferior no desciende y permanece cerca de la bifurcación de la arteria carótida común. En otros casos, puede acompañar al timo al interior del tórax. Alteración del número de glándulas paratiroides Rara vez hay más de cuatro glándulas paratiroides. La aparición de glándulas paratiroides supernumerarias probablemente es causada por la división de los primordios de las glándulas originales. La ausencia de una glándula paratiroides es debida al fracaso en la diferenciación de uno de los primordios o por atrofia de la glándula al principio de su desarrollo. ERRNVPHGLFRVRUJ A las 7 semanas, las glándulas tiroides han adquirido ya su forma definitiva y han alcanzado su posición final en el cuello (v. fig. 10.14C). En este momento, el conducto tirogloso suele haber degenerado y desaparecido. El orificio proximal del conducto tirogloso persiste como un pequeño hoyo, el agujero ciego de la lengua, visible en su dorso (v. fig. 10.7C). En un 50% de las personas se observa el lóbulo piramidal de la glándula tiroides, que se dirige cranealmente desde el istmo de la glándula tiroides. Este lóbulo puede estar unido al hueso hioides por tejido fibroso, músculo liso o por ambos. Quistes y senos del conducto tirogloso Puede persistir un resto del conducto tirogloso y ser origen de un quiste en la lengua o en la parte anterior del cuello, generalmente justo por debajo del hueso hioides (fig. 10.16). El abultamiento producido por un quiste del conducto tirogloso suele crecer como una masa en la línea media, móvil e indolora, que se va agrandando progresivamente (fig. 10.17). El quiste puede contener cierta cantidad de tejido tiroideo. Si este quiste se infecta, en algunos casos puede abrirse, perforando la piel y formando un seno del conducto tirogloso, que suele tener su abertura en la línea media del cuello, ventral a los cartílagos laríngeos (fig. 10.18A). Glándula tiroides ectópica De manera infrecuente puede observarse una glándula tiroides ectópica, que se localiza en algún punto a lo largo de su ruta descendente normal desde la lengua (v. fig. 10.14B). En el 90% de los casos esta situación se presenta como tejido glandular tiroideo lingual. Un descenso incompleto de la glándula tiroides es la causa de una glándula tiroides sublingual, situada en una posición alta en el cuello, a la altura o inmediatamente por debajo del hueso hioides (figs. 10.19 y 10.20). En el 70% de los casos, una glándula tiroides sublingual ectópica constituye el único tejido tiroideo existente. Es importante clínicamente hacer el diagnóstico diferencial entre una glándula tiroidea ectópica y un quiste del conducto tirogloso o un tejido tiroideo accesorio. Ello evitará la extirpación quirúrgica imprudente de la glándula tiroides, pues la glándula ectópica puede ser el único tejido tiroideo del paciente. En este caso, esta extirpación puede conducir a la dependencia de medicación tiroidea sustitutiva de por vida. Durante la semana 11 aparece el coloide en los folículos tiroideos, pudiendo detectarse presencia de iodo y síntesis de hormonas tiroideas poco después. A las 20 semanas, los niveles de hormona estimulante de la tiroides y de tiroxina comienzan a aumentar, alcanzando los niveles del adulto a las 35 semanas. La hormona tiroidea (TH) es necesaria para el desarrollo del cerebro del feto y la proporciona la madre antes de que el tejido tiroideo fetal sea funcional. Desarrollo de la lengua Cerca del final de la cuarta semana, en la línea media del suelo de la faringe primitiva, aparece una elevación triangular inmediatamente rostral al agujero ciego (fig. 10.21A). Este abultamiento – protrusión lingual medial (yema lingual)– es el primer signo del desarrollo de la lengua. Pronto surgen las dos protrusiones linguales laterales (yemas linguales distales) a cada lado de la protrusión lingual medial. Las tres eminencias tienen su origen en la proliferación del mesénquima de las porciones ventromediales del primer par de arcos faríngeos. Las protrusiones linguales laterales incrementan rápidamente su tamaño, se fusionan entre sí y sobrepasan a la protrusión lingual medial. Las protrusiones linguales laterales fusionadas forman los dos tercios anteriores (parte oral) de la lengua (v. fig. 10.21C). El plano de fusión de las protrusiones linguales laterales se evidencia superficialmente por el surco medio de la lengua y profundamente por el fibroso tabique lingual. La porción de la lengua derivada de la protrusión lingual medial no es reconocible en la lengua del adulto. La formación del tercio posterior (parte faríngea) de la lengua viene indicada por dos elevaciones que se desarrollan caudales al agujero ciego de la lengua (v. fig. 10.21A): ERRNVPHGLFRVRUJ • La cópula, producto de la fusión de las porciones ventromediales del segundo par de arcos faríngeos. • La eminencia hipofaríngea, que se desarrolla caudal a la cópula a partir de una población de células mesenquimatosas existentes en las porciones ventromediales de los pares de arcos faríngeos tercero y cuarto. Quistes y fístulas linguales congénitos Los quistes de la lengua pueden proceder de derivados de restos del conducto tirogloso (v. fig. 10.14A). Pueden crecer y causar dolor en la faringe, disfagia (dificultad en la deglución) o ambas cosas. Las fístulas pueden producirse también como resultado de la persistencia de porciones linguales del conducto tirogloso; estas fístulas se abren a la cavidad oral a través del agujero ciego de la lengua. A medida que se desarrolla la lengua, la cópula es sobrepasada progresivamente por la eminencia hipofaríngea y desaparece (v. fig. 10.21B y C). Como consecuencia, la parte faríngea de la lengua se forma a partir de la zona rostral de la eminencia hipofaríngea. La línea de fusión de las porciones anterior y posterior de la lengua viene indicada toscamente por el surco terminal de la lengua, o V lingual (v. fig. 10.21C). Los vasos y el tejido conjuntivo son derivados de células de la porción craneal de la cresta neural, que migran a la lengua en desarrollo. La mayor parte de los músculos de la lengua proceden de la migración de mioblastos (células miogénicas progenitoras) originados en los somitas occipitales (v. fig. 10.5A). El nervio hipogloso (XII NC) acompaña a estos mioblastos en su recorrido, inervando a los músculos de la lengua conforme se desarrollan. Los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de la lengua incluyen factores reguladores miogénicos, los genes con homeobox Pax3 y Pax7, y los genes del factor de crecimiento transformador β, del factor de crecimiento fibroblástico y de Sonic hedgehog. Anquiloglosia El frenillo de la lengua conecta la cara inferior de la lengua con el suelo de la boca (fig. 10.22). En Norteamérica, la anquiloglosia (lengua anclada) aparece en 1 de cada 300 niños aproximadamente, aunque no suele ser importante desde el punto de vista funcional. El frenillo corto asociado habitualmente se estira con el tiempo, por lo que su corrección quirúrgica no suele ser necesaria. En algunos recién nacidos, la anquiloglosia interfiere el amamantamiento, requiriendo entonces la realización de frenotomía (sección del frenillo). Papilas linguales y botones gustativos Las papilas linguales aparecen al final de la octava semana. Las papilas foliadas y circunvaladas son las primeras en observarse, cerca de las ramas terminales del nervio glosofaríngeo (IX NC). Las papilas fungiformes se aprecian más tarde, próximas a las terminaciones del nervio cuerda del tímpano, rama del nervio facial. Las papilas más largas y numerosas son las papilas filiformes, por su apariencia filosa. Se desarrollan al principio del periodo fetal (10-11 semanas). Contienen terminaciones nerviosas aferentes que vehiculizan sensibilidad táctil. Los botones gustativos se desarrollan durante las semanas 11 a 13 como resultado de interacciones inductivas entre las células epiteliales de la lengua y células nerviosas gustativas procedentes de los nervios cuerda del tímpano, glosofaríngeo y vago. Se pueden obtener respuestas faciales a sustancias de sabor amargo entre las 26 y las 28 semanas, lo que demuestra que en ese momento las vías reflejas entre los botones gustativos y los músculos faciales ya se han establecido. Inervación de la lengua La inervación sensitiva de la mucosa de prácticamente toda la porción anterior de la lengua (parte oral) corre a cargo de la rama lingual de la división mandibular del nervio trigémino (V NC), nervio del primer arco faríngeo (v. fig. 10.21C). Aunque el nervio facial es el nervio del segundo arco faríngeo, su rama, el nervio cuerda del tímpano, inerva los botones gustativos de los dos tercios anteriores de la ERRNVPHGLFRVRUJ lengua, exceptuando las papilas circunvaladas. Debido a que la cópula (parte estrecha que conecta dos estructuras), componente del segundo arco, es sobrepasada por componentes del tercer arco de toda la mucosa de la lengua, el nervio facial únicamente inerva los botones gustativos de su parte anterior. Las papilas circunvaladas de la porción anterior de la lengua son inervadas por el nervio glosofaríngeo (IX NC) del tercer arco faríngeo (v. fig. 10.21C). El tercio posterior de la lengua está principalmente inervado por el nervio glosofaríngeo (IX NC), nervio del tercer arco faríngeo. El nervio laríngeo superior, rama del nervio vago (X NC), nervio del cuarto arco faríngeo, inerva un área pequeña de la lengua situada ventral a la epiglotis (v. fig. 10.21C). La inervación de todos los músculos de la lengua corre a cargo del nervio hipogloso (XII NC), excepción hecha del músculo palatogloso, cuya inervación es proporcionada por fibras del nervio vago situadas en el plexo faríngeo. Desarrollo de las glándulas salivares Durante las semanas sexta y séptima comienzan a desarrollarse las glándulas salivares a partir de la formación de unas yemas epiteliales sólidas que aparecen en el endodermo de la cavidad oral primitiva (v. fig. 10.6C). Estos esbozos se ramifican y crecen en el mesénquima subyacente. El tejido conjuntivo de las glándulas es derivado de células de la cresta neural. Todos los tejidos parenquimatosos (secretores) son resultado de la proliferación del epitelio oral. Las glándulas parótidas son las primeras que aparecen (al principio de la sexta semana). Se desarrollan a partir de esbozos procedentes del ectodermo oral que reviste la zona cercana a los ángulos del estomodeo. Estos esbozos crecen hacia los oídos, ramificándose y formando cordones sólidos con extremos redondeados. Más adelante, estos cordones se tunelizan y se convierten en conductos, lo que ocurre aproximadamente a las 10 semanas. Los extremos redondeados de los cordones se diferencian en acinos. Las secreciones de estas glándulas se inician en la semana 18. La cápsula de tejido conjuntivo se origina del mesénquima subyacente. Las glándulas submandibulares aparecen al final de la sexta semana. Se desarrollan a partir de yemas endodérmicas que surgen en el suelo del estomodeo. Estas estructuras sólidas crecen posteriormente, situándose laterales a la lengua. Más tarde se ramifican y diferencian. Los acinos inician su formación a las 12 semanas y su actividad secretora empieza a las 16. El crecimiento de las glándulas submandibulares continúa después del nacimiento con la formación de acinos mucosos. Aparece un surco lineal lateral a la lengua en desarrollo, que se tuneliza pronto para constituir el conducto submandibular. Las glándulas sublinguales se aprecian en la octava semana, aproximadamente 2 semanas antes que el resto de las glándulas salivares (v. fig. 10.6C). Se desarrollan a partir de múltiples esbozos epiteliales endodérmicos evidentes en el surco paralingual. Estas yemas epiteliales se ramifican y tunelizan, constituyendo entre 10 y 12 conductos que se abren de manera independiente en el suelo de la boca. Desarrollo de la cara Las estructuras que formarán la cara surgen alrededor del estomodeo al inicio de la cuarta semana (fig. 10.23A). El desarrollo facial depende de la influencia inductiva de tres áreas organizadoras: • El prosencéfalo (que establece un gradiente de concentración del factor Sonic hedgehog). • El ectodermo frontonasal. • El ojo en desarrollo. Los cinco primordios faciales que aparecen como prominencias (v. fig. 10.23A) alrededor del estomodeo son: • Una prominencia o proceso frontonasal. • Un par de prominencias maxilares (procesos maxilares). • Un par de prominencias mandibulares (procesos mandibulares). ERRNVPHGLFRVRUJ Las prominencias maxilares y mandibulares son derivadas del primer par de arcos faríngeos. Estas prominencias están constituidas por mesénquima derivado de células de cresta neural que no expresan genes HOX y que migran hacia el arco durante la cuarta semana de desarrollo. Estas células son la mayor fuente de los componentes de tejido conjuntivo de las regiones facial y oral, incluyendo cartílago, hueso y ligamentos. La prominencia frontonasal (o proceso frontonasal, PFN) circunda la porción ventrolateral del prosencéfalo, que es origen, entre otros, de las vesículas ópticas que formarán los ojos (v. figs. 10.23A y 10.24). La parte frontal de la PFN da lugar a la frente, mientras que su parte nasal constituye el límite rostral del estomodeo y la nariz. Las prominencias maxilares forman los límites laterales del estomodeo, y las prominencias mandibulares lo limitan caudalmente (v. figs. 10.23A y 10.24). La mandíbula y el labio inferior son las primeras estructuras de la cara en formarse. Son el resultado de la fusión de los extremos mediales de las prominencias mandibulares. El hoyuelo que algunas personas presentan en la barbilla se origina como resultado de la fusión incompleta de estas prominencias. Al final de la cuarta semana han aparecido dos engrosamientos bilaterales ovales –las placodas nasales– en el ectodermo superficial de las porciones inferolaterales de la prominencia frontonasal (v. figs. 10.24 y 10.25A y B). Inicialmente, estas placodas son convexas, pero más adelante se estiran y se produce una depresión plana en cada una. El mesénquima que se encuentra en sus márgenes prolifera, elevándolos, de modo que adoptan una forma de herradura. Estas elevaciones reciben el nombre de prominencias nasales medial y lateral (v. figs. 10.23B y 10.25D y E). Como consecuencia, cada placoda nasal profundiza deprimiéndose y constituyendo la fosita nasal (v. figs. 10.23B y 10.25C y D). Estas fositas son los primordios de las narinas y de las cavidades nasales (v. fig. 10.25E). ERRNVPHGLFRVRUJ Fotografía de microscopio electrónico de barrido que muestra una visión ventral de un embrión humano de 33 días aproximadamente (estadio 15 de Carnegie; longitud occipucio-cóccix 8 mm). Obsérvese la sobresaliente prominencia frontonasal (FNP) que rodea el prosencéfalo. Apréciense también las fositas nasales (NP) localizadas en las regiones ventrolaterales de la prominencia frontonasal. Las prominencias nasales medial y lateral circundan estas fositas. Las prominencias maxilares (MXP), cuneiformes, constituyen los límites laterales del estomodeo. Las prominencias mandibulares que se están fusionando (MDP) se localizan inmediatamente caudales al estomodeo. El segundo arco faríngeo (BA2) es claramente visible y muestra bordes sobresalientes. También es evidente el tercer arco faríngeo (BA3). (Tomada de Hinrichsen K. The early development of morphology and patterns of the FIG. 10.24 face in the human embryo. Adv Anat Embryol Cell Biol 98:1, 1985.) ERRNVPHGLFRVRUJ Estadios progresivos en el desarrollo del saco nasal humano (cavidad nasal primitiva). A, Visión ventral de un embrión de aproximadamente 28 días. B a E, Secciones horizontales a través del lado izquierdo de un saco nasal en desarrollo. FIG. 10.25 La proliferación del mesénquima en las prominencias maxilares provoca su agrandamiento y crecimiento hacia la línea media, de forma que se acercan la una a la otra y a las prominencias nasales (v. figs. 10.23B y C y 10.24). El desplazamiento medial de las prominencias maxilares causa el movimiento de las prominencias nasales mediales entre sí y hacia la línea media. La señalización por el factor de crecimiento PDGFRα regula este proceso. Cada prominencia nasal lateral se separa de la prominencia maxilar por una hendidura denominada surco nasolagrimal (v. fig. 10.23B). Al final de la quinta semana, alrededor de la primera hendidura faríngea (esbozo del conducto auditivo externo) se forman seis mamelones auriculares (abultamientos mesenquimatosos, tres a cada lado de la hendidura) –primordio de la oreja–. Al principio, el oído externo está situado en la región del cuello; sin embargo, a medida que se desarrolla la mandíbula, esta estructura asciende en la cabeza al nivel de los ojos (v. fig. 10.23B y C). Al final de la sexta semana cada prominencia maxilar ha comenzado a fusionarse con la prominencia nasal lateral a lo largo de la línea del surco nasolagrimal (fig. 10.26A y B). De esta manera, la parte ERRNVPHGLFRVRUJ lateral de la nariz, constituida por la prominencia nasal lateral, y la región de la mejilla, derivada de la prominencia maxilar, se hacen continuas. Esquemas del desarrollo temprano del maxilar, el paladar y el labio superior. A, Visión rostral de un embrión de 5 semanas. B y C, Esquemas de secciones horizontales a la altura de los niveles indicados en A. Las flechas en C señalan el crecimiento ulterior de las prominencias maxilar y nasal medial hacia la línea media, así como la fusión de las prominencias entre sí. D a F, Secciones similares de embriones de más edad que evidencian la fusión de las prominencias nasales mediales entre sí y con las prominencias (procesos) maxilares para formar el labio superior. Estudios recientes sugieren que el labio superior se forma por completo a partir de las prominencias maxilares. FIG. 10.26 El conducto nasolagrimal surge a partir de un engrosamiento del ectodermo con forma de tallo en el suelo del surco nasolagrimal. Este engrosamiento da origen a un cordón epitelial sólido que se separa del ectodermo y se hunde en el mesénquima. Más adelante, las células centrales de este cordón sufren apoptosis y este se tuneliza y forma el conducto nasolagrimal. El extremo craneal de este conducto se agranda y constituye el saco lagrimal. Al final del periodo fetal, el conducto nasolagrimal drena en el meato inferior de la pared lateral de la cavidad nasal. Después del nacimiento, este conducto suele ser totalmente permeable. Entre las semanas 7 y 10, las prominencias nasales mediales se fusionan entre sí y con las prominencias maxilar y nasal lateral (v. fig. 10.23C), desintegrándose los epitelios superficiales que las cubrían y mezclándose los mesénquimas subyacentes que las forman. La fusión de las prominencias nasal medial y maxilar crea continuidad entre el maxilar y el labio superior, así como la separación de las fositas nasales del estomodeo. Conforme las prominencias nasales mediales se fusionan, forman el segmento intermaxilar (v. fig. 10.26C a F). Esta estructura es el origen de: ERRNVPHGLFRVRUJ • La parte medial del labio superior (philtrum o filtro). • La parte premaxilar del maxilar y su encía asociada. • El paladar primario. Las porciones laterales del labio superior, la mayor parte del maxilar, así como el paladar secundario proceden de las prominencias maxilares (v. fig. 10.23D). Estas prominencias se fusionan lateralmente con las prominencias mandibulares. Estudios recientes parecen sugerir que la parte más caudal de las prominencias nasales mediales se posicionaría profundamente y sería cubierta por prolongaciones mediales de la prominencia maxilar, formando entonces así el philtrum. Mioblastos del segundo par de arcos faríngeos invaden los labios y las mejillas primitivos y se diferencian en los músculos faciales (v. fig. 10.5 y tabla 10.1). Los mioblastos del primer par de arcos faríngeos originan los músculos de la masticación. El pequeño tamaño de la cara prenatal es debido a que: • El maxilar y la mandíbula son rudimentarios. • Los dientes temporales no han erupcionado. • Las cavidades nasales y los senos maxilares son pequeños. Desarrollo de las cavidades nasales A medida que se desarrolla la cara, las placodas nasales se hunden y forman las fositas nasales (v. figs. 10.24 y 10.25). Por la proliferación del mesénquima circundante se forman las prominencias nasales mediales y laterales, se deprimen las fositas nasales y se constituyen los sacos nasales primitivos. Cada saco crece dorsalmente, en posición ventral al prosencéfalo en desarrollo (fig. 10.27A). Inicialmente, los sacos nasales están separados de la cavidad oral por la membrana oronasal. Esta membrana se rompe al final de la sexta semana, permitiendo la comunicación entre las cavidades nasal y oral (v. fig. 10.27B y C). Entre las semanas 7 y 8, la luz anterior de la cavidad nasal está rellena de un tapón epitelial resultado de la proliferación de células epiteliales Las células de este tapón epitelial experimentan apoptosis en la semana 17, de modo que se restablece el paso, convirtiéndose esa región en el vestíbulo nasal. ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones sagitales de la cabeza que muestran el desarrollo de las cavidades nasales. El tabique nasal se ha eliminado. A, 5 semanas. B, 6 semanas, poniendo de relieve la rotura de la membrana oronasal. C, 7 semanas, donde puede apreciarse la cavidad nasal comunicándose con la cavidad oral y el desarrollo del epitelio olfatorio. D, 12 semanas, evidenciándose el paladar y la pared lateral de la cavidad nasal. FIG. 10.27 Las zonas en las que se establece continuidad entre las cavidades nasal y oral son las coanas primitivas (orificios de desembocadura derecho e izquierdo de la cavidad nasal en la faringe), situadas dorsales al paladar primario. Después de que se desarrolla el paladar secundario, las coanas se localizan en la unión entre la cavidad nasal y la faringe (v. fig. 10.27D). Mientras estos cambios tienen lugar, los cornetes nasales superior, medio e inferior se desarrollan en la forma de elevaciones de las paredes laterales de las cavidades nasales (v. fig. 10.29E y G). En paralelo, el epitelio ectodérmico que se encuentra en el techo de cada cavidad nasal se diferencia, especializándose para formar el epitelio olfatorio. Algunas células epiteliales se diferencian hacia células olfativas (receptoras). Los axones de estas células constituyen los nervios olfatorios derecho e izquierdo, que crecen hacia los bulbos olfatorios del encéfalo (v. fig. 10.27C y D). Senos paranasales Algunos senos paranasales, como el seno maxilar, comienzan a formarse en la parte final de la etapa fetal; el resto se desarrolla tras el nacimiento. Se originan a partir de evaginaciones (divertículos) de las paredes de las cavidades nasales, constituyendo extensiones neumatizadas (llenas de aire) de las cavidades nasales en los huesos adyacentes. Los orificios de desembocadura de estos divertículos persisten como desembocadura de los senos en el adulto. Desarrollo posnatal de los senos paranasales La mayor parte de los senos paranasales son rudimentarios o están ausentes en los recién nacidos. Los senos maxilares son pequeños al nacimiento. Crecen lentamente hasta la pubertad y no se desarrollan por completo mientras no han erupcionado todos los dientes permanentes, lo que ocurre al principio de la etapa adulta. Al nacimiento no están presentes ni el seno frontal ni el seno esfenoidal. Las celdillas etmoidales (senos también) son pequeñas antes de los 2 años, comenzando a crecer rápidamente entre los 6 y los 8 años. Aproximadamente a los 2 años de edad, las dos celdillas más anteriores crecen hacia el hueso frontal, originando un seno frontal a cada lado de la línea media. En general, los senos frontales son visibles radiográficamente a los 7 años. Las dos celdillas etmoidales más posteriores crecen y se introducen en el hueso esfenoides hacia los 2 años de edad, formando los dos senos esfenoidales. El ERRNVPHGLFRVRUJ crecimiento de los senos paranasales es importante para que tenga lugar la modificación normal del tamaño y forma de la cara durante la infancia y la niñez, así como para añadir resonancia a la voz durante la adolescencia. Desarrollo del paladar El paladar se desarrolla a partir de dos primordios: el paladar primario y el paladar secundario. La palatogénesis (proceso morfogenético regulado) se inicia en la semana 6, pero no se completa hasta la 12. En este proceso están involucradas múltiples vías moleculares, incluyendo las de Wnt y PRICKLE1. Los periodos críticos de la palatogénesis van desde el final de la sexta semana hasta el comienzo de la novena. Paladar primario Al principio de la sexta semana, el paladar primario (proceso palatino medial) comienza a desarrollarse a partir de la parte profunda del segmento intermaxilar (v. figs. 10.26F y 10.27). Inicialmente, este segmento consiste en una masa cuneiforme de mesénquima situada entre las superficies internas de las prominencias maxilares en desarrollo. El paladar primario forma la parte premaxilar del maxilar (fig. 10.28B). En el adulto, el paladar primario solo representa una pequeña parte del paladar duro, la parte anterior a la fosa incisiva. A, Sección sagital de la cabeza de un feto de 20 semanas que permite apreciar la localización del paladar. B, Paladar óseo y arcada dentaria de un adulto joven. La sutura entre la parte premaxilar del maxilar es visible generalmente en el cráneo de los jóvenes. La sutura no es visible en el paladar duro de la mayoría de los cráneos descarnados porque generalmente corresponden a adultos mayores. FIG. 10.28 Paladar secundario El paladar secundario es el primordio del resto del paladar duro y del paladar blando (v. figs. 10.27D y 10.28A y B). Comienza a desarrollarse al principio de la sexta semana a partir de dos salientes mesenquimatosos procedentes de las regiones mediales de las prominencias maxilares. Inicialmente, estas estructuras –los procesos palatinos laterales– se proyectan inferomedialmente a cada lado de la lengua (fig. 10.29A a C). El desarrollo del maxilar y la mandíbula modifican la posición de la lengua, que se aleja de su raíz, permitiendo el desplazamiento caudal del paladar en la boca. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección sagital de la cabeza embrionaria al final de la sexta semana que muestra el proceso palatino medio (futuro paladar primario). B, D, F y H, Techo de la boca entre las semanas 6 a 12 donde se pone de manifiesto el desarrollo del paladar. Las líneas discontinuas en D y F indican los lugares de fusión de los procesos palatinos. Las flechas señalan el crecimiento hacia medial y posterior de los procesos palatinos. C, E y G, Secciones frontales de la cabeza que muestran la fusión de los procesos palatinos laterales entre sí y con el tabique nasal, así como la separación entre las cavidades nasal y oral. FIG. 10.29 Durante las semanas séptima y octava, los procesos palatinos se agrandan, adquieren una posición horizontal y se sitúan sobre el dorso de la lengua. La síntesis de ácido hialurónico en el mesénquima de los procesos palatinos favorece este proceso. Los bordes mediales de los procesos palatinos se aproximan progresivamente entre sí y hacia la línea media, donde sus epitelios se fusionan (v. fig. 10.29D a H). También se fusionan con el tabique nasal y con la parte posterior del paladar primario. Se cree que la elevación de los procesos palatinos para adoptar una posición horizontal está causada, entre otros factores, por una fuerza intrínseca generada por la hidratación del ácido hialurónico en las células mesenquimatosas del proceso palatino. La costura epitelial medial que se forma como resultado de la adhesión de los procesos palatinos se desintegra, permitiendo la fusión de ambos procesos palatinos. El tabique nasal se desarrolla siguiendo un patrón de crecimiento descendente a partir de las porciones internas de las prominencias nasales mediales fusionadas (v. fig. 10.29C, E y G). La fusión entre el tabique nasal y los procesos palatinos comienza en la parte anterior durante la semana 9 y se completa en la parte posterior en la 12, siempre en la región superior del paladar secundario (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 10.29D y F). Progresivamente, se diferencia hueso por osificación intramembranosa (v. cap. 15) en el paladar primario, formando así la porción premaxilar del maxilar, aquella que aloja los cuatro dientes incisivos (v. fig. 10.28B). Simultáneamente, el hueso se extiende desde el maxilar y los huesos palatinos a los procesos palatinos, de forma que se constituye el paladar duro (v. fig. 10.29E y G). Las partes posteriores de los procesos palatinos no se osifican; se extienden en sentido posterior más allá del tabique nasal y se fusionan en la línea media para formar el paladar blando, incluyendo su proyección cónica, la úvula (v. fig. 10.29D, F y H). El rafe palatino señala la zona de fusión de los procesos palatinos en la línea media. En el plano medio del paladar persiste un pequeño conducto nasopalatino, entre la porción premaxilar y la apófisis palatina del maxilar. Este conducto está representado por la fosa incisiva en el paladar duro del adulto (v. fig. 10.28B). Se aprecia una sutura irregular entre la fosa incisiva y la apófisis alveolar del maxilar, situada bilateralmente entre el incisivo lateral y el canino. Esta sutura indica la zona en la que se produjo la fusión entre los paladares primario y secundario. Niño con fisura labiopalatina unilateral. Las fisuras del labio, con o sin fisura palatina, aparecen en aproximadamente 1 de cada 1.000 nacimientos; se afectan más los niños que las niñas. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Professor of Paediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 10.30 ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas del labio y del paladar. A, Niño con fisura labiopalatina unilateral. B, Niño con fisura labiopalatina bilateral. (Por cortesía del Dr. Barry FIG. 10.31 H. Grayson y el Dr. Bruno L. Vendittelli, Institute of Reconstructive Plastic Surgery, New York University Medical Center, New York, NY.) ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran las bases embriológicas de la fisura labial unilateral completa. A, Embrión de 5 semanas. B, Sección horizontal a través de la cabeza que muestra los surcos entre las prominencias maxilares y las prominencias nasales mediales en proceso de fusión. C, Embrión de 6 semanas que muestra un surco labial persistente en el lado izquierdo. D, Sección horizontal a través de la cabeza que muestra que el surco va rellenándose paulatinamente en el lado derecho por proliferación del mesénquima (flechas). E, Embrión de 7 semanas. F, Sección horizontal a través de la cabeza que pone de manifiesto que el epitelio del lado derecho prácticamente ha nivelado el surco entre las prominencias maxilar y nasales mediales. G, Feto de 10 semanas con una fisura labial unilateral completa. H, Sección horizontal de la cabeza después de que el epitelio se haya estirado y se hayan roto los tejidos del suelo del surco labial persistente en el lado izquierdo, generando una fisura labial unilateral completa. FIG. 10.32 ERRNVPHGLFRVRUJ Distintos tipos de fisuras del labio y del paladar. A, Labio y paladar normales. B, Fisura de la úvula. C, Fisura palatina posterior unilateral (del paladar secundario). D, Fisura palatina posterior bilateral. E, Fisura del labio y apófisis alveolar del maxilar unilateral completa, con fisura unilateral del paladar anterior (paladar primario). F, Fisura del labio y de la apófisis alveolar del maxilar bilateral completa con fisura palatina anterior bilateral. G, Fisura del labio y de la apófisis alveolar del maxilar bilateral completa con fisura palatina anterior bilateral y unilateral del paladar posterior. H, Fisura del labio y apófisis alveolar del maxilar bilateral completa con fisura del paladar anterior y posterior bilateral completa. FIG. 10.33 Fisura labial y fisura palatina Las fisuras del labio superior y del paladar son frecuentes. Las anomalías se clasifican generalmente de acuerdo a criterios del desarrollo, teniendo como puntos de referencia la fosa y la papila incisivas (v. figs. 10.28B y 10.33A). La fisura labial y la fisura palatina son especialmente llamativas porque conllevan una apariencia facial anómala y alteraciones de la fonación (fig. 10.30). Se distinguen dos grandes grupos de fisura labial y palatina (figs. 10.31, 10.32 y 10.33): ERRNVPHGLFRVRUJ • Las fisuras anteriores, que incluyen las fisuras de labio, con o sin fisura de la apófisis alveolar del maxilar. Una fisura completa es aquella que se extiende a través del labio superior y la apófisis alveolar del maxilar hasta la fosa incisiva, separando las porciones anterior y posterior del paladar (v. fig. 10.33E y F). Las fisuras anteriores son consecuencia, entre otras, de una deficiencia existente en el mesénquima de las prominencias maxilares y el paladar primario (v. fig. 10.26D y E). • Las fisuras posteriores incluyen las fisuras del paladar secundario, es decir, de la porción que se extiende entre la fosa incisiva, que separa las porciones anterior y posterior del paladar, y el final del paladar blando (v. fig. 10.33G y H). Las fisuras posteriores tienen su origen en defectos del desarrollo del paladar secundario, consecuencia de alteraciones en los procesos palatinos que impiden su crecimiento, elevación, aproximación y/o fusión. Las fisuras que afectan al labio superior, acompañadas o no de fisura palatina, aparecen en 1 de cada 1.000 recién nacidos, aproximadamente. Su frecuencia, sin embargo, es muy variable, siendo varones entre el 60% y el 80% de los afectados. Las fisuras pueden ser más o menos severas, desde pequeñas muescas en el bermellón del labio (v. fig. 10.32G) a fisuras más grandes que se extienden hasta el suelo de la narina y a través de la apófisis alveolar del maxilar (v. figs. 10.31A y 10.33E). La fisura labial puede ser uni- o bilateral. Las fisuras unilaterales de labio (v. fig. 10.31A) aparecen debido al fracaso en el lado afectado de la fusión entre la prominencia maxilar y las prominencias nasales mediales fusionadas (v. fig. 10.32A a H), persistiendo un surco labial como consecuencia. Los tejidos del suelo del surco persistente se rompen, haciendo que el labio se divida en una parte lateral y otra medial. Se observa a veces un puente de tejido, la banda de Simonart, que une las dos partes de una fisura labial incompleta. La fisura labial bilateral (v. figs. 10.31B y 10.33F) está causada por el fracaso del mesénquima de las prominencias maxilares para juntarse y unirse con las prominencias nasales mediales fusionadas. Cuando existe una fisura completa del labio y de la apófisis alveolar del maxilar, el segmento intermaxilar cuelga libremente en la cara y se proyecta anteriormente. Estas anomalías alteran especialmente la cara por la pérdida de continuidad del músculo orbicular de la boca, que cierra la boca y frunce los labios. La fisura labial mediana es una anomalía extremadamente rara en la especie humana. Se produce por el fracaso parcial o completo de la fusión de las prominencias nasales mediales para formar el segmento intermaxilar. La fisura mediana del labio inferior aparece también muy escasas veces y su causa es el fallo de la fusión completa de las prominencias mandibulares en la línea media (v. fig. 10.23). El punto de referencia para distinguir una fisura anterior de una posterior es la fosa incisiva (v. fig. 10.28B). Las fisuras anteriores y posteriores son patologías distintas embriológicamente. La fisura palatina, con o sin fisura de labio, aparece en alrededor de 1 de 2.500 nacimientos y es más común en el sexo femenino. La fisura puede afectar solo a la úvula –fisura de úvula–, proporcionando una apariencia de cola de pez (v. fig. 10.33B), o puede prolongarse a lo largo del paladar blando y el duro (v. fig. 10.33C y D). En los casos severos en que se asocia a fisura labial, la fisura palatina se extiende bilateralmente a la apófisis alveolar del maxilar y al labio superior bilateralmente (v. fig. 10.33G y H). Las fisuras unilaterales y bilaterales del paladar pueden clasificarse en tres grupos: • Fisuras del paladar anterior, resultado del fallo de los procesos palatinos laterales para encontrarse y fusionarse con el paladar primario (v. fig. 10.33F). • Fisuras palatinas posteriores, causadas por el fracaso de los procesos palatinos para juntarse en la línea media y fusionarse entre sí y con el tabique nasal (v. fig. 10.29E). • Fisuras palatinas anteroposteriores, que son secundarias al fracaso tanto en el acercamiento y fusión de los procesos palatinos con el paladar primario, como entre sí y con el tabique nasal. La mayoría de las fisuras labiales y palatinas son causadas por múltiples factores (herencia multifactorial; v. cap. 19). Algunas fisuras de labio, paladar o de ambos parecen ser parte de síndromes producidos por la mutación de un único gen. Otras fisuras son signos de síndromes cromosómicos, ERRNVPHGLFRVRUJ especialmente la trisomía 13 (v. cap. 19, fig. 19.6). Algunos (pocos) casos de fisura de labio o de paladar parecen originarse debido a la acción de agentes teratogénicos (p. ej., fármacos anticonvulsivantes). El hermano de un niño que presentó fisura palatina posee un elevado riesgo de desarrollar fisura palatina, pero no tiene mayor riesgo de padecer fisura labial. Una fisura de labio y de la apófisis alveolar del maxilar que se continúa a lo largo del resto del paladar se suele transmitir a través de un gen ligado al sexo masculino. Fisuras faciales Pueden aparecer varios tipos de fisuras faciales, pero son extremadamente raros. Las formas severas suelen estar asociadas a anomalías importantes de la cabeza. Las fisuras faciales oblicuas (fisuras orbitofaciales) son a menudo bilaterales y se extienden desde el labio superior al borde medial de la órbita. Cuando esta situación tiene lugar, los conductos nasolagrimales se muestran como surcos abiertos (surcos nasolagrimales persistentes). Las fisuras faciales oblicuas que se asocian a fisura labial tienen su origen en el fallo de la fusión entre las prominencias maxilares y las prominencias nasales laterales y mediales. Las fisuras faciales laterales o transversas discurren entre la boca y la oreja. Si son bilaterales, se muestran en la forma de una boca muy grande –macrostomía–. En los casos muy severos, las fisuras en ambas mejillas se extienden prácticamente hasta las orejas. Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Presentan los embriones fisuras labiales? ¿Estas frecuentes alteraciones faciales representan la persistencia de la condición embrionaria? 2. Ni Clara ni Jacobo, su esposo, presentaron fisura de labio o de paladar al nacer, ni tampoco parece que algún otro miembro de sus familias padezca o haya padecido alguna de estas anomalías. ¿Qué probabilidades hay de que tengan un hijo con fisura labial, con o sin fisura palatina? 3. El hijo de María nació con fisura de labio y de paladar. El hermano de María presenta una anomalía similar que afecta a su labio y su paladar. Un amigo comenta que la genética familiar de María es la responsable de las anomalías congénitas de su hijo. ¿Es probable que la anomalía haya sido heredada exclusivamente de la familia de María? 4. El hijo de un paciente presenta alteraciones menores del oído externo, pero no padece sordera u otras malformaciones faciales. ¿Las anomalías de su oído deberían ser consideradas defectos de los arcos faríngeos (branquiales)? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 11: Aparato respiratorio Las estructuras anatómicas que constituyen las vías respiratorias bajas (laringe, tráquea, bronquios y pulmones) comienzan a formarse durante la cuarta semana de desarrollo. El aparato respiratorio comienza a formarse a partir de una evaginación situada en la línea media –el surco laringotraqueal– que aparece en el suelo del extremo caudal de la faringe primitiva (fig. 11.1A y B). Este primordio del árbol traqueobronquial se localiza caudalmente al cuarto par de bolsas faríngeas. El revestimiento endodérmico del surco laringotraqueal da lugar al epitelio pulmonar y a las glándulas de la laringe, la tráquea y los bronquios. El tejido conjuntivo, el cartílago y el músculo liso de estas estructuras tienen su origen en el mesodermo esplácnico que rodea al intestino primitivo anterior (v. fig. 11.4A). Para la diferenciación de la tráquea a partir del esófago es necesario el establecimiento en el intestino primitivo anterior de las vías de señalización de BMP, Wnt y FGF, que controlan el patrón de expresión de Sox2 y Nkx2.1. En las áreas ventrales se activa Nkx2.1 y se inhibe Sox2. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección sagital de la mitad craneal de un embrión de 4 semanas. B, Sección horizontal del mismo embrión donde se muestra el suelo de la faringe primitiva y la localización del surco laringotraqueal. FIG. 11.1 Al final de la cuarta semana, el surco laringotraqueal se ha evaginado y protruye ventralmente en la parte caudal del intestino primitivo anterior, formando una estructura en forma de saco, el divertículo laringotraqueal (yema pulmonar) (v. figs. 11.1A y 11.2A). A medida que el divertículo se alarga, su extremo distal crece y forma la yema respiratoria, de aspecto globular (v. fig. 11.2B). El ERRNVPHGLFRVRUJ divertículo laringotraqueal se separa pronto de la faringe primitiva, aunque mantiene comunicación con ella a través de la entrada a la laringe primitiva (v. fig. 11.2A y C). Células del mesodermo esplácnico van recubriendo el divertículo a medida que este crece (v. fig. 11.2B). En el divertículo laringotraqueal aparecen los pliegues traqueoesofágicos, longitudinales, que se aproximan entre sí y se fusionan, originándose así una partición, el tabique traqueoesofágico (v. fig. 11.2D y E). ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas en el desarrollo de tabique traqueoesofágico durante las semanas cuarta y quinta del desarrollo. A a C, Visiones laterales de la parte caudal de la faringe primitiva, donde se aprecia el divertículo laringotraqueal y la partición del intestino primitivo anterior en esófago y tubo laringotraqueal. D a F, Secciones horizontales que ilustran la formación de tabique traqueoesofágico y el modo en que este divide el intestino primitivo anterior en el tubo laringotraqueal y el esófago. Las flechas indican los cambios celulares debidos al crecimiento. FIG. 11.2 Este tabique divide la parte craneal del intestino primitivo anterior en una porción ventral, el tubo laringotraqueal (primordio de la laringe, la tráquea, los bronquios y los pulmones) y una porción dorsal, primordio de la orofaringe y el esófago (v. fig. 11.2F). Desarrollo de la laringe ERRNVPHGLFRVRUJ El epitelio que reviste la laringe se desarrolla a partir del endodermo del extremo craneal del tubo laringotraqueal. Los cartílagos laríngeos proceden de los pares de arcos faríngeos cuarto y sexto (v. cap. 10). El mesénquima del extremo craneal del tubo laringotraqueal prolifera rápidamente, originando las tumefacciones aritenoideas (v. fig. 11.3B). Estas tumefacciones crecen dirigiéndose hacia la lengua, convirtiendo la glotis primitiva en la entrada a la laringe, que adquiere forma de T (v. fig. 11.3C y D). La abertura del tubo laringotraqueal en la faringe se convierte en la desembocadura de la laringe primitiva (v. figs. 11.2F y 11.3C). El epitelio que reviste la laringe prolifera rápidamente, lo que conduce a la oclusión temporal de la luz laríngea. Su recanalización tiene lugar en la semana 10, formándose durante este proceso los ventrículos laríngeos. Estos recesos están unidos por unos repliegues de mucosa que constituirán las cuerdas vocales y los pliegues vestibulares. ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas en el desarrollo de la laringe. A, A las 4 semanas. B, A las 5 semanas. C, A las 6 semanas. D, A las 10 semanas. El epitelio que reviste a laringe es de origen endodérmico. Los cartílagos y los músculos de la laringe proceden del mesénquima de los pares de arcos faríngeos cuarto y sexto. Nótese que, a medida que prolifera el mesénquima que rodea a la laringe, la entrada a la laringe pasa de tener forma de ranura a tener forma de T. FIG. 11.3 La epiglotis tiene su origen en la región caudal de la eminencia hipofaríngea, una prominencia resultante de la proliferación del mesénquima en los extremos ventrales de los arcos faríngeos tercero y cuarto (v. cap. 10, fig. 10.21; fig. 11.3B a D). La parte rostral de esta eminencia forma el tercio posterior o porción faríngea de la lengua (v. cap. 10, fig. 10.21). Los músculos laríngeos proceden de mioblastos de los pares de arcos faríngeos cuarto y sexto y están, por tanto, inervados por las ramas laríngeas de los nervios vagos (X NC), nervios de estos arcos (v. tabla 10.1). El crecimiento de la laringe y la epiglotis es rápido durante los primeros 3 años de vida extrauterina, ERRNVPHGLFRVRUJ momento en que la epiglotis ha alcanzado la forma y posición que tiene en el adulto. Atresia laríngea La atresia laríngea (obstrucción) es una anomalía congénita rara causada por la obstrucción de la parte alta de la vía aérea – síndrome obstructivo congénito de las vías aéreas altas–. Distal a la atresia o estenosis (estrechamiento), las vías aéreas se dilatan, los pulmones son hiperplásicos (causando compresión del corazón y de los grandes vasos), el diafragma se encuentra aplanado o invertido y se observa hidropesía fetal (acumulación de líquido en dos o más compartimentos) y/o ascitis (líquido en la cavidad abdominal). La ecografía prenatal permite el diagnóstico de esta patología. La atresia laríngea generalmente es mortal, si bien la realización de una traqueotomía al nacimiento puede salvar la vida a algunos neonatos. Desarrollo de la tráquea El revestimiento endodérmico del tubo laringotraqueal distal a la laringe se diferencia en el epitelio y glándulas de la tráquea y epitelio pulmonar. El cartílago, el tejido conjuntivo y los músculos de la tráquea proceden del mesodermo esplácnico que rodea el tubo laringotraqueal (fig. 11.4). El receptor de cargo Evi/Wls está involucrado en el establecimiento del patrón dorsoventral del revestimiento endodérmico del tubo laringotraqueal. Tanto la proliferación del mesénquima circundante como la formación de cartílago y músculos están regulados por las vías de señalización Wnt/β-catenina. ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones horizontales a través del tubo laringotraqueal que ilustran las etapas progresivas que experimenta la tráquea en su desarrollo. A, A las 4 semanas. B, A las 10 semanas. C, A las 11 semanas (esquema de la micrografía mostrada en D). Se puede apreciar que el endodermo del tubo origina el epitelio y las glándulas de la tráquea y que el mesénquima que rodea el tubo forma el tejido conjuntivo, el músculo y el cartílago. D, Micrografía de una sección horizontal de la tráquea a las 12 semanas de desarrollo. (Tomada de Moore KL, Persaud FIG. 11.4 TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed, Philadelphia, 2000, Saunders.) ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se muestran en orden de frecuencia las cuatro variedades posibles de fístula traqueoesofágica (FTE). Las flechas indican la dirección de flujo del contenido presente en los segmentos. A, La atresia esofágica se asocia con FTE en más del 85% de los casos. B, Fístula entre la tráquea y el esófago; este tipo de anomalía congénita ocurre en el 4% de los casos. C, Atresia de la parte proximal del esófago que termina en una fístula traqueoesofágica; la parte distal del esófago termina en fondo de saco. No entra aire ni en la parte distal del esófago ni en el estómago. D, Atresia del segmento proximal del esófago con fístulas entre la tráquea y ambos segmentos, proximal y distal, del esófago. Puede entrar aire en la parte distal del esófago y el estómago. Todos los bebés nacidos con FTE presentan trastornos de la motilidad esofágica y la mayoría padece reflujo (regurgitación de contenidos del estómago). FIG. 11.5 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A, Fístula traqueoesofágica en un feto de 17 semanas. El segmento esofágico superior termina en fondo de saco (flecha). B, Radiografía de un niño con atresia esofágica. La presencia de aire en el tracto gastrointestinal distal refleja la existencia de una fístula traqueoesofágica (la flecha señala el saco esofágico proximal con extremo ciego). (A, Tomada de Kalousek DK, Fitch N, FIG. 11.6 Paradice BA. Pathology of the human embryo and previable fetus, New York, 1990, Springer Verlag. B, Por cortesía de los Dres. J. Been, M. Shuurman y S. Robben, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, Países Bajos.) Fístula traqueoesofágica Una fístula traqueoesofágica (FTE) es la comunicación anómala entre la tráquea y el esófago (figs. 11.5 y 11.6A). Esta alteración congénita presenta una frecuencia de aparición de entre 1 en 3.000 y 1 en 4.500 recién nacidos vivos, afectando más a los varones. En la mayoría de los casos, la fístula se asocia a atresia esofágica. La FTE surge cuando, durante la cuarta semana, la porción craneal del intestino primitivo anterior se divide de forma incompleta en sus partes respiratoria y esofágica. La fusión incompleta de los pliegues traqueoesofágicos origina la alteración del tabique traqueoesofágico y la comunicación entre la tráquea y el esófago. La FTE es la anomalía congénita más frecuente de las vías respiratorias bajas. Pueden aparecer cuatro variedades de FTE (v. fig. 11.5). El más habitual consiste en la presencia de un fondo de saco en la parte superior del esófago (atresia esofágica), mientras que su parte inferior se une a la tráquea en la proximidad de su bifurcación (v. figs. 11.5A y 11.6B). Los lactantes con este tipo de FTE y atresia esofágica tosen y se sofocan al deglutir debido a la acumulación de cantidades excesivas de líquido en la boca y vías respiratorias altas. La bolsa esofágica se llena rápidamente cuando intentan tragar leche, regurgitándose a continuación. También los ERRNVPHGLFRVRUJ contenidos gástricos pueden refluir desde el estómago a través de la fístula a la tráquea y los pulmones, conduciendo a la aparición de neumonía o de neumonitis (inflamación de los pulmones). Otras variedades de FTE se muestran en la figura 11.5B a D. La atresia esofágica suele conllevar a menudo la presencia de polihidramnios (v. cap. 8). El líquido amniótico se acumula porque no puede pasar al estómago y al intestino, de forma que no se llevan a cabo la normal absorción y posterior transferencia a la madre a través de la placenta y, por consiguiente, su eliminación. Estenosis y atresia traqueal El estrechamiento (estenosis) y la obstrucción (atresia) de la tráquea son anomalías congénitas infrecuentes que se asocian generalmente a uno o más tipos de FTE. Las estenosis y las atresias son debidas probablemente a una partición desigual del intestino primitivo anterior para formar el esófago y la tráquea (v. fig. 11.5). En algunos casos es un entramado de tejido que obstruye el flujo de aire (atresia traqueal incompleta). Desarrollo de los bronquios y los pulmones La yema respiratoria (yema pulmonar) se desarrolla en el extremo caudal del divertículo laringotraqueal durante la cuarta semana (v. fig. 11.2B). La yema se divide pronto en dos evaginaciones –yemas bronquiales primarias (v. fig. 11.2C)–. Más tarde aparecen las yemas bronquiales secundarias y terciarias, que crecen lateralmente hacia los canales pericardioperitoneales (fig. 11.7A). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran el crecimiento de los pulmones en desarrollo en el mesodermo esplácnico adyacente a las paredes mediales de los canales pericardioperitoneales (cavidades pleurales primitivas). Pueden observarse también las capas de la pleura. A, A las 5 semanas. B, A las 6 semanas. FIG. 11.7 Las yemas bronquiales se diferencian para formar los bronquios y sus ramificaciones en los pulmones, yendo acompañadas por el mesodermo esplácnico circundante (v. fig. 11.7B). Al principio de la quinta semana, la conexión de cada yema bronquial con la tráquea se alarga y así se constituyen los bronquios principales (fig. 11.8). ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas en el desarrollo de las yemas bronquiales, los bronquios y los pulmones. FIG. 11.8 El bronquio principal derecho es ligeramente más largo que el izquierdo y está orientado más verticalmente. Esta relación embrionaria existente entre ellos persiste en el adulto. Como consecuencia, es más fácil que un cuerpo extraño alcance el bronquio principal derecho que el izquierdo. Los bronquios principales se subdividen en bronquios secundarios, siendo las siguientes ramificaciones las ramas lobares, segmentarias e intrasegmentarias (v. fig. 11.8). En el lado derecho, el bronquio secundario superior ventila el lóbulo superior del pulmón, mientras que el bronquio secundario inferior se subdivide en dos bronquios, uno que se conecta al lóbulo medio del pulmón derecho y el otro al inferior. En el lado izquierdo, los dos bronquios secundarios ventilan los lóbulos superior e inferior del pulmón. Cada bronquio secundario experimenta sucesivas ramificaciones. Los bronquios segmentarios, 10 en el lado derecho y 8 o 9 en el izquierdo, comienzan a formarse en la séptima semana. A medida que se forman, también se divide el mesénquima que los rodea. ERRNVPHGLFRVRUJ Cada bronquio segmentario, con su masa de mesénquima circundante, constituye el primordio de un segmento broncopulmonar. A las 24 semanas se han producido 17 niveles de ramificación y se han formado los bronquiolos respiratorios (fig. 11.9B). Después del nacimiento se desarrollan siete niveles más de ramificaciones aéreas. Esquemas de secciones histológicas que ilustran las etapas progresivas que experimenta el desarrollo del pulmón. A y B, Etapas tempranas en el desarrollo del pulmón. Apréciese en C y D que la membrana alveolocapilar es delgada y que algunos capilares protruyen en los sáculos terminales. FIG. 11.9 ERRNVPHGLFRVRUJ A medida que se desarrollan los bronquios, el mesénquima esplácnico que los circunda se diferencia y forma placas cartilaginosas, el músculo liso bronquial, el tejido conjuntivo de su pared y los capilares y tejido conjuntivo de los pulmones. Al tiempo que se desarrollan, los pulmones son rodeados por una capa de mesodermo esplácnico que constituye la pleura visceral (v. fig. 11.7). Al expandirse, los pulmones y las cavidades pleurales crecen caudalmente en el mesénquima de la pared corporal, situándose pronto cerca del corazón. La pared torácica se recubre de una capa de mesodermo somático, que se convierte en la pleura parietal (v. fig. 11.7B). El espacio entre la pleura visceral y la parietal es la cavidad pleural. Maduración de los pulmones Las etapas de maduración de los pulmones se pueden clasificar según su histología en cuatro estadios que se superponen: pseudoglandular, canalicular, sacular y alveolar. Periodo pseudoglandular (semanas 5 a 17) Histológicamente, y durante la primera parte de este periodo, los pulmones en desarrollo se asemejan a una glándula exocrina (v. fig. 11.9A). A las 16 semanas se han formado ya todos los elementos principales del pulmón a excepción de aquellos involucrados en el intercambio gaseoso. Por tanto, la respiración no es posible y los fetos nacidos durante esta etapa no sobreviven. Periodo canalicular (semanas 16 a 25) Este periodo se superpone con el periodo pseudoglandular, porque los segmentos craneales de los pulmones maduran más rápidamente que los caudales. Durante el periodo canalicular, la luz de los bronquios y de los bronquiolos terminales se incrementa y el tejido pulmonar se vasculariza de forma importante (v. fig. 11.9B). A las 24 semanas, cada bronquiolo terminal ha dado lugar a dos o más bronquiolos respiratorios, dividiéndose estos a su vez en entre tres y seis conductos tubulares –conductos alveolares primitivos–. ERRNVPHGLFRVRUJ La respiración se hace posible hacia el final de la etapa canalicular con la aparición de algunos sacos terminales (alveolos primitivos), de pared fina, que se desarrollan en los extremos distales de los bronquiolos respiratorios. En este momento, el tejido pulmonar está muy vascularizado (vascularización brindada por la formación de nuevos vasos). Aunque un feto nacido en las semanas 24 a 26 puede sobrevivir si se le proporcionan cuidados intensivos, lo frecuente es que fallezca debido a la relativa inmadurez del aparato respiratorio y otros sistemas. Periodo sacular (semana 24 al periodo fetal tardío) Durante este periodo se desarrollan muchos más sacos terminales cuyo epitelio se vuelve muy delgado. Los capilares protruyen en los sacos (v. fig. 11.9C). Se establece la barrera sangre-aire debido al íntimo contacto entre las células epiteliales y endoteliales, lo que permite el intercambio gaseoso imprescindible para la supervivencia. En la semana 26, los sacos terminales están revestidos principalmente por células epiteliales escamosas de origen endodérmico –los neumocitos tipo I– a través de los cuales tiene lugar el intercambio gaseoso. La red capilar prolifera rápidamente en el mesénquima que rodea los alveolos, desarrollándose los capilares linfáticos de forma concomitante. Entre las células epiteliales escamosas se encuentran dispersas células epiteliales redondas y secretoras –los neumocitos tipo II–. Estas células secretan el surfactante pulmonar, una mezcla compleja de fosfolípidos y proteínas. (Los neumocitos tipo I y II se originan a partir de una célula progenitora común.) El surfactante se sitúa a modo de una película que recubre las paredes interiores de los sacos alveolares y contrarresta la tensión superficial en la interfaz aire-alveolo, haciendo que los sacos terminales no se colapsen. La maduración de las células alveolares tipo II y la producción de surfactante en los fetos varían sustancialmente en función de la edad. La producción de surfactante comienza entre las 20 y las 22 semanas, ERRNVPHGLFRVRUJ pero no alcanza niveles adecuados para la supervivencia hasta el final de la etapa fetal. Se encuentra solo en pequeñas cantidades en los niños prematuros, aunque la inducción de la producción de surfactante mediante la administración prenatal de corticoides y la terapia sustitutiva de surfactante tras el nacimiento han incrementado las tasas de supervivencia de estos lactantes. Periodo alveolar (periodo fetal tardío a los 8 años) El momento exacto en que finaliza el periodo sacular y comienza el periodo alveolar depende de la definición del término alveolo (v. fig. 11.9D). Al comienzo del periodo alveolar, cada bronquiolo respiratorio termina en un grupo de sacos terminales de pared fina, separados entre sí por tejido conjuntivo laxo. Estos sacos terminales son los futuros conductos alveolares. La membrana alveolocapilar (barrera pulmonar de difusión o membrana respiratoria) es suficientemente delgada para permitir el intercambio gaseoso. La transición entre la dependencia de la placenta para conseguir el intercambio gaseoso al intercambio autónomo tras el nacimiento precisa los siguientes cambios adaptativos en los pulmones: • Producción de surfactante en los sacos alveolares. • Desarrollo de los pulmones que los convierte en órganos capaces de realizar el intercambio gaseoso. • Establecimiento en paralelo de las circulaciones pulmonar y sistémica. Aproximadamente el 95% de los alveolos maduros se desarrollan en el periodo posnatal. Antes del nacimiento, los alveolos primitivos son a modo de protrusiones en las paredes de los bronquiolos respiratorios y sacos alveolares (v. fig. 11.9D). Tras el nacimiento, al tiempo que los pulmones se expanden, los alveolos primitivos se agrandan; sin embargo, el mayor incremento en tamaño de los pulmones se produce más por el continuo aumento en el número de bronquiolos respiratorios y alveolos primitivos que por el crecimiento en tamaño de los alveolos. El desarrollo alveolar se completa fundamentalmente a los 3 años, aunque hasta los 8 años se ERRNVPHGLFRVRUJ siguen añadiendo nuevos alveolos. A diferencia de los alveolos maduros, los alveolos inmaduros son capaces de generar nuevos alveolos primitivos. Alrededor de 150 millones de alveolos primitivos están presentes en los pulmones de los recién nacidos a término, cantidad que representa la mitad del número de alveolos que poseen los pulmones adultos. Se alcanzan los 300 millones de alveolos que posee el adulto entre los 3 y los 8 años. Los pulmones de los recién nacidos son más densos radiográficamente que los de los adultos. Los tres factores esenciales en el desarrollo normal de los pulmones son: • Un espacio torácico adecuado para el crecimiento del pulmón. • Un volumen adecuado de líquido amniótico. • Los movimientos respiratorios fetales. La señalización producida por los factores de transcripción Sox17 y Wnt modula la morfogénesis del pulmón y la formación de los vasos sanguíneos pulmonares. Existen movimientos respiratorios fetales antes del nacimiento suficientemente potentes para que cierta cantidad de líquido amniótico sea aspirada y pase a los pulmones. Estos movimientos respiratorios solo tienen lugar en la fase REM (movimientos rápidos de los ojos) del sueño, lo que ocurre aproximadamente el 50% del tiempo. De esta manera se estimula el desarrollo de los pulmones, probablemente provocando un gradiente de presión entre los pulmones y el líquido amniótico. De este modo, al nacer, el feto ya ha ejercitado los movimientos respiratorios durante varios meses. Los movimientos respiratorios fetales aumentan conforme se acerca el momento del nacimiento. Al nacer, los pulmones están llenos de líquido procedente de la cavidad amniótica, los propios pulmones y las glándulas traqueales aproximadamente hasta su mitad. La ventilación de los pulmones al nacimiento no se debe tanto a la insuflación de aire en los alveolos colapsados como al rápido recambio del líquido intraalveolar por ERRNVPHGLFRVRUJ aire. El líquido de los pulmones se elimina al nacimiento por tres vías: • A través de la boca y la nariz, lo que ocurre por la presión ejercida en el tórax durante el paso del feto por la vagina durante el parto. • Pasando hacia los capilares, arterias y venas pulmonares. • Pasando hacia los vasos linfáticos. Oligohidramnios y desarrollo de los pulmones Si el oligohidramnios (cantidad insuficiente de líquido amniótico) es importante y crónico, el desarrollo pulmonar se enlentece. Se cree que la existencia de una presión hidrostática reducida en los pulmones y sus efectos sobre la regulación del calcio pueden causar hipoplasia pulmonar, que en ocasiones es severa. Síndrome de dificultad respiratoria neonatal El síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDR neonatal) afecta a un 2% de los recién nacidos vivos, siendo más susceptibles de padecerlo los niños prematuros. Este síndrome es también conocido como enfermedad de la membrana hialina. La mayor causa del SDR neonatal es la deficiencia de surfactante pulmonar. Una asfixia intrauterina prolongada puede causar daños irreversibles en las células alveolares tipo II que las hagan incapaces de producir surfactante. Los corticoides son potentes estimulantes de la producción de surfactante pulmonar y pueden ser administrados a la madre si hay riesgo de parto prematuro. Los recién nacidos que padecen SDR neonatal presentan taquipnea (respiración rápida) y dificultad respiratoria muy poco después del nacimiento. Se estima que el SDR neonatal o sus complicaciones constituyen el 30% de las enfermedades neonatales. Los pulmones están poco insuflados y los alveolos contienen material amorfo (membrana hialina), constituido por sustancias circulantes y epitelio pulmonar lesionado. Más del 90% de los recién nacidos con SDR ERRNVPHGLFRVRUJ neonatal sobreviven si se les administra oxígeno y surfactante artificial. Pulmones de los neonatos Los pulmones sanos sin fijar siempre contienen cierta cantidad de aire, lo que los hace flotar en el agua. Por el contrario, un pulmón enfermo parcialmente lleno de líquido no flota. El hecho de que los pulmones de un mortinato (recién nacido muerto) sean consistentes y se hundan cuando se ponen en el agua tiene importancia médico-legal, indicando que contienen líquido y no aire y no ha habido respiración tras el nacimiento. Hipoplasia pulmonar En los niños que padecen hernia diafragmática congénita (v. cap. 9) puede que los pulmones no se desarrollen normalmente. Esta hipoplasia puede ser debida a cambios en factores de crecimiento presentes en las vísceras abdominales antes de localizarse en el lugar anómalo. La hipoplasia pulmonar se caracteriza por una marcada reducción en el volumen pulmonar. Muchos niños con hernia diafragmática congénita, a pesar de que se les proporcione cuidados posnatales óptimos, fallecen por la insuficiencia pulmonar que les causa el hecho de que sus pulmones son demasiado hipoplásicos para soportar la vida extrauterina. Discinesia ciliar primaria (DCP) La DCP es una enfermedad rara de la motilidad ciliar que presenta una incidencia de 1:10-20.000 nacimientos. Se hereda como trastorno autosómico recesivo. El hallazgo más frecuente en la DCP es la dificultad respiratoria neonatal. Además de esta sintomatología, el 50% de los niños con DCP muestra anomalías de lateralidad orgánica (síndrome de Kartagener). El 90% de los varones con DCP son infértiles debido a falta de movilidad de los espermatozoides. ERRNVPHGLFRVRUJ Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Cuál es el estímulo para que un niño empiece a respirar al nacimiento? ¿Es necesaria la palmada en las nalgas? 2. Se ha registrado el fallecimiento de un recién nacido unas 72 h tras el nacimiento como consecuencia del síndrome de dificultad respiratoria neonatal. ¿En qué consiste este síndrome? ¿Por qué otro nombre es conocida esta situación clínica? ¿Es de causa genética o ambiental? 3. ¿Puede sobrevivir un recién nacido de 22 semanas después de la fecundación? ¿Qué se puede hacer para reducir la severidad del síndrome de dificultad respiratoria neonatal? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 12: Aparato digestivo El aparato digestivo se extiende desde la boca hasta el ano, y, además del tracto digestivo, incluye todos sus órganos y glándulas asociados. El intestino primitivo (primer estadio del desarrollo) se forma durante la cuarta semana, a medida que la cabeza, la eminencia caudal (cola) y los pliegues laterales incorporan la parte dorsal de la vesícula umbilical (saco vitelino) (v. cap. 6, fig. 6.1). Al principio, el intestino primitivo tiene su extremo craneal cerrado por la membrana orofaríngea (v. cap. 10, fig. 10.1B), estando el extremo caudal cerrado por la membrana cloacal (fig. 12.1). El endodermo del intestino primitivo da lugar a la mayor parte del intestino, el epitelio y las glándulas. El epitelio de los extremos craneal y caudal del aparato digestivo deriva del ectodermo del estomodeo y de la fosa anal (proctodeo) (v. fig. 12.1). El tejido muscular y conjuntivo, así como el resto de capas que conforman la pared del tracto alimentario son derivados del mesénquima originado en el mesodermo esplácnico que rodea el intestino primitivo. Desde un punto de vista didáctico, el intestino puede dividirse en tres partes: intestino primitivo anterior, intestino primitivo medio e intestino primitivo posterior. Esta diferenciación regional del intestino primitivo se establece gracias a la expresión de los genes Sonic Hedgehog e Indian Hedgehog (SHH e IHH) en el endodermo y su mesodermo circundante. La señalización endodérmica proporciona información temporal y posicional para que se desarrolle el intestino. Intestino primitivo anterior Los derivados del intestino primitivo anterior son: ERRNVPHGLFRVRUJ • La faringe primitiva y sus derivados. • Las vías respiratorias bajas. • El esófago y el estómago. • La porción del duodeno inmediatamente proximal a la desembocadura del conducto colédoco. • El hígado, el sistema biliar (conducto hepático, vesícula biliar, conducto cístico y conducto colédoco) y el páncreas. Estos derivados del intestino primitivo anterior, a excepción de la faringe, las vías respiratorias bajas y la mayor parte del esófago, están irrigados por el tronco celíaco, la arteria del intestino primitivo anterior (v. figs. 12.1 y 12.2A). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de una sección medial de un embrión de 4 semanas que muestra el aparato digestivo y su vascularización sanguínea en esta etapa temprana. FIG. 12.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Ilustraciones que explican el desarrollo y rotación del estómago y la formación de la bolsa omental y el epiplón mayor (omento mayor). A, Sección medial del abdomen de un embrión de 28 días. B, Visión anterolateral del embrión FIG. 12.2 ERRNVPHGLFRVRUJ mostrado en A. C, Embrión de aproximadamente 35 días. D, Embrión de aproximadamente 40 días. E, Embrión de aproximadamente 48 días. F, Visión lateral del estómago y epiplón mayor de un embrión de aproximadamente 52 días. G, Sección sagital que permite apreciar la bolsa omental y el epiplón mayor. Las flechas en F y G indican el sitio del orificio omental. Desarrollo del esófago El esófago se forma a partir de la parte del intestino primitivo anterior caudal a la faringe (v. fig. 12.1). El esófago es corto al principio, pero se alarga rápidamente y alcanza su longitud final relativa en la séptima semana. Su epitelio y glándulas son derivados endodérmicos. El epitelio prolifera y oblitera la luz del esófago parcial o completamente. La recanalización de este tubo se produce al final de la octava semana. El músculo estriado que posee el esófago deriva del mesénquima de los arcos faríngeos cuarto y sexto (v. cap. 10, figs. 10.1 y 10.5B). El músculo liso, principalmente el del tercio inferior del esófago, procede del mesénquima circundante, cuyo origen está en el mesodermo esplácnico. Atresia esofágica El bloqueo (atresia) de la luz esofágica se observa en alrededor de 1 neonato de cada 3.000 a 4.500. Alrededor de un tercio de los niños afectados son prematuros. La atresia esofágica se asocia a menudo con fístula traqueoesofágica (v. cap. 11, figs. 11.5 y 11.6). La atresia surge como resultado de la desviación en sentido posterior del tabique traqueoesofágico (v. cap. 11, figs. 11.2 y 11.6), de forma que la separación entre el esófago y el tubo laringotraqueal no se completa. En ocasiones, la atresia es consecuencia de un fracaso en la recanalización de la luz del esófago en la octava semana ERRNVPHGLFRVRUJ del desarrollo. Un feto con atresia esofágica no es capaz de deglutir líquido amniótico, lo que conduce a la aparición de polihidramnios, o acumulación de cantidades excesivas de líquido amniótico. Estenosis esofágica Un estrechamiento de la luz del esófago (estenosis) puede aparecer en cualquier lugar a lo largo de su longitud, pero generalmente lo hace en su tercio distal, bien adoptando la forma de un entramado o como un segmento con una luz mínima más o menos largo. La estenosis suele ser el resultado de la recanalización incompleta del esófago durante la octava semana. Desarrollo del estómago Durante la cuarta semana, el lugar donde aparecerá el estómago primitivo se aprecia como una tenue dilatación del tubo que constituye el intestino primitivo anterior. Surge inicialmente como un agrandamiento de la porción caudal del intestino primitivo anterior orientado según el plano medio (v. fig. 12.2B). El estómago primitivo se agranda y ensancha ventrodorsalmente. Su borde dorsal crece con más rapidez que su borde ventral. Esta zona de crecimiento rápido marca el punto donde se desarrollará la curvatura mayor del estómago (v. fig. 12.2D). Rotación del estómago Conforme se agranda, el estómago rota 90° en sentido horario alrededor de su eje longitudinal. Los efectos de esta rotación en el estómago son los siguientes (v. figs. 12.2 y 12.3): • El borde ventral (curvatura menor) gira hacia la derecha, mientras que el borde dorsal (curvatura mayor) se mueve hacia la izquierda (v. fig. 12.2C a F). • Antes de la rotación, los extremos craneal y caudal del estómago se encuentran en el plano medio (v. fig. 12.2B). ERRNVPHGLFRVRUJ • Durante la rotación y crecimiento del estómago su región craneal se mueve hacia la izquierda y algo inferiormente, mientras que su región caudal gira hacia la derecha y superiormente (v. fig. 12.2C a E). • Tras la rotación, el estómago adopta su posición final, con su eje mayor casi perpendicular al eje mayor del cuerpo (v. fig. 12.2E). Esta rotación y crecimiento explican por qué el nervio vago izquierdo inerva la pared anterior del estómago adulto y el nervio vago derecho lo hace a su pared posterior. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del estómago y mesos relacionados y formación de la bolsa omental. A, Embrión de 5 semanas. B, Sección horizontal donde se observan fisuras en el mesogastrio dorsal. C, Estadio más avanzado una vez ha tenido lugar la coalescencia de las fisuras para formar la bolsa omental. D, Sección horizontal FIG. 12.3 ERRNVPHGLFRVRUJ que muestra el aspecto inicial de la bolsa omental. E, El meso dorsal ha crecido y la bolsa omental se ha agrandado. F y G, Secciones horizontales y sagitales, respectivamente, donde se aprecia el alargamiento del mesogastrio dorsal y la expansión de la bolsa omental. H, Embrión de 6 semanas que permite observar el epiplón mayor y la expansión de la bolsa omental. I y J, Secciones horizontales y sagitales, respectivamente, que muestran el receso inferior de la bolsa omental y el orificio omental. Las flechas en E, F e I señalan el sitio del orificio omental. En J, la flecha señala el receso de la bolsa omental. Estenosis hipertrófica del píloro Las malformaciones congénitas del estómago son infrecuentes, a excepción de la estenosis hipertrófica del píloro, que se presenta en 1 de cada 150 niños y en 1 de cada 750 niñas. Los niños con esta anomalía congénita presentan un engrosamiento importante del píloro del estómago, su esfínter distal. Los músculos de la región pilórica se encuentran hipertrofiados, lo que ocasiona una estenosis (estrechamiento) severa del canal pilórico que obstruye el paso del alimento. Como consecuencia, el estómago se distiende mucho y su contenido se expulsa al exterior con una fuerza considerable (vómitos en proyectil). El tratamiento habitual consiste en la dilatación de la obstrucción. Meso del estómago El estómago está suspendido de la pared dorsal de la cavidad abdominal por el mesogastrio dorsal primitivo (v. figs. 12.2B y C y 12.3A a E). Este meso está originalmente situado en el plano medio, pero es trasladado a la izquierda durante la rotación del estómago y la formación de la bolsa omental. El mesogastrio ventral primitivo ERRNVPHGLFRVRUJ une el estómago, el duodeno y el hígado a la pared abdominal anterior (v. figs. 12.2C y 12.3A y B). Bolsa omental En el mesénquima que constituye el mesogastrio dorsal se desarrollan fisuras (v. fig. 12.3A y B). Estas fisuras coalescen y forman una cavidad única –la bolsa omental–, receso amplio de la cavidad peritoneal (v. figs. 12.2F y G y 12.3C y D). La rotación del estómago empuja al mesogastrio dorsal a la izquierda, alargando así la bolsa. La bolsa, con forma de saco, facilita los movimientos del estómago. La bolsa omental se encuentra entre el estómago y la pared abdominal posterior. Conforme el estómago se agranda, la bolsa se expande y cuelga del intestino en desarrollo (v. fig. 12.3J). Esta parte de la bolsa es el epiplón mayor (omento mayor) (v. figs. 12.3G a J y 12.13A). Las dos capas del epiplón mayor se fusionan finalmente (v. fig. 12.13F). La bolsa omental comunica con la parte principal de la cavidad peritoneal a través de una abertura pequeña –el orificio omental (v. figs. 12.2D y F y 12.3C y F)–. Desarrollo del duodeno El duodeno comienza a desarrollarse al principio de la cuarta semana a partir de la parte caudal del intestino primitivo anterior y la parte craneal del intestino primitivo medio (fig. 12.4A). El duodeno en desarrollo se alarga, formando una C que se proyecta ventralmente (v. fig. 12.4B a D). A medida que el estómago rota, esta asa de duodeno gira a la derecha y se sitúa retroperitoneal (fuera del peritoneo). Debido a que el duodeno deriva de ambos intestinos primitivos anterior y medio, está irrigado por ramas del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior (v. fig. 12.1). Durante las semanas quinta y sexta, la luz del duodeno se oblitera ERRNVPHGLFRVRUJ temporalmente debido a la proliferación de células epiteliales; esta luz se recanaliza normalmente al final del periodo embrionario (semana 8). ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas en el desarrollo del duodeno, hígado, páncreas y estructuras biliares extrahepáticas. A, Embrión de 4 semanas. B, Embrión al principio de la quinta semana. C, Embrión al final de la quinta semana. D, Embrión de 6 semanas. El páncreas se desarrolla a partir de las yemas pancreáticas dorsal y ventral que se fusionan para formar este órgano. Apréciese cómo la desembocadura del conducto colédoco en el duodeno va desplazándose gradualmente a una posición posterior desde su localización inicial. Esto explica por qué el conducto colédoco en el adulto sigue un trayecto posterior al duodeno y a la cabeza del páncreas. FIG. 12.4 ERRNVPHGLFRVRUJ Estenosis duodenal La oclusión parcial de la luz duodenal –estenosis duodenal– suele estar causada por la recanalización incompleta del duodeno debida a una vacuolización alterada. La mayoría de las estenosis del duodeno afectan a sus porciones horizontal (tercera) y/o ascendente (cuarta). A causa de la estenosis, a menudo se producen vómitos del contenido del estómago (que generalmente incluyen bilis). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen ecográfica de un feto de 33 semanas de gestación (31 semanas tras la fecundación), que presenta atresia duodenal. A, Una sección oblicua muestra el estómago (St) dilatado y lleno de líquido, así como su desembocadura en la parte proximal del duodeno (D), que está agrandado también por la presencia de la atresia (bloqueo) distal a él. B, Sección ecográfica horizontal donde puede apreciarse el característico aspecto en «doble burbuja» del estómago y el duodeno donde se encuentra la atresia duodenal. (Por cortesía del Dr. FIG. 12.5 Lyndon M. Hill, Magee-Women’s Hospital, Pittsburgh, PA.) Atresia duodenal La oclusión completa del duodeno –atresia duodenal– es infrecuente. Al principio del desarrollo del duodeno su luz está completamente ocluida por la existencia de células epiteliales. Si no se produce la recanalización completa, una parte pequeña del duodeno permanece obstruida (fig. 12.5B). La mayoría de las atresias afectan a las porciones descendente y horizontal del duodeno y se localizan distales a la desembocadura del conducto colédoco. En los recién nacidos con atresia duodenal, los vómitos comienzan pocas horas después del nacimiento y casi siempre contienen bilis. Debido a que la atresia duodenal impide la absorción normal de líquido amniótico en el intestino, se produce polihidramnios (exceso de líquido amniótico). El diagnóstico de atresia duodenal se sugiere por la presencia del «signo de la doble burbuja» en una radiografía simple o en una ecografía (v. fig. 12.5B). Este signo es debido a que el estómago y la parte proximal del duodeno están llenos de aire y están distendidos. Entre el 20% y el 30% de los niños que presentan esta patología tienen síndrome de Down y un 20% adicional son niños prematuros. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del hígado y del sistema biliar El hígado, la vesícula biliar y el conducto colédoco se desarrollan al comienzo de la cuarta semana a partir de una evaginación del endodermo ventral de la parte caudal del intestino primitivo anterior, el divertículo hepático (v. figs. 12.4A y 12.6A). La inducción de la formación del divertículo hepático está promovida por la señalización del sistema Wnt/β-catenina. El divertículo se extiende hacia el septo transverso (v. fig. 12.6B), que es una masa de mesodermo esplácnico situada entre el corazón en desarrollo y el intestino primitivo medio. El divertículo crece y se divide en dos partes conforme se desarrolla entre las capas del mesogastrio ventral (v. fig. 12.4A). La porción más grande del divertículo es el primordio del hígado, mientras que la porción pequeña será la vesícula biliar. Las células endodérmicas proliferan y originan los entrecruzados cordones hepáticos, constituidos por hepatocitos (células del parénquima hepático), y los colangiocitos, que forman el revestimiento epitelial de las vías biliares intrahepáticas. Los cordones hepáticos se anastomosan alrededor de unos espacios revestidos de endotelio, los primordios de los sinusoides hepáticos. El tejido fibroso y hematopoyético del hígado derivan del mesénquima del septo transverso, mientras que las células de Kupffer proceden de precursores de la vesícula umbilical. El hígado crece rápidamente entre las semanas 5 y 10, ocupando una porción importante de la parte superior de la cavidad abdominal (v. figs. 12.4 y 12.6C y D). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección medial de un embrión de 4 semanas. B, Sección horizontal del embrión mostrando la expansión de la cavidad peritoneal (flechas). C, Sección sagital de un embrión en la quinta semana. D, Sección horizontal del embrión tras la formación de los mesogastrios dorsal y ventral. FIG. 12.6 La hematopoyesis (génesis y desarrollo de los diferentes tipos de células sanguíneas) comienza en el hígado durante la sexta semana, cuando las células madre hematopoyéticas migran al hígado desde la aorta dorsal. En la novena semana, el hígado constituye alrededor del 10% del peso total del feto. La formación de bilis por las células hepáticas comienza durante la semana 12. ERRNVPHGLFRVRUJ La parte caudal del divertículo hepático se convierte en la vesícula biliar y su tallo forma el conducto cístico (v. fig. 12.4B y C). Al principio, el sistema biliar extrahepático está ocluido por células epiteliales. Los colangiocitos extrahepáticos también son derivados endodérmicos. El tallo que conecta los conductos hepático y cístico al duodeno se convierte en el conducto colédoco, que desemboca en la parte ventral del asa duodenal. Conforme el duodeno crece y rota, la desembocadura del conducto colédoco se traslada a la parte dorsal del duodeno (v. fig. 12.4C y D). La bilis que penetra en el duodeno a través del conducto colédoco después de la semana 13 proporciona al meconio (primeras deposiciones del neonato) su color gris oscuro. Anomalías congénitas del hígado Las alteraciones menores de los lóbulos hepáticos son frecuentes, pero las anomalías congénitas del hígado son raras. Las variaciones de los conductos hepático, cístico y colédoco son frecuentes y pueden tener importancia clínica. La presencia de conductos hepáticos accesorios puede existir en un 5% de la población y el conocimiento de esta posible situación tiene importancia desde el punto de vista quirúrgico (p. ej., en los trasplantes de hígado). Atresia biliar extrahepática Esta es la anomalía congénita más severa que puede sufrir el sistema biliar extrahepático. Afecta en un rango de entre 1 en 5.000 y 1 en 20.000 recién nacidos vivos. Estos neonatos presentan pérdida o ausencia de todo o una parte importante del sistema biliar extrahepático. La causa de esta patología no está clara, pudiendo incluir la existencia de infecciones virales o defectos circulatorios. Se observa ictericia generalmente entre 2 y 6 semanas después del parto. El tratamiento quirúrgico para restablecer la circulación biliar, si bien no cura la enfermedad, puede proporcionar una solución temporal paliativa. El tratamiento definitivo incluye un trasplante de hígado. ERRNVPHGLFRVRUJ Meso ventral El meso ventral, membrana bicapa delgada (v. figs. 12.6C y D y 12.7) origina: • El omento menor (epiplón menor), que va desde el hígado a la curvatura menor del estómago (ligamento hepatogástrico) y desde el hígado hasta el duodeno (ligamento hepatoduodenal). • El ligamento falciforme, que se extiende desde el hígado hasta la pared abdominal ventral. Sección medial de la mitad caudal de un embrión al final de la quinta semana que permite apreciar el hígado y sus ligamentos asociados. La flecha señala la comunicación entre la cavidad peritoneal y el celoma extraembrionario. FIG. 12.7 La vena umbilical discurre por el borde libre del ligamento falciforme en su camino desde el cordón umbilical hasta el hígado. El meso ventral, derivado del mesogastrio, forma también el peritoneo visceral del hígado. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del páncreas El páncreas se desarrolla entre las dos capas del mesogastrio dorsal a partir de dos yemas pancreáticas, una dorsal y otra ventral, procedentes de la parte caudal del intestino primitivo anterior (fig. 12.8A). La mayor parte del páncreas deriva de la yema pancreática dorsal, que aparece antes que la ventral y es más grande. ERRNVPHGLFRVRUJ A a D, Etapas sucesivas en el desarrollo del páncreas desde la quinta a la octava semanas. E a G, Secciones horizontales a través del duodeno y el páncreas en desarrollo. El crecimiento y la rotación (flechas) del duodeno trasladan la yema pancreática ventral hacia la yema dorsal, donde ambas se fusionan seguidamente. FIG. 12.8 La formación de la yema pancreática dorsal depende de señales generadas en la notocorda (activina y factor de crecimiento fibroblástico 2), las cuales ERRNVPHGLFRVRUJ inhiben la expresión de SHH en el endodermo. Para que el páncreas se desarrolle es crucial la expresión de genes homeobox (PDX-1 y MafA) pancreáticos y duodenales. La yema pancreática ventral, más pequeña, se forma cerca de la desembocadura del conducto colédoco en el duodeno (v. fig. 12.8A y B). A medida que el duodeno rota a la derecha y adopta su morfología en C, esta yema se traslada dorsalmente con el conducto colédoco (v. fig. 12.8C a F). Se sitúa pronto posterior a la yema pancreática dorsal, pero luego se fusiona con ella (v. fig. 12.8G). Al fusionarse las yemas pancreáticas, sus conductos se anastomosan. La yema pancreática ventral forma el proceso unciforme y parte de la cabeza del páncreas. Cuando el estómago, el duodeno y el mesogastrio ventral rotan, el páncreas se sitúa transversalmente en la pared abdominal posterior (retroperitoneal) (v. fig. 12.8D y G). El conducto pancreático se forma a partir del conducto de la yema ventral y de la parte distal del conducto de la yema dorsal (v. fig. 12.8G). Alrededor del 9% de la población posee un conducto pancreático accesorio, resultado de la persistencia de la porción proximal del conducto de la yema dorsal. Este conducto se abre en la papila duodenal menor. El revestimiento de tejido conjuntivo y los tabiques interlobulares del páncreas proceden del mesénquima circundante originado en el mesodermo esplácnico. La secreción de insulina comienza aproximadamente a las 10 semanas. Las células secretoras de glucagón y somatostatina se desarrollan antes que las secretoras de insulina. El contenido total de insulina y glucagón se incrementa con la edad fetal. ERRNVPHGLFRVRUJ A y B, Probable causa de aparición de un páncreas anular. C, Un páncreas anular rodea al duodeno. Este defecto congénito produce obstrucción completa (atresia) o parcial (estenosis) del duodeno. FIG. 12.9 Páncreas anular El páncreas anular es una anomalía congénita infrecuente, pero debe ser tenida en cuenta porque causa obstrucción duodenal (fig. 12.9C). Esta alteración es consecuencia probablemente del crecimiento de una yema pancreática ventral bífida alrededor del duodeno (v. fig. 12.9A a C), de forma que parte de esta yema bífida se fusionan con la yema dorsal y se forma un anillo pancreático. La parte anular del páncreas consiste en una banda de tejido pancreático, delgado y plano, que rodea la segunda porción del duodeno (descendente). Un páncreas anular puede producir obstrucción del duodeno poco después del nacimiento, pero la mayor parte de los casos no se diagnostican hasta la edad adulta. Esta patología afecta más a las mujeres que a los hombres. Desarrollo del bazo El bazo deriva de las masas de células mesenquimatosas localizadas entre las dos capas del mesogastrio dorsal (fig. 12.10A y B). El bazo es un órgano linfático muy vascularizado que empieza a ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollarse durante la quinta semana, pero no adquiere su forma característica hasta el principio del periodo fetal. El bazo del feto es lobulado, aunque los lóbulos suelen desaparecer antes del nacimiento. Las muescas en el borde superior del bazo del adulto son reminiscencias de los surcos que separaban los lóbulos fetales. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Lado izquierdo del estómago y estructuras asociadas al final de la quinta semana. Apréciese que el páncreas, el bazo y el tronco celíaco se encuentran entre las capas del mesogastrio dorsal. B, Sección horizontal del hígado, estómago y bazo al nivel que aparece en A, que ilustra la relación entre los mesogastrios dorsal y ventral. C, Sección horizontal de un feto que muestra la fusión del mesogastrio dorsal con FIG. 12.10 ERRNVPHGLFRVRUJ el peritoneo de la pared abdominal posterior. D y E, Secciones similares en las que puede observarse el movimiento del hígado hacia la derecha y la rotación del estómago. Nótese la fusión del mesogastrio dorsal al peritoneo de la pared abdominal posterior. Como consecuencia, el páncreas se convierte en retroperitoneal. Bazos accesorios Puede aparecer tejido esplénico totalmente activo en uno de los pliegues peritoneales, en la forma de una o más masas esplénicas de alrededor de 1 cm de diámetro. Estas masas se encuentran cerca del hilio del bazo o de la cola del páncreas. Estos bazos accesorios (poliesplenia) se observan en un 10% de la población. Intestino primitivo medio Los derivados del intestino primitivo medio son: • El intestino delgado, incluyendo la parte del duodeno distal a la desembocadura del conducto colédoco. • El ciego, el apéndice, el colon ascendente y de la mitad derecha a los dos tercios del colon transverso. Cada uno de estos derivados está irrigado por la arteria mesentérica superior (v. figs. 12.1 y 12.7). El asa de intestino primitivo medio está suspendida de la pared abdominal dorsal por el mesenterio (peritoneo que sostiene el intestino). El intestino primitivo medio se agranda y forma un asa ventral, con forma de U, que sobresale en la parte proximal del cordón umbilical (fig. 12.11A). Esta asa de intestino, que constituye la hernia umbilical fisiológica, se forma al comienzo de la sexta semana (v. figs. 12.11C y 12.12) y se comunica con la vesícula umbilical hasta la semana 10 a través del estrecho conducto onfaloentérico (v. fig. 12.11A y C). La ERRNVPHGLFRVRUJ hernia se produce porque no hay suficiente espacio en la cavidad abdominal para alojar el intestino primitivo medio, en rápido crecimiento. La escasez de espacio es debida sobre todo a la presencia de un hígado relativamente grande y de los riñones. La porción craneal del asa crece deprisa, formándose las asas de intestino delgado (v. fig. 12.11C). La porción caudal del asa experimenta muy pocos cambios, salvo por el desarrollo de la tumefacción cecal, primordio del ciego y del apéndice (v. fig. 12.11C a E). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran la hernia y rotación del asa de intestino primitivo medio. A, Al comienzo de la sexta semana. A1, Sección horizontal a través del asa de intestino primitivo medio, que evidencia la relación inicial entre sus ramas y la arteria mesentérica superior. Apréciese cómo el asa de intestino primitivo medio se encuentra en la porción proximal del cordón umbilical. B, Estadio más tardío que muestra el comienzo de la rotación del intestino FIG. 12.11 ERRNVPHGLFRVRUJ primitivo medio. B1, Esquema de la rotación de 90° en sentido antihorario que traslada la rama craneal del asa de intestino primitivo medio a la derecha. C, A las 10 semanas aproximadamente, revelando el regreso del intestino al abdomen. C1, Esquema que ilustra la siguiente rotación de 90°. D, A las 11 semanas aproximadamente, poniendo de relieve la localización de las vísceras (órganos internos) tras el retorno del intestino a la cavidad abdominal. D1, Esquema de una rotación de 90° más de las vísceras para completar una rotación total de 270°. E, Más adelante en el periodo fetal, mostrando la rotación del ciego a su posición normal en el cuadrante inferior derecho del abdomen. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A, Hernia fisiológica en un feto de aproximadamente 58 días unido a su placenta. Nótese que el intestino está herniado en la porción proximal del cordón umbilical (flecha). B, Sección horizontal a través del abdomen de un feto de 9 semanas y 5 días que muestra asas intestinales irregulares inmediatamente fuera de la pared abdominal anterior (flecha fina). A esta edad gestacional, esta es la apariencia normal de la hernia fisiológica del intestino primitivo medio. Contrariamente, la presencia de una hernia de contenido abdominal más allá de la semana 12 de gestación sugeriría la existencia de un defecto patológico de la pared abdominal anterior, tal como gastrosquisis u onfalocele. Obsérvese la localización normal de la vesícula umbilical (saco vitelino) (asterisco) a esta edad gestacional, inmediatamente fuera de la fina pared del saco amniótico (punta de flecha). (A, Por cortesía del Dr. D. FIG. 12.12 K. Kalousek, Department of Pathology, University of British Columbia, Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canadá. B, Por cortesía de la Dra. Alexandra Stanislavsky, Radiopaedia.org.) Rotación del asa de intestino primitivo medio El asa de intestino primitivo medio rota 90° en sentido antihorario alrededor del eje de la arteria mesentérica superior cuando aún se encuentra en el cordón umbilical (v. fig. 12.11B). Esta rotación traslada a la derecha a la parte craneal del asa de intestino primitivo medio (intestino delgado), mientras que lleva a la izquierda a la ERRNVPHGLFRVRUJ parte caudal (intestino grueso). Durante la rotación, la porción craneal crece y forma las asas intestinales (primordio del yeyuno y el íleon). Se cree que la rotación es consecuencia de un crecimiento diferencial entre las diferentes porciones del intestino. Retracción de las asas intestinales El intestino regresa al interior del abdomen (reducción de la hernia del intestino primitivo medio) durante la semana 10 (v. fig. 12.11C y D). El intestino delgado (originado a partir de la parte craneal del asa de intestino primitivo medio) es el primero que retorna, pasando dorsalmente a la arteria mesentérica superior y ocupando la parte central del abdomen. A medida que el intestino grueso regresa a la cavidad abdominal, experimenta una nueva rotación en sentido antihorario de 180° (v. fig. 12.11C1 y D1). Más adelante, este intestino ocupará el lado derecho del abdomen. Al agrandarse la pared abdominal posterior empieza a poder reconocerse el colon ascendente (v. figs. 12.11E). Fijación del intestino La rotación del estómago y del duodeno motiva que el duodeno y el páncreas se desplacen a la derecha. El colon, agrandado, presiona al duodeno y al páncreas contra la pared abdominal posterior. Las capas adyacentes del peritoneo se fusionan y seguidamente desaparecen (fig. 12.13C y F); en consecuencia, la mayor parte del duodeno y la cabeza del páncreas se convierten en retroperitoneales (posteriores al peritoneo). El meso del colon ascendente se fusiona con el peritoneo parietal de la pared abdominal posterior, haciendo que el colon ascendente pase a ser retroperitoneal (v. fig. 12.13B y E). El resto de derivados del asa de intestino primitivo medio se mantiene unido a la pared abdominal posterior por el mesenterio. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran los diferentes mesos y la fijación de las distintas porciones del intestino. A, Visión ventral de las porciones del intestino antes de su fijación. B, Sección horizontal al nivel indicado en A. Las flechas señalan áreas de posterior fusión. C, Sección sagital a través del plano indicado en A que ilustra el epiplón mayor descendiendo ventralmente al colon transverso. Las flechas señalan áreas en las que se producirá fusión FIG. 12.13 ERRNVPHGLFRVRUJ más adelante. D, Visión ventral de las distintas porciones del intestino tras la fijación. E, Sección horizontal a la altura indicada en D tras la desaparición del meso del colon ascendente y del colon descendente (mesocolon). F, Sección sagital a través del plano indicado en D que muestra la fusión del epiplón mayor con el mesocolon transverso y la fusión de las cuatro capas del epiplón mayor. Formación de vellosidades Las células aplanadas de la luz intestinal se diferencian para formar vellosidades epiteliales de aspecto digitiforme. La formación de vellosidades incrementa de manera importante la superficie interna del intestino, facilitándose así la absorción. Se inicia la formación de vellosidades en el intestino alrededor de los 51 a 54 días. La formación de otras células especializadas en el intestino, incluyendo las células de Paneth, se continúa debido a la proliferación y diferenciación de las células intestinales. Ciego y apéndice Los primordios del ciego y del apéndice –divertículo cecal– aparecen en la sexta semana en la forma de una tumefacción visible en el borde antimesentérico de la parte caudal del asa de intestino primitivo medio (v. figs. 12.11C a E y 12.14A). Inicialmente, el apéndice es un pequeño divertículo (bolsa) del ciego. A continuación crece rápidamente en longitud de modo que al nacimiento forma un tubo relativamente largo que emerge del extremo distal del ciego (v. fig. 12.14D). Después del nacimiento, el crecimiento desigual de las paredes del ciego motiva el desplazamiento de la desembocadura del apéndice hacia su lado medial (v. fig. 12.14E). El apéndice es muy variable en su localización. A medida que el colon ascendente se alarga, ERRNVPHGLFRVRUJ el apéndice puede pasar a situarse dorsal al ciego (apéndice retrocecal) o al colon (apéndice retrocólico). Etapas sucesivas en el desarrollo del ciego y el apéndice. A, Embrión de 6 semanas. B, Embrión de 8 semanas. C, Feto de 12 semanas. D, Recién nacido. Apréciese que el apéndice es relativamente largo y se continúa con el vértice del ciego. E, Niño. Nótese que el apéndice es ahora relativamente corto y su desembocadura está localizada en la parte posterior del ciego. Un 64% de la población posee el apéndice localizado posterior al ciego (retrocecal). FIG. 12.14 ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacido que presenta un gran onfalocele. El defecto condujo a la hernia de estructuras intraabdominales (hígado e intestino) en el extremo proximal del cordón umbilical. El onfalocele está cubierto por una membrana compuesta por peritoneo y amnios. (Por cortesía del FIG. 12.15 ERRNVPHGLFRVRUJ Dr. N. E. Wiseman, Department of Surgery, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Ecografía del abdomen de un feto a las 28 semanas de gestación que muestra un gran onfalocele (hernia de vísceras en la base del cordón umbilical). La mayor parte del hígado se encuentra fuera de la pared abdominal (está herniada) (*). La masa extruida también contiene un saco pequeño recubierto por membrana (flechas). En el defecto congénito se afectó íntegramente el cordón umbilical (Por cortesía del Dr. FIG. 12.16 C. R. Harman, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, Women’s Hospital and University of Maryland, Baltimore, MD.) Onfalocele congénito ERRNVPHGLFRVRUJ Esta anomalía congénita se caracteriza por la hernia de contenido abdominal en la parte proximal del cordón umbilical (figs. 12.15 y 12.16). Está causada por el fracaso de la fusión de las paredes corporales en el anillo umbilical por deficiente crecimiento del mesénquima. La hernia del intestino aparece en 1 de cada 5.000 nacimientos aproximadamente. Es menos frecuente la hernia del hígado y el intestino (1 de cada 10.000 nacimientos). El tamaño de la hernia depende de su contenido. Cuando aparece un onfalocele (hernia de vísceras abdominales), la cavidad abdominal es pequeña proporcionalmente, lo que es debido a la ausencia de suficiente empuje para que esta se desarrolle. Hernia umbilical Cuando el intestino se hernia a través de un orificio umbilical mal cerrado, se produce una hernia umbilical. Este tipo frecuente de hernia es diferente al onfalocele. En las hernias umbilicales, la masa que se hernia (habitualmente constituida por parte del epiplón mayor e intestino delgado) está cubierta por tejido subcutáneo y piel. La hernia aumenta durante el llanto, el estiramiento o la tos. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Fotografía de un neonato que padece una anomalía congénita de la pared abdominal anterior: gastrosquisis (fisura congénita con protrusión de víscera). El defecto era relativamente pequeño (entre 2 y 4 cm de largo) y afectaba a todas las capas de la pared abdominal y se localizaba a la derecha del ombligo. B, Fotografía del mismo recién nacido una vez se realizó la corrección quirúrgica y las vísceras retornaron al abdomen. C y D, Ecografía de un feto de 18 semanas que presenta una gastrosquisis. Pueden verse asas intestinales en el líquido amniótico ventral al feto en la imagen sagital (C) y axial (D) del abdomen fetal. (A y B, Por FIG. 12.17 cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá. C y D, Por cortesía del Dr. E. A. Lyons, Professor of Radiology, Obstetrics and Gynecology, ERRNVPHGLFRVRUJ and Anatomy, Health Sciences Centre, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Gastrosquisis La gastrosquisis es una anomalía congénita relativamente frecuente que aparece en 1 de cada 2.000 recién nacidos vivos. Es el resultado de una alteración de la pared abdominal cerca del plano medio (fig. 12.17). Las vísceras protruyen en la cavidad amniótica y son bañadas por líquido amniótico. El término gastrosquisis, que literalmente significa «estómago partido», es un término inapropiado, porque es la pared abdominal la que está partida y no el estómago. El defecto habitualmente tiene lugar en el lado derecho, lateral a la línea media, y es más frecuente en varones. Esta anomalía congénita se produce por el cierre incompleto de los pliegues corporales laterales durante la cuarta semana de desarrollo (v. cap. 6, fig. 6.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas de la rotación del intestino primitivo medio. A, Ausencia de rotación. B, Rotación mixta y vólvulo (retorcimiento del intestino). La flecha señala la torsión del intestino. C, Rotación invertida. D, Ciego y apéndice subhepáticos (debajo del hígado). E, Hernia interna. F, Vólvulo del intestino primitivo medio con obstrucción duodenal. FIG. 12.18 Ausencia de rotación del intestino primitivo medio Las anomalías congénitas del intestino son relativamente frecuentes. La mayoría de ellas son defectos en la rotación del intestino (p. ej., malrotación intestinal). La ausencia de rotación ERRNVPHGLFRVRUJ del intestino primitivo medio (colon localizado a la izquierda) es un trastorno relativamente frecuente (fig. 12.18A y B), en que la parte caudal del intestino primitivo medio retorna al abdomen antes que la craneal. El intestino delgado se localiza por completo en el lado derecho del abdomen, mientras que todo el intestino grueso se sitúa a la izquierda. Aunque los pacientes son generalmente asintomáticos, si se produce torsión (vólvulo), el flujo sanguíneo en la arteria mesentérica superior puede obstruirse, causando infarto y gangrena del intestino correspondiente. Rotación intestinal mixta y vólvulo Cuando se produce una rotación intestinal incompleta (o mixta) y vólvulo, el ciego se sitúa inmediatamente caudal al píloro (esfínter del estómago), fijándose a la pared abdominal posterior mediante bandas peritoneales que pasan sobre el duodeno (v. fig. 12.18B). Estas bandas y el vólvulo generalmente causan obstrucción duodenal. Este tipo de malrotación es el resultado de un fracaso del asa de intestino primitivo medio para completar los últimos 90° de rotación (v. fig. 12.11D); como consecuencia, la parte terminal del íleon regresa antes al abdomen. Rotación inversa En casos muy raros, el asa de intestino primitivo medio rota en el sentido horario en lugar de antihorario (v. fig. 12.18C). Como resultado, el duodeno se sitúa anterior a la arteria mesentérica superior en lugar de posterior a ella, mientras que el colon transverso se coloca posterior a la arteria mesentérica superior en lugar de anterior a ella. En estos niños, el colon transverso puede obstruirse debido a la presión ejercida por la arteria mesentérica superior. Ciego y apéndice subhepáticos Si el ciego se adhiere a la superficie caudal del hígado al tiempo que regresa al abdomen (v. fig. 12.11D), es arrastrado cranealmente ERRNVPHGLFRVRUJ con el hígado. Esto hace que el ciego permanezca en su posición fetal (v. fig. 12.18D). El ciego y apéndice subhepáticos son más frecuentes en varones. Esta anomalía congénita es infrecuente, pero, cuando existe, puede crear problemas en el diagnóstico de patologías del apéndice y su resección quirúrgica. Hernia interna En esta anomalía congénita, el intestino delgado se introduce en el mesenterio del asa de intestino primitivo medio durante el regreso del intestino al abdomen (v. fig. 12.18E). De esta manera, se forma un saco herniario. Esta situación es muy infrecuente y no produce síntomas, siendo a menudo detectada post mortem. Vólvulo del intestino primitivo medio El vólvulo del intestino primitivo medio es una anomalía congénita en la que el intestino delgado no se introduce en la cavidad abdominal adecuadamente y el mesenterio no se fija bien. Aparece un vólvulo (torsión) del intestino como consecuencia (v. fig. 12.18F). Solo dos partes del intestino –el duodeno y el colon proximal– están unidos a la pared abdominal posterior. El intestino delgado cuelga de un tallo estrecho que contiene la arteria y vena mesentéricas superiores. Generalmente, estos vasos se encuentran retorcidos en el tallo y se obstruyen en la unión duodenoyeyunal o cerca de la misma. Se restringe el aporte sanguíneo a la región de intestino retorcida y, si los vasos se obstruyen por completo, la parte de intestino afectada se necrosa. Estenosis y atresia intestinales La oclusión parcial (estenosis) y la oclusión completa (atresia) de la luz intestinal (v. fig. 12.5) constituyen alrededor de un tercio de los casos de obstrucción intestinal en recién nacidos. La obstrucción suele encontrarse más a menudo en el íleon (50%) y el duodeno (25%). La estenosis es la consecuencia de un fallo en la recanalización del intestino. La mayoría de las atresias del íleon suelen estar causadas ERRNVPHGLFRVRUJ por el infarto del intestino fetal causado por la alteración de su irrigación que ocasiona el vólvulo. Este trastorno ocurre muy probablemente durante la semana 10, momento en que el intestino regresa al abdomen desde el cordón umbilical. Típico divertículo ileal, divertículo de Meckel (post mortem). Únicamente un pequeño porcentaje de estos divertículos causan síntomas. Los divertículos ileales constituyen una de las anomalías congénitas del aparato digestivo más frecuentes. (Tomada de Moore KL, FIG. 12.19 Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed., Philadelphia, 2000, Saunders.) ERRNVPHGLFRVRUJ Divertículo ileal y restos del conducto onfaloentérico. A, Sección del íleon con un divertículo que presenta una úlcera. B, Divertículo conectado al ombligo por un resto fibroso del conducto onfaloentérico. C, Fístula onfaloentérica consecuencia de la persistencia de la porción intraabdominal del conducto onfaloentérico. D, Quistes onfaloentéricos en el ombligo y resto fibroso del conducto onfaloentérico. E, Vólvulo (retorcimiento) de un divertículo ileal y seno umbilical producto de la persistencia del conducto onfaloentérico en el ombligo. F, El conducto onfaloentérico ha permanecido en la forma de un cordón fibroso que conecta el íleon con el ombligo. Una arteria vitelina también persistente discurre a lo largo del cordón fibroso hasta el ombligo. Esta arteria FIG. 12.20 ERRNVPHGLFRVRUJ transporta sangre a la vesícula umbilical desde la pared anterior del embrión. Divertículo ileal y otros vestigios de conductos onfaloentéricos Un divertículo ileal congénito –divertículo de Meckel (fig. 12.19) – se observa en el 2% al 4% de los niños, siendo de tres a cinco veces más frecuente en varones. Es un vestigio de la porción proximal del conducto onfaloentérico. Aparece típicamente como una bolsa digitiforme de entre 3 y 6 cm de largo, que se origina en el borde antimesentérico del íleon, a una distancia de entre 40 y 50 cm proximal a la unión ileocecal. La existencia de un divertículo ileal tiene importancia clínica, pues a veces se inflama y produce síntomas que mimetizan los de la apendicitis. La pared del divertículo está formada por todas las capas que constituyen el íleon, pudiendo también contener pequeños parches de tejidos gástricos y pancreáticos. La mucosa gástrica frecuentemente secreta ácido, lo que causa ulceración y sangrado (fig. 12.20A a C). Un divertículo ileal puede estar conectado al ombligo por un cordón fibroso o por una fístula onfaloentérica (v. fig. 12.20B y C); otros posibles vestigios del conducto onfaloentérico se muestran en las figuras 12.20D a F. Intestino primitivo posterior Los derivados del intestino primitivo posterior son: • Del tercio a la mitad izquierdos del colon transverso, colon descendente y colon sigmoide, el recto y la parte superior del conducto anal. • El epitelio de la vejiga urinaria y la mayor parte de la uretra. Todos los derivados del intestino primitivo posterior son irrigados por la arteria mesentérica inferior (v. fig. 12.7). El colon descendente ERRNVPHGLFRVRUJ se vuelve retroperitoneal a medida que su meso se fusiona con el peritoneo de la parte izquierda de la pared abdominal posterior (v. fig. 12.13B y E). Sin embargo, persiste el meso del colon sigmoide (v. fig. 12.13D). Cloaca La cloaca es la parte terminal ensanchada del intestino primitivo posterior, existente antes de la división en recto, vejiga urinaria y genitales primitivos. La cloaca es un espacio revestido por endodermo, que contacta con el ectodermo superficial en la membrana cloacal (fig. 12.21A y B). Esta membrana está compuesta por endodermo de la cloaca y ectodermo de la fosa anal (v. fig. 12.21C y D). En la zona ventral de la cloaca desemboca la alantoides, que es un divertículo con aspecto digitiforme (v. fig. 12.21A). ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas sucesivas de la partición de la cloaca en el recto y el seno urogenital por el tabique urorrectal. A, C y E, Visiones laterales izquierdas a las 4, 6 y 7 semanas, respectivamente. B, D y F, Imágenes aumentadas de la región cloacal. B1, D1 y F1, Secciones horizontales de la cloaca a los niveles FIG. 12.21 ERRNVPHGLFRVRUJ indicados en B, D y F, respectivamente. Nótese que la porción postanal (mostrado en B) degenera y desaparece conforme se forma el recto. Las flechas en A a E señalan el crecimiento del tabique urorrectal. División de la cloaca La cloaca está dividida por mesénquima en una parte dorsal y otra ventral. Este mesénquima constituye el tabique urorrectal que se forma en el ángulo entre la alantoides y el intestino primitivo posterior (v. fig. 12.21C y D). Para que este tabique se desarrolle, es precisa la señalización de β-catenina en el endodermo. A medida que el tabique crece hacia la membrana cloacal, desarrolla extensiones con forma de tenedor que producen pliegues en las paredes laterales de la cloaca (v. fig. 12.21B1). Estos pliegues crecen unos hacia otros y se fusionan, dividiendo la cloaca en tres partes (v. fig. 12.21D y E): el recto, la parte craneal del conducto anal y el seno urogenital. La cloaca juega un papel crucial en el desarrollo anorrectal. Conocimientos aportados recientemente indican que el tabique urorrectal no se fusiona con la membrana cloacal, descartando la existencia de una membrana anal. Después de que se rompa la membrana cloacal por muerte celular programada (con apoptosis), la luz anorrectal se oblitera a causa de la presencia de un tapón epitelial, que ha podido ser interpretado en el pasado como membrana anal (v. fig. 12.21E). Se producen unas elevaciones en el ectodermo superficial alrededor del tapón epitelial anal debido a la proliferación del mesénquima subyacente. En la octava semana del desarrollo tiene lugar la recanalización del canal anorrectal por apoptosis de las células epiteliales del tapón anal, formándose la fosa anal (v. fig. 12.21). ERRNVPHGLFRVRUJ Conducto anal Los dos tercios superiores del conducto anal adulto derivan del intestino primitivo posterior, mientras que el tercio inferior procede de la fosa anal (fig. 12.22). La unión del epitelio derivado del ectodermo de la fosa anal y el endodermo del intestino primitivo posterior está toscamente indicada por la línea pectínea, irregular, localizada en el límite inferior de las válvulas anales. Alrededor de 2 cm craneal al ano se encuentra la línea anocutánea («línea blanca»). Es aproximadamente ahí donde las células del epitelio del ano cambian de ser columnares a ser estratificadas escamosas. En el ano, el epitelio es queratinizado y se continúa con la piel que lo rodea. ERRNVPHGLFRVRUJ El recto y el conducto anal donde se especifica el origen de cada parte. Obsérvese que los dos tercios superiores del conducto anal derivan del intestino primitivo posterior, mientras que su tercio inferior procede de la fosa anal. Debido a sus orígenes embriológicos distintos, las porciones superior e inferior del conducto anal tienen aportes sanguíneo y nervioso diferentes y lo mismo ocurre con los drenajes venosos y linfáticos. FIG. 12.22 Debido al origen del intestino primitivo posterior, los dos tercios superiores del conducto anal son irrigados principalmente por la arteria rectal superior, continuación de la arteria mesentérica inferior (arteria del intestino primitivo posterior). Su inervación procede del sistema nervioso autónomo. El tercio inferior del conducto anal es irrigado principalmente por las arterias rectales inferiores, ramas de la arteria pudenda interna, lo que revela su origen a partir de la fosa anal. La porción inferior del conducto anal recibe su inervación del ERRNVPHGLFRVRUJ nervio rectal inferior y es sensible al dolor, temperatura, tacto y presión. Las diferencias en irrigación, inervación y drenaje venoso y linfático del conducto anal son importantes clínicamente, por ejemplo para sospechar metástasis (diseminación) de células cancerosas. Las características de los carcinomas (tipo de cáncer de origen epitelial) de las dos partes también son distintas. Los tumores de la parte superior son indoloros y proceden de epitelio columnar, mientras que los de la parte inferior son dolorosos y tienen su origen en epitelio escamoso. Sistema nervioso entérico El aparato digestivo posee numerosas funciones, incluyendo transporte, secreción, digestión y protección. Todas estas funciones están controladas por el sistema nervioso entérico (SNE), sistema intrínseco del intestino que mantiene las funciones de forma autónoma sin impulsos del cerebro o de la médula espinal. El SNE está compuesto por plexos ganglionares y neuronas entéricas y es muy complejo. Entre las semanas tercera y séptima, células de la cresta neural migran hacia el intestino primitivo anterior mientras este se desarrolla y viajan a lo largo del mismo, poblándolo y diferenciándose en neuronas y otros tipos celulares del SNE. Parece que las vías de señalización RET y EDNRB son fundamentales para el desarrollo del SNE. Trastornos en la formación de los ganglios nerviosos asociados al SNE pueden conllevar la aparición de la enfermedad de Hirschsprung (v. fig. 12.23). ERRNVPHGLFRVRUJ Radiografía del colon obtenida en un bebé de 1 mes con megacolon congénito (enfermedad de Hirschsprung) tras la administración por vía rectal de un enema baritado. El segmento aganglionar distal es estrecho, mientras que la parte proximal del colon está dilatada y llena de materia fecal. Obsérvese la zona de transición (flecha). (Por FIG. 12.23 cortesía del Dr. Martin H. Reed, Department of Radiology, University of Manitoba and Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Megacolon congénito En los niños con megacolon congénito, o enfermedad de Hirschsprung (EH) (fig. 12.23), una parte del colon está dilatada debido a la ausencia de células ganglionares del sistema nervioso autónomo en el plexo mientérico distal al segmento dilatado del colon. La zona agrandada del colon posee un número normal de células ganglionares. Aunque la parte distal del colon es la zona más afectada, pueden alterarse también áreas de intestino más proximales y más largas. La dilatación aparece por la ausencia de ERRNVPHGLFRVRUJ peristaltismo en el segmento aganglionar, que impide el movimiento del contenido intestinal y produce una dilatación de la porción previa de intestino. Esta patología es cuatro veces más frecuente en los niños que en las niñas. La EH es la consecuencia del fracaso en la migración de células de la cresta neural a la pared del colon durante las semanas quinta a séptima del desarrollo. Se conocen varios genes cuya alteración está asociada a la aparición de la EH y, de ellos, el protooncogén RET es responsable de la mayoría de los casos. La EH es la causa más frecuente de obstrucción del colon en el recién nacido, afecta a 1 de cada 5.000 recién nacidos, constituyendo el 33% de todas las obstrucciones que estos pueden presentar. ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacida con atresia anal membranosa (ano imperforado –ausencia de abertura normal–). En la mayor parte de los casos de este tipo de atresia se observa una fina capa de tejido que separa el conducto anal del exterior. Algunas formas de ano imperforado aparecen en 1 de cada 5.000 neonatos aproximadamente, y es más frecuente en varones. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of FIG. 12.24 Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Distintos tipos de defectos congénitos anorrectales. A, Cloaca persistente. Apréciese la desembocadura común de los tractos digestivo, urinario y reproductivo. B, Estenosis anal. C, Atresia anal (ano imperforado). D y E, Agenesia anal con fístula perineal. F, Agenesia anorrectal con fístula rectovaginal. G, Agenesia anorrectal con fístula rectouretral. H e I, Atresia rectal. FIG. 12.25 Anomalías congénitas anorrectales El ano imperforado surge en 1 de cada 5.000 neonatos aproximadamente, y es más frecuente en los niños que en las niñas (figs. 12.24 y 12.25C). La mayor parte de los trastornos congénitos ERRNVPHGLFRVRUJ anorrectales son debidos al desarrollo anómalo del tabique urorrectal, que conduce a una separación incompleta de la cloaca en sus partes urogenital y anorrectal (v. fig. 12.25A). Los trastornos se clasifican dependiendo del lugar en que el recto desemboca, siendo bajos o altos según la desembocadura se halle craneal o caudal al músculo puborrectal. Este músculo mantiene la continencia fecal y se relaja para permitir la defecación. Anomalías congénitas anorrectales bajas Agenesia anal, con o sin fístula asociada El conducto anal puede terminar en fondo de saco o puede existir un ano ectópico o una fístula (trayecto anómalo) anoperineal que desemboca en el periné (v. fig. 12.25D y E). Sin embargo, el conducto alterado puede abrirse en la vagina en las niñas o en la uretra en los niños (v. fig. 12.25F y G). La mayoría de los defectos anorrectales bajos se asocian a una fístula externa. La agenesia anal con fístula es el resultado de la separación incompleta de la cloaca por el tabique urorrectal. Una alteración en la señalización de β-catenina está asociada a la aparición de estas anomalías. Estenosis anal En la estenosis anal, el ano se encuentra en posición normal, pero tanto el ano como el conducto anal son estrechos (v. fig. 12.25B). Esta anomalía congénita está probablemente causada por una ligera desviación hacia dorsal del tabique urorrectal conforme crece caudalmente (v. fig. 12.21D). Atresia membranosa del ano En esta anomalía congénita, el ano se encuentra en su posición normal, pero aparece una capa fina de tejido que separa el conducto anal del exterior (v. figs. 12.24 y 12.25C). Los restos de tapón epitelial son suficientemente delgados para protruir durante la defecación y presentan coloración azul debida a la presencia de meconio (heces del recién nacido) por encima del tapón. Este ERRNVPHGLFRVRUJ defecto es el resultado del fracaso en la perforación del tapón epitelial al final de la octava semana. Anomalías congénitas anorrectales altas Agenesia anorrectal con o sin fístula asociada En los defectos altos de la región anorrectal, cuando existe agenesia anorrectal, el recto desemboca cranealmente al músculo puborrectal. Este es el tipo de anomalía anorrectal más frecuente y constituye aproximadamente los dos tercios de las anomalías anorrectales. Aunque el recto termina en fondo de saco, en general se observa una fístula a la vejiga urinaria (fístula rectovesical) o a la uretra (fístula rectouretral) en los niños, o a la vagina (fístula rectovaginal) o el vestíbulo de la vagina (fístula rectovestibular) en las niñas (v. fig. 12.25F y G). La agenesia anorrectal con fístula asociada es consecuencia de la separación incompleta de la cloaca del seno urogenital por el tabique urorrectal (v. fig. 12.21C a E). Atresia rectal En esta atresia, el conducto anal y el recto están presentes pero separados (v. fig. 12.25H e I). A veces, los dos segmentos de intestino se encuentran conectados por un cordón fibroso, vestigio de la porción atrésica del recto. La causa de la atresia rectal puede ser la recanalización anómala del colon o, más probablemente, un aporte sanguíneo defectuoso. Preguntas orientadas clínicamente 1. Más o menos 2 semanas después de nacer, un recién nacido comenzó a vomitar al poco de ser alimentado. Cada vómito era proyectado más de medio metro. El médico explicó a la madre que su hijo presentaba un engrosamiento obstructivo benigno causante del estrechamiento de la salida del estómago. ¿Se conoce alguna base embriológica para esta alteración? ERRNVPHGLFRVRUJ 2. ¿Los niños con síndrome de Down presentan mayor incidencia de atresia duodenal? ¿Puede corregirse esta patología? 3. Un hombre aseguraba que su apéndice se encontraba en su lado izquierdo. ¿Es posible y, de ser así, cómo puede suceder? 4. Una paciente relataba que presentaba dos apéndices y que había sido intervenida quirúrgicamente dos veces para extirpárselos. ¿Puede haber personas con dos apéndices? 5. ¿En qué consiste la enfermedad de Hirschsprung? En algunos sitios se puede leer que es una situación congénita resultado de una gran obstrucción intestinal. ¿Es correcta esta afirmación? Si es así, ¿cuál es su base embriológica? 6. Una enfermera observaba que del ombligo de un bebé salía lo que parecían heces. ¿Cómo puede suceder? De ser así, ¿qué posibles alteraciones podrían causar esta situación? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 13: Aparato urogenital El aparato urogenital está dividido, desde el punto de vista funcional, en aparato urinario y aparato genital. Ambos aparatos están estrechamente relacionados, especialmente durante las etapas tempranas de su desarrollo. El aparato urogenital se desarrolla a partir del mesénquima (tejido conjuntivo embrionario) derivado del mesodermo intermedio que se encuentra en la pared dorsal del embrión (fig. 13.1A y B). Durante el plegamiento del embrión en el plano horizontal (v. cap. 6), el mesénquima es transportado ventralmente y pierde su conexión con los somitas (v. fig. 13.1C y D). A cada lado de la aorta dorsal se forma una elevación longitudinal del mesénquima –la cresta urogenital (v. fig. 13.1D)–. La parte de la cresta urogenital que da origen al aparato urinario es el cordón nefrogénico (v. fig. 13.1C y D); la parte que da lugar al aparato urogenital es la cresta gonadal (v. fig. 13.18C). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión durante la tercera semana (aproximadamente 18 días). B, Sección horizontal del embrión que muestra la posición del mesénquima procedente del mesodermo intermedio antes de que se formen los pliegues laterales. C, Sección horizontal del embrión tras comenzar el plegamiento, mostrando los cordones nefrogénicos. D, Sección horizontal del embrión donde se aprecia cómo los pliegues laterales se aproximan entre sí ventralmente. FIG. 13.1 Desarrollo del aparato urinario ERRNVPHGLFRVRUJ El aparato urinario comienza a desarrollarse antes que el aparato genital y está formado por los riñones, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra. Desarrollo de los riñones y los uréteres En los embriones humanos se forman tres tipos de riñones sucesivos. El primero –pronefros– es rudimentario y no funcional. El segundo – mesonefros– está bien desarrollado y funciona por un corto espacio de tiempo en la etapa temprana. El tercer tipo es el metanefros, que constituye los riñones permanentes o definitivos. Pronefros Al comienzo de la cuarta semana aparecen bilateralmente los pronefros, estructuras de carácter transitorio. Están constituidos por unos escasos grupos de células situadas en la región del cuello del embrión (fig. 13.2A). Los conductos pronéfricos se dirigen caudalmente y se abren en la cloaca (v. fig. 13.2B). Los pronefros degeneran pronto, si bien la mayor parte de los conductos pronéfricos permanecen y son utilizados por el segundo conjunto de riñones. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de los tres conjuntos de sistemas néfricos en un embrión durante la quinta semana. A, Visión lateral. B, Visión ventral. Los túbulos mesonéfricos son traccionados lateralmente; su posición normal se observa en A. FIG. 13.2 Mesonefros Al final de la cuarta semana aparecen estos órganos excretores, grandes y alargados, situados caudalmente al pronefros (v. fig. 13.2). Los riñones mesonéfricos están formados por unos 40 glomérulos y túbulos mesonéfricos (fig. 13.3C a F). Los túbulos desembocan en los conductos mesonéfricos, que son los conductos pronéfricos originales. Los conductos mesonéfricos desembocan en la cloaca (v. cap. 12, fig. 12.21A). Los mesonefros producen orina entre las semanas 6 y 10, hasta que los riñones permanentes comienzan a funcionar (v. fig. 13.3). Los mesonefros degeneran hacia el final del primer trimestre, aunque sus túbulos se convierten en los conductillos eferentes de los testículos. De los conductos mesonéfricos derivan varias estructuras de los varones adultos (tabla 13.1). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral de un embrión de 5 semanas evidenciando la extensión del mesonefros temprano y la yema ureteral, primordio del metanefros (futuro riñón permanente). B, Sección horizontal de un embrión que muestra los cordones nefrogénicos a partir de los que se desarrollan los túbulos mesonéfricos. C a F, Etapas sucesivas en el FIG. 13.3 ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo de los túbulos mesonéfricos entre las semanas 5 y 11. El extremo medial del túbulo mesonéfrico, agrandado, se invagina por la presencia de vasos sanguíneos para formar la cápsula glomerular. ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 13.1 Derivados en el adulto y restos vestigiales de las estructuras urogenitales embrionarias* Estructura embrionaria Femenina Masculina Gónada indiferenciada Ovario Testículo Corteza Folículos ováricos Túbulos seminíferos Médula Red ovárica Red testicular Gubernáculo Ligamento suspensorio del ovario Ligamento redondo del útero Gubernáculo testicular Túbulos mesonéfricos Epoóforo Conductillos eferentes del testículo Paroóforo Paradídimo Apéndice vesicular Apéndice del epidídimo Conducto del epoóforo Conducto del epidídimo Conducto mesonéfrico Conducto longitudinal Conducto deferente (conducto de Gartner) Conducto eyaculador y glándula seminal ERRNVPHGLFRVRUJ Estructura embrionaria Femenina Masculina Tallo de la yema ureteral Uréter, pelvis renal, cálices renales y túbulos colectores Uréter, pelvis renal, cálices renales y túbulos colectores Conducto Hidátide (de paramesonéfrico Morgagni) Apéndice del testículo Trompa uterina Útero, cuello del útero Seno urogenital Vejiga urinaria Vejiga urinaria Uretra Uretra (excepto la fosa navicular) Vagina Utrículo prostático Glándulas uretrales y parauretrales Próstata Glándulas vestibulares mayores Glándulas bulbouretrales Tubérculo sinusal Himen Colículo seminal Falo primitivo Clítoris Pene Glande del clítoris Glande del pene Cuerpo cavernoso del clítoris Cuerpo cavernoso del pene Bulbo del vestíbulo Cuerpo esponjoso del pene Labios menores de la vulva Parte ventral del pene Pliegues urogenitales ERRNVPHGLFRVRUJ * Estructura embrionaria Femenina Masculina Tumefacciones labioescrotales Labios mayores de la vulva Escroto Los derivados funcionales se muestran en cursiva. Metanefros Los metanefros –primordio de los riñones definitivos– empiezan a desarrollarse al principio de la quinta semana (fig. 13.4) y comienzan a ser funcionales unas 4 semanas más tarde. La formación de la orina continúa a lo largo del resto de la vida fetal. La orina se excreta a la cavidad amniótica y constituye una parte del líquido amniótico. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del riñón permanente. A, Visión lateral de un embrión de 5 semanas que permite observar la yema ureteral, primordio del metanefros. B a E, Etapas sucesivas en el desarrollo de la yema ureteral (semanas quinta a octava). Nótese el desarrollo del riñón: uréter, pelvis renal, cálices renales y túbulos colectores. FIG. 13.4 Los riñones permanentes tienen dos orígenes (v. fig. 13.4A): • La yema uretérica (divertículo metanéfrico). • El blastema metanefrogénico (masa de mesénquima metanéfrico). La yema uretérica es un divertículo (evaginación) del conducto mesonéfrico localizado a la altura de su entrada en la cloaca. La yema uretérica es el primordio del uréter, la pelvis renal, los cálices renales (subdivisiones de la pelvis renal) y los túbulos colectores (v. fig. 13.4B a E). La yema crece y se introduce en el blastema ERRNVPHGLFRVRUJ metanefrogénico –masa derivada del cordón nefrogénico–, origen de las nefronas (v. fig. 13.4A). El tallo de la yema uretérica da lugar al uréter y la porción craneal del divertículo experimenta ramificaciones sucesivas. Las ramas se diferencian en los túbulos colectores del metanefros (v. figs. 13.4C a E y 13.5). Los túbulos colectores rectos experimentan divisiones repetidas, formando sucesivas generaciones de túbulos colectores. Las cuatro primeras generaciones de túbulos crecen y coalescen, constituyéndose así los cálices renales mayores (v. fig. 13.4C a E); las cuatro segundas generaciones también coalescen y forman los cálices renales menores. El extremo de cada túbulo colector arqueado induce el desarrollo de las pequeñas vesículas metanéfricas, al actuar sobre grupos de células mesenquimatosas del blastema metanéfrico (v. fig. 13.5A). Estas vesículas crecen y se transforman en los túbulos metanéfricos (v. fig. 13.5B y C). Los extremos proximales de estos túbulos se invaginan y forman los glomérulos renales. El corpúsculo renal (el glomérulo y su cápsula), su túbulo contorneado proximal, el asa de la nefrona (asa de Henle), junto con el túbulo contorneado distal constituyen la nefrona (v. fig. 13.5D). Cada túbulo contorneado distal contacta con un túbulo colector arqueado. Los túbulos colectores confluyen y forman los túbulos uriníferos. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las nefronas. A, La nefrogénesis comienza hacia el inicio de la octava semana. B y C, Apréciese que los túbulos metanéfricos, primordios de las nefronas, se conectan con los túbulos colectores para formar los túbulos uriníferos. D, Obsérvese que las nefronas derivan del blastema metanéfrico y que los túbulos colectores proceden de la yema ureteral. FIG. 13.5 La ramificación del divertículo metanéfrico depende de señales inductivas procedentes del mesodermo metanéfrico. La diferenciación de las nefronas depende de la inducción por los túbulos colectores. Se producen interacciones recíprocas entre el mesénquima metanéfrico y los túbulos colectores, cuyos aspectos moleculares se muestran en la figura 13.6. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Control molecular del desarrollo del riñón. A, Regulación de la inducción de los progenitores de la nefrona. Los progenitores de la nefrona, que se autorrenuevan, están delimitados por la expresión de Six2 y Cited1. Six2 promueve la autorrenovación ayudado por señales de Wnt9b generadas en la yema ureteral, las cuales causan directamente la expresión de genes progenitores tales como Cited1. La señalización por nYap puede cooperar también con la β-catenina inducida a través de la vía canónica de señalización de Wnt9b para promover la autorrenovación de los progenitores. La señalización por el sistema Bmp7-SMAD estimula la conversión de progenitores de la nefrona a un estado Six2+Cited1−, donde pueden ser inducidos por Wnt9b y activar los marcadores de diferenciación Lef1 y Wnt4. Estas células forman los agregados pretubulares evidenciados por la expresión de los factores críticos de diferenciación Fgf8, Wnt4 y Lhx1. Las células del estroma Foxd1+ inducen la señalización por el sistema Bmp7-SMAD en los progenitores de la nefrona mediante la inhibición de Dcn, un antagonista de la actividad de Bmp7. El Fat4 del estroma regula el proceso de inducción estimulando la exportación nuclear y la fosforilación de Yap, que permite que señales inductivas de Wnt9b promuevan la diferenciación de los progenitores de la nefrona. APT, agregado pretubular; MS, mesénquima del estroma; PN, progenitores de la nefrona; YU, yema ureteral; la flecha de puntos indica la estimulación de la autorrenovación. B, Regulación del establecimiento del patrón de la nefrona. En la FIG. 13.6 ERRNVPHGLFRVRUJ vesícula renal se establece una polaridad proximal/distal que se delimita por la expresión de varios genes, incluyendo tres ligandos de Notch: Dll1, Lfng y Jag1. La vía de Notch establece una polaridad proximal que se sostiene durante los estadios de cuerpo con forma de coma y con forma de S, crucial en el desarrollo del túbulo proximal y los podocitos. Wt1 estimula también el destino de la parte proximal, en concreto la del podocito, antagonizando Pax2 y cooperando con componentes de la vía de Notch y Foxc2, con el fin de regular los genes necesarios para el desarrollo del podocito. Señales procedentes de los podocitos en desarrollo del cuerpo con forma de S reclutan células endoteliales. Hnf1b especifica el destino de las partes proximal e intermedio/medial mediante la regulación de la expresión del ligando Notch y otros factores tales como Irx1/2, que puede desempeñar un papel en la diferenciación del segmento medial. La especificación del destino de las partes intermedia y distal está regulada por Brn1, que establece la polaridad distal comenzando en el estadio de vesícula renal. Lgr5 se expresa en el segmento distal del cuerpo con forma de coma, así como en los segmentos distal e intermedio del cuerpo con forma de S; sin embargo, no se ha demostrado su papel directo en el establecimiento o mantenimiento de estos segmentos. La polaridad proximal determina el glomérulo y los segmentos S1 a S3 del túbulo proximal. Los segmentos intermedios originan el asa de Henle. Los segmentos distales determinan el túbulo distal, que se conecta a los tubos colectores a través del segmento de ERRNVPHGLFRVRUJ conexión. Inter, intermedio; Podo, podocito; Prox, proximal; ?, papel directo no establecido; la flecha de puntos indica la participación ligandoreceptor. (Tomada de O’Brien LL, McMahon AP. Induction and patterning of the metanephric nephron. Semin Cell Devel Biol 36:31-38, 2014.) Los riñones fetales se subdividen en lóbulos. Esta lobulación desaparece generalmente durante la infancia, al tiempo que las nefronas aumentan su tamaño. La formación de las nefronas se completa alrededor de la semana 36. Cada riñón contiene entre 200.000 y 2 millones de nefronas. La maduración funcional de los riñones tiene lugar tras el nacimiento, pero no se generan nefronas adicionales. Cambios posicionales de los riñones Los riñones metanéfricos en desarrollo están situados en la pelvis muy cerca uno del otro (fig. 13.7A). A medida que la pelvis crece, los riñones se recolocan gradualmente en el abdomen y se separan entre sí (v. fig. 13.7B y C). En la novena semana alcanzan la posición que presentan en el adulto, a cada lado de la columna vertebral (v. fig. 13.7D). Este «ascenso» está causado fundamentalmente por el crecimiento relativo de la parte del cuerpo del embrión caudal a los riñones. A medida que cambian su posición, los riñones también rotan medialmente casi 90°. Es en la novena semana cuando los riñones se ponen en contacto con las glándulas suprarrenales, alcanzando así por vez primera la posición que tienen en el adulto (v. fig. 13.7D). ERRNVPHGLFRVRUJ A a D, Visiones ventrales esquemáticas de la región abdominopélvica de embriones y fetos (semanas sexta a novena) que muestran la rotación medial y recolocación de los riñones desde la pelvis al abdomen. C y D, Apréciese que a medida que los riñones se recolocan (ascienden) son irrigados por arterias de niveles sucesivamente más altos y que los hilios de los riñones (lugar por donde penetran los vasos y los nervios) se sitúan anteromedialmente. FIG. 13.7 Cambios en la vascularización de los riñones Al principio, las arterias renales proceden de las arterias ilíacas comunes (v. fig. 13.7A y B). Más tarde, los riñones reciben su aporte sanguíneo de la parte distal de la aorta (v. fig. 13.7C). Las arterias más craneales de los riñones se convierten en las arterias renales, que proceden de la aorta abdominal. Normalmente, las ramas caudales primitivas experimentan involución y desaparecen (v. fig. 13.7C y D). ERRNVPHGLFRVRUJ Variaciones frecuentes de las arterias renales. A y B, Múltiples arterias renales. La arteria polar mostrada en B ha obstruido el uréter y causado el agrandamiento de la pelvis renal. FIG. 13.8 Arterias renales accesorias Los continuos cambios que experimentan los vasos sanguíneos de los riñones durante la vida embrionaria y la vida fetal temprana se reflejan en las frecuentes variaciones que presenta la vascularización renal (v. fig. 13.7). Aproximadamente el 25% de los riñones adultos presentan entre dos y cuatro arterias renales. Se pueden observar arterias renales accesorias (supernumerarias), que, procedentes de la aorta, se encuentran craneales o caudales a la arteria renal principal (fig. 13.8A y B). El uréter puede obstruirse si se presenta una arteria accesoria que irriga el polo caudal del riñón (arteria renal polar) y lo cruza ventralmente, causando así hidronefrosis, situación en que la pelvis renal y los cálices renales se distienden por acumulación de la orina (v. fig. 13.8B). Las arterias renales accesorias son arterias terminales, por lo que, si una de estas arterias es dañada o ligada, la porción de riñón a la que irriga sufrirá isquemia. Las arterias accesorias son aproximadamente dos veces más frecuentes que las venas accesorias. ERRNVPHGLFRVRUJ Distintas anomalías congénitas del aparato urinario. El pequeño dibujo situado en la parte inferior derecha de cada esquema plantea las posibles bases embriológicas del defecto. A, Agenesia renal unilateral. B, Lado derecho, riñón pélvico; lado izquierdo, riñón dividido con uréter bífido. C, Lado derecho, malrotación del riñón; el hilio mira lateralmente. Lado izquierdo, uréter bífido y los riñones normal y supernumerario. D, FIG. 13.9 ERRNVPHGLFRVRUJ Ectopia renal cruzada. El riñón izquierdo cruzó al lado derecho y se fusionó con el riñón derecho. E, Riñón pélvico o riñón discoide, resultado de la fusión de los riñones mientras se encontraban en la pelvis. F, Riñón izquierdo supernumerario consecuencia del desarrollo de dos yemas ureterales. Anomalías congénitas de los riñones y los uréteres La agenesia renal unilateral (ausencia de un riñón) aparece en alrededor de 1 neonato de cada 1.000 (fig. 13.9A). Es más frecuente en los niños que en las niñas, y el riñón que más a menudo está ausente es el izquierdo. El otro riñón suele experimentar hipertrofia compensadora, realizando la función del riñón ausente. La agenesia renal bilateral se asocia a oligohidramnios (pequeña cuantía de líquido amniótico), debido a la escasa o nula cantidad de orina excretada en la cavidad amniótica. Esta situación aparece en alrededor de 1 en 3.000 nacimientos y es incompatible con la vida posnatal. Esta alteración es tres veces más frecuente en los varones. Estos niños presentan también hipoplasia pulmonar (desarrollo incompleto de los pulmones). La causa de la ausencia de desarrollo renal está en el fracaso de la yema ureteral para penetrar en el blastema metanéfrico, pues no se induce la formación de nefronas a partir del blastema por los túbulos colectores. Enfermedad renal quística La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD) es la patología más frecuente de todas las enfermedades renales quísticas hereditarias (1: 500). En la mayoría de las ocasiones, mutaciones de los genes PKD-1 y PKD-2, que codifican para policistina 1 y 2, respectivamente, son responsables de esta ERRNVPHGLFRVRUJ patología. Estas dos moléculas son mecanorreceptores localizados en los cilios primarios del riñón, detectando el flujo de orina en los túbulos. Los principales signos clínicos de la ERPAD son quistes que afectan a menos del 5% de las nefronas. Estos quistes se agrandan y reducen la función normal del riñón. Malrotación de los riñones Si el riñón no rota, su hilio mira hacia delante, manteniendo la posición embrionaria (v. fig. 13.9C). Si el hilio se encuentra posterior, la razón de la malrotación es que la rotación fue exagerada; si mira lateralmente es porque tuvo lugar una rotación medial. Una rotación anómala de los riñones suele asociarse a riñones ectópicos. Riñones ectópicos Uno o ambos riñones puede encontrarse en una posición anómala (v. fig. 13.9B y E). La mayoría de los riñones ectópicos se localizan en la pelvis, aunque algunos pueden situarse en la parte inferior del abdomen. Los riñones pélvicos y otras formas de ectopia son consecuencia del ascenso fallido de los riñones. Alteraciones de la fusión Ectopia renal cruzada y fusionada A veces los riñones se cruzan al lado contrario, lo que origina una ectopia renal cruzada, con o sin fusión. Una alteración renal infrecuente es el riñón fusionado unilateral (v. fig. 13.9D). En estos casos, los riñones en desarrollo se fusionan estando en la pelvis, y uno de los riñones se desplaza a su posición normal y arrastra al otro con él. Riñón en herradura El riñón en herradura es la anomalía renal de fusión más frecuente. Los polos de los riñones (generalmente los polos inferiores) están fusionados en el 0,2% de la población (fig. 13.10). El gran riñón con forma de U (herradura) se localiza ERRNVPHGLFRVRUJ habitualmente en la región pélvica, ventral a las vértebras lumbares inferiores. En el 60% de los casos, el ascenso normal de los riñones fusionados no tiene lugar, encontrándose caudal a la arteria mesentérica inferior. La función de estos riñones está preservada, poseyendo cada uno su uréter y vascularización normales. Un riñón en herradura puede no causar síntomas, pero favorece la aparición de litiasis renal e infecciones. Alrededor del 15% de las personas que presentan síndrome de Turner poseen un riñón en herradura (v. cap. 19, fig. 19.3). ERRNVPHGLFRVRUJ Riñón en herradura en la parte baja del abdomen en un feto femenino de 13 semanas. Esta anomalía está causada por la fusión de los polos inferiores de los riñones mientras se encuentran en la pelvis. (Por cortesía del Dr. D. K. FIG. 13.10 Kalousek, Department of Pathology, University of British Columbia, Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canadá.) Duplicaciones del tracto urinario Son frecuentes las duplicaciones de la porción abdominal del uréter y de la pelvis renal, pero la existencia de un riñón adicional (riñones supernumerarios) es rara (v. fig. 13.9C y F). Estas duplicaciones son a menudo el resultado de la división de la yema ureteral. La división parcial origina un riñón dividido con un uréter bífido (v. fig. 13.9B). La división completa da lugar a un riñón doble con un uréter bífido o con dos uréteres separados (v. ERRNVPHGLFRVRUJ fig. 13.9C). La formación de dos yemas ureterales probablemente da lugar a un riñón supernumerario con su propio uréter (v. fig. 13.9F). Desarrollo de la vejiga urinaria El seno urogenital se divide en tres partes (fig. 13.11C): • Una parte vesical, origen de la mayor parte de la vejiga urinaria que se continúa con la alantoides. • Una parte pélvica, que se convierte en la parte de la uretra situada en el cuello de la vejiga (porción prostática de la uretra) en los hombres y en la totalidad de la uretra en las mujeres. • Una parte fálica, que crece hacia el tubérculo genital – primordio del pene y del clítoris. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral de un embrión de 5 semanas que pone de manifiesto la división de la cloaca en seno urogenital y recto por el tabique urorrectal. B, D y F, Visiones dorsales que muestran el desarrollo de los riñones y la vejiga urinaria, así como los cambios en la localización de los riñones. C, E, G y H, Visiones laterales. FIG. 13.11 ERRNVPHGLFRVRUJ Los estadios mostrados en G y H se alcanzan en la semana 12. La vejiga urinaria se desarrolla principalmente a partir de la porción vesical del seno urogenital (v. fig. 13.11C), pero el trígono (área triangular en la base de la vejiga entre las desembocaduras de los uréteres) deriva de los extremos caudales de los conductos mesonéfricos (v. fig. 13.11A y B). Inicialmente, la vejiga se continúa con la alantoides (v. fig. 13.11C). La alantoides se constriñe y se convierte en un cordón fibroso y grueso, el uraco (v. fig. 13.11G y H). El uraco está representado en el adulto por el ligamento umbilical medio. Conforme se agranda la vejiga, las porciones distales de los conductos mesonéfricos son incorporadas a su pared dorsal (v. fig. 13.11B a H). Estos conductos contribuyen a la formación del tejido conjuntivo situado en el trígono de la vejiga urinaria. Todo el epitelio de la vejiga deriva del endodermo del seno urogenital. El resto de capas de la pared de la vejiga proceden del mesénquima adyacente, originado en el mesodermo esplácnico. A medida que los conductos mesonéfricos van siendo incorporados, las desembocaduras de los uréteres se van separando en la pared dorsal de la vejiga urinaria (v. fig. 13.11C a H). En los varones, los orificios de los conductos mesonéfricos se mueven juntos y penetran en la porción prostática de la uretra (v. fig. 13.22C), convirtiéndose los extremos caudales de los mismos en los conductos eyaculadores (v. fig. 13.22A). En las mujeres, los extremos distales de los conductos mesonéfricos involucionan. Uréter ectópico Un uréter ectópico no desemboca en la vejiga urinaria. En los varones, un uréter ectópico puede abrirse en el cuello de la vejiga urinaria o la parte prostática de la uretra. Puede asimismo desembocar en el conducto deferente, utrículo prostático o glándula seminal (v. fig. 13.22). En las mujeres, un uréter ectópico puede desembocar en el cuello de la vejiga, en la uretra, la vagina o el vestíbulo de la vagina. Aparece un uréter ectópico cuando el uréter es transportado caudalmente con el conducto mesonéfrico y ERRNVPHGLFRVRUJ se incorpora a la porción caudal de la porción vesical del seno urogenital. Suele producirse incontinencia, y la orina gotea desde la uretra en los niños y desde la uretra y/o la vagina en las niñas. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías del uraco. A, Quistes uracales; el sitio en el que aparecen con más frecuencia es el extremo superior del uraco, inmediatamente por debajo del ombligo. B, Se presentan dos tipos de seno uracal: uno se abre en la vejiga urinaria y el otro lo hace en el ombligo. C, Fístula uracal que conecta la vejiga urinaria con el ombligo. FIG. 13.12 Anomalías del uraco Un resto de la luz del uraco puede perdurar, típicamente, en su parte inferior. En aproximadamente la mitad de los casos esta luz comunica con la cavidad de la vejiga urinaria. Si persisten restos del revestimiento epitelial del uraco pueden desarrollarse quistes uracales (fig. 13.12A). El extremo inferior patente del uraco puede dilatarse y formar un seno uracal, que se abre en la vejiga urinaria. La luz en la parte superior del uraco puede persistir también, lo que da lugar a un seno uracal que se abre en el ombligo (v. fig. 13.12B). Muy rara vez, todo el uraco se mantiene y forma una fístula uracal, que causa que la orina salga por su orificio umbilical (v. fig. 13.12C). ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacido que presenta extrofia de la vejiga urinaria. La vejiga urinaria se aprecia como una masa inferior al ombligo, evertida y protruyente, lo que es debido al cierre defectuoso de la parte inferior de la pared abdominal anterior a la vejiga. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, FIG. 13.13 Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Extrofia vesical La extrofia de la vejiga urinaria es una anomalía congénita severa que aparece en aproximadamente 1 de cada 30.000 a 50.000 recién nacidos, afectando de forma predominante a las niñas (fig. 13.13). Esta anomalía congénita se caracteriza por la exposición y protrusión de la superficie mucosa de la pared posterior de la vejiga urinaria. Son visibles el trígono vesical y los orificios de desembocadura de los uréteres, y la orina gotea de modo intermitente desde la vejiga evertida. ERRNVPHGLFRVRUJ El epispadias es una anomalía congénita en la que la uretra desemboca en el dorso del pene. Asociados a la extrofia completa de la vejiga se observan tanto el epispadias como una amplia separación de los huesos púbicos. En algunos casos, el pene está dividido en dos partes y el escroto también está dividido (bífido). Se piensa que el origen de la extrofia de la vejiga está en el fallo de la emigración de células mesenquimatosas entre el ectodermo y el endodermo de la pared abdominal (membrana cloacal) durante la cuarta semana de desarrollo (fig. 13.14B y C). Como resultado, no se desarrollan ni tejido conjuntivo ni músculo en la pared abdominal sobre la vejiga urinaria. La rotura de la membrana cloacal se sigue de una amplia comunicación entre el exterior y la membrana mucosa de la vejiga. La rotura de la membrana cloacal antes de que la cloaca se divida por el tabique urorrectal conduce a extrofia de la cloaca, ocasionando la exposición tanto de la vejiga como del intestino primitivo posterior. ERRNVPHGLFRVRUJ A, C y E, Estadios normales en el desarrollo de la pared abdominal de la región infraumbilical y del pene durante las semanas cuarta a octava. B, D y F, Etapas probables en la aparición de epispadias y extrofia de la vejiga urinaria con epispadias. B y D, Nótese el fracaso del mesodermo para extenderse en la pared abdominal anterior a la vejiga urinaria. Apréciese asimismo que el tubérculo genital está situado en una posición más caudal que normalmente y que FIG. 13.14 ERRNVPHGLFRVRUJ el surco uretral se ha formado en la superficie dorsal del pene. F, El ectodermo superficial y la pared anterior de la vejiga se han roto, causando la exposición de la pared posterior de la vejiga. Obsérvese que la musculatura de la pared abdominal anterior está presente a cada lado del defecto. (Modificada de Patten BM, Barry A. The genesis of exstrophy of the bladder and epispadias. Am J Anat 90:35, 1952.) Desarrollo de la uretra El epitelio de la mayor parte de la uretra masculina y de la totalidad de la uretra femenina deriva del endodermo del seno urogenital (v. figs. 13.11A y B y 13.15). La parte distal de la uretra en el glande del pene procede de un cordón sólido de células ectodérmicas que crece desde el extremo del glande y se une al resto de la uretra esponjosa (v. cap. 2, fig. 2.1B y fig. 13.15A a C). Por tanto, el epitelio de la parte terminal de la uretra es un derivado del ectodermo superficial. En ambos sexos, el tejido conjuntivo y el músculo liso de la uretra tienen su origen en el mesénquima procedente del mesodermo esplácnico. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones longitudinales esquemáticas del pene en desarrollo que ilustran la formación del prepucio y la parte distal de la uretra esponjosa. A, A las 11 semanas. B, A las 12 semanas. C, A las 14 semanas. El epitelio de la uretra esponjosa posee un origen doble; la mayoría deriva del endodermo de la parte fálica del seno urogenital; la porción distal de la uretra que reviste la fosa navicular es un derivado del ectodermo superficial. FIG. 13.15 Desarrollo de las glándulas suprarrenales La corteza y la médula de las glándulas suprarrenales (glándulas adrenales) tienen orígenes diferentes (fig. 13.16). La corteza procede del mesénquima de la cresta urogenital, mientras que la médula es un derivado de células de la cresta neural (v. fig. 13.16A y B). Durante la sexta semana, la corteza se observa a cada lado del embrión como un conjunto de células mesenquimatosas situadas entre la raíz dorsal del mesenterio y las gónadas en desarrollo (v. fig. 13.18C). Se ha demostrado el papel crucial de DAX1, Sf1 y Pbx1 para que se produzca el desarrollo de la corteza adrenal. La diferenciación de las características zonas de la corteza suprarrenal comienza durante el periodo fetal tardío (v. fig. 13.16C a E). La zona glomerular y la zona fascicular están presentes al nacimiento, pero la zona reticular no es reconocible hasta el final del tercer año (v. fig. 13.16H). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran el desarrollo de las glándulas suprarrenales. A, A las 6 semanas, evidenciando el primordio mesodérmico de la corteza embrionaria. B, A las 7 semanas, mostrando la adición de células de la cresta neural. C, A las 8 semanas, para poner de manifiesto la corteza fetal y el modo en que la corteza definitiva precoz comienza a encapsular la médula. D y E, Estadios tardíos del encapsulamiento de la médula por la corteza. F, Glándula de un recién nacido que muestra la corteza fetal y dos zonas de corteza permanente. G, A la edad de 1 año, la corteza fetal ha desaparecido prácticamente. H, A los 4 años, mostrando el patrón adulto de zonas corticales. Obsérvese que la corteza fetal ha desaparecido y que la glándula posee un tamaño menor al que poseía al nacimiento (F). FIG. 13.16 Las glándulas suprarrenales del feto pesan entre 10 y 20 veces más proporcionalmente al peso corporal que las del adulto y son grandes comparadas con los riñones, debido al gran tamaño de la corteza suprarrenal fetal. La médula permanece pequeña hasta después del nacimiento (v. fig. 13.16F). Las glándulas suprarrenales en seguida se hacen relativamente más pequeñas conforme la corteza regresa durante el primer año de vida (v. fig. 13.16G). ERRNVPHGLFRVRUJ Genitales externos de una recién nacida que presenta hiperplasia adrenal congénita. La virilización fue causada por la cantidad excesiva de andrógenos producidos por sus glándulas suprarrenales durante el periodo fetal. Apréciese el crecimiento del clítoris y la fusión de los labios mayores para formar el escroto. (Por cortesía de la Dra. Heather Dean, Department of FIG. 13.17 Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Hiperplasia adrenal congénita La hiperplasia adrenal congénita (HAC) es representante de un grupo de trastornos autosómicos recesivos en los que un incremento anormal de células de la corteza suprarrenal conduce a la producción excesiva de andrógenos durante el periodo fetal. En los fetos de sexo femenino, esta condición generalmente causa masculinización de los genitales externos (fig. 13.17). Los niños varones afectados presentan genitales externos normales, de forma que el trastorno puede pasar inadvertido durante la infancia temprana. En ambos sexos, al final de la niñez, el exceso de andrógenos causa un crecimiento rápido y maduración esquelética acelerada. A menudo, la HAC está causada por una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, causada por mutaciones del gen CYP21A2, condicionando una deficiencia de las enzimas producidas por la corteza suprarrenal. Estas enzimas son necesarias para la biosíntesis de varias hormonas esteroides. La producción hormonal reducida conduce al incremento de la liberación por la adenohipófisis de la hormona adrenocorticotropa, causando la HAC y la hiperproducción de andrógenos por las glándulas suprarrenales hipertrofiadas. En algunos casos de HAC puede también alterarse la síntesis de aldosterona, ocasionando la pérdida de sal. Desarrollo del aparato genital En los dos sexos, el aparato genital es similar al principio. Esta etapa inicial del desarrollo genital es, por tanto, conocida como periodo indiferenciado del desarrollo sexual. Desarrollo de las gónadas ERRNVPHGLFRVRUJ Las gónadas, testículos y ovarios son los órganos que producen espermatozoides y ovocitos, respectivamente. Son tres las fuentes de las que derivan las gónadas (fig. 13.18): • Mesotelio (epitelio de origen mesodérmico) que reviste el interior de la pared abdominal posterior. • El mesénquima subyacente (tejido conjuntivo embrionario). • Células germinales primordiales (las células sexuales indiferenciadas más tempranas). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de un embrión de 5 semanas que ilustra la migración de células germinales primordiales desde la vesícula umbilical al embrión. B, Sección horizontal que muestra las crestas gonadales y la migración de células germinales primordiales a las gónadas en desarrollo. C, Sección horizontal de un embrión de 6 semanas donde se pueden observar los cordones gonadales. D, Sección similar en un estadio posterior que permite apreciar las gónadas indiferenciadas y los conductos paramesonéfricos. FIG. 13.18 Gónadas indiferenciadas (bipotenciales) ERRNVPHGLFRVRUJ El desarrollo de las gónadas comienza durante la quinta semana cuando un área engrosada de mesotelio se desarrolla en el lado medial del mesonefros (v. fig. 13.18A a C). La proliferación de este epitelio y del mesénquima subyacente causa una protrusión en el lado medial del mesonefros –la cresta gonadal (v. fig. 13.18A y C)–. Pronto se desarrollan unos cordones epiteliales con aspecto digitiforme –los cordones gonadales– que crecen en el mesénquima subyacente (v. fig. 13.18D). Estas gónadas indiferenciadas están formadas por una corteza superficial y una médula profunda (v. fig. 13.19). En el desarrollo de las gónadas indiferenciadas parecen ser requeridos los productos de la expresión de FOG2, WT1 y NR5A1. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran la diferenciación de las gónadas indiferenciadas en un embrión de 5 semanas (arriba) hacia ovarios o testículos. El lado izquierdo de la imagen muestra el desarrollo de los testículos producido por el efecto del factor determinante de los testículos FIG. 13.19 ERRNVPHGLFRVRUJ (TDF) cuyo gen se localiza en el cromosoma Y. Nótese que los cordones gonadales se convierten en los cordones seminíferos, esbozo de los túbulos seminíferos. Las porciones de los cordones gonadales que penetran en la médula de los testículos forman la red testicular. Obsérvese en el corte de los testículos mostrado en la parte inferior izquierda que hay dos tipos de células: espermatogonias, derivadas de las células germinales primordiales, y células sustentaculares, o de Sertoli, derivadas del mesénquima. En el lado derecho se presenta el desarrollo de los ovarios cuando TDF está ausente. Los cordones corticales se han extendido desde el epitelio superficial de las gónadas, y han penetrado las células germinales primordiales en ellas. Estas células son el primordio de las ovogonias. Las células foliculares derivan del epitelio superficial de las gónadas, invadidas por las células germinales primordiales. Estas células son el primordio de las ovogonias. Las células foliculares derivan del epitelio de superficie de los ovarios. Las flechas indican los cambios que se producen conforme se desarrollan las gónadas (testículos y ovarios). En los embriones que presentan cromosomas sexuales XX, la corteza de las gónadas indiferenciadas se diferencia hacia un ovario, involucionando la médula. En los embriones con una dotación cromosómica sexual XY, la médula se diferencia hacia testículo y es la corteza la que involuciona (v. fig. 13.18D). Células germinales primordiales Las células germinales primordiales son generadas en la pared de la vesícula umbilical (a partir del epiblasto) y migran a lo largo del meso dorsal del intestino primitivo posterior hasta las crestas ERRNVPHGLFRVRUJ gonadales (v. fig. 13.18D). Estas células migran a las crestas gonadales atraídas inicialmente por señales quimiotácticas del factor de células madre y más tarde por guía axonal. Durante la sexta semana, las células germinales primordiales se introducen en el mesénquima subyacente y se incorporan a los cordones gonadales (v. fig. 13.18D). Estas células se diferencian finalmente en ovocitos o espermatozoides. Determinación sexual El sexo cromosómico y genético se establece durante la fecundación, cuando un ovocito con su normal cromosoma X es fecundado por un espermatozoide, y depende de que el espermatozoide porte un cromosoma X o un cromosoma Y. El tipo de gónada que se desarrolle está determinada por la dotación de cromosomas sexuales del embrión (XX o XY). Antes de la séptima semana, las gónadas de ambos sexos son idénticas en apariencia y reciben el nombre de gónadas indiferenciadas (fig. 13.19). El desarrollo del fenotipo (características) masculino requiere la presencia de un cromosoma Y funcional. Se requieren dos cromosomas X para que se desarrolle el fenotipo femenino. Dotación cromosómica sexual anómala En embriones con dotación cromosómica sexual anómala, tales como XXX o XXY, el número de cromosomas X no parece tener importancia en la determinación del sexo. Si está presente un cromosoma Y, el embrión se desarrolla en sentido masculino, y si no existe cromosoma Y o si se ha perdido la región del cromosoma Y que determina la formación de testículos, se desarrolla el embrión en sentido femenino. La pérdida de un cromosoma X no parece interferir en la migración de las células germinales primordiales a las crestas gonadales, pues se han observado algunas células germinales en las crestas gonadales de niñas 45,XO con síndrome de Turner (v. cap. 19, fig. 19.3). Se precisan dos cromosomas X, sin embargo, para que se desarrolle un ovario completo. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de los testículos El desarrollo de los testículos está inducido por una secuencia de expresión coordinada de ciertos genes. El gen SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y) codifica para el factor determinante de testículos (TDF, testis-determining factor) y actúa a modo de conmutador que dirige el desarrollo de una gónada indiferenciada hacia los testículos. El TDF induce la condensación de los cordones gonadales, así como su crecimiento en la médula de la gónada indiferenciada, donde se ramifican y anastomosan para formar la red testicular (rete testis) (v. fig. 13.19). Cuando se desarrolla la túnica albugínea, se pierde la conexión de los prominentes cordones gonadales –cordones seminíferos– con el epitelio de superficie. La presencia de esta densa túnica, cápsula fibrosa y gruesa, es característica del desarrollo testicular. Los testículos se separan gradualmente del mesonefros en degeneración y quedan suspendidos por su propio meso, el mesorquio. Los cordones seminíferos se transforman en los túbulos seminíferos, túbulos rectos y red testicular. Los túbulos seminíferos están separados por mesénquima, origen de las células intersticiales (células de Leydig). En la octava semana estas células secretan la hormona androgénica testosterona, inductora de la diferenciación en sentido masculino de los conductos mesonéfricos y de los genitales externos. La producción de testosterona es estimulada por la gonadotropina coriónica humana, que alcanza su máximo entre las semanas 8 y 12. Desde el principio de la semana 8, los testículos fetales también sintetizan una glicoproteína, la hormona antimülleriana (AMH, antimüllerian hormone). La AMH es producida por las células sustentaculares (células de Sertoli), y continúa sintetizándose hasta la pubertad, momento a partir del cual decrecen los niveles de esta hormona. La expresión del gen del factor de transcripción SOX9 es esencial para la diferenciación de las células de Sertoli en los testículos. La AMH inhibe el desarrollo de los conductos paramesonéfricos, de los que se desarrollan el útero y las trompas uterinas. Los túbulos seminíferos persisten hasta ERRNVPHGLFRVRUJ la pubertad, cuando su luz empieza a aparecer. En las paredes de los túbulos seminíferos se encuentran (v. fig. 13.19): • Espermatogonias, células espermáticas primitivas derivadas de las células germinales primordiales. • Células de Sertoli, que constituyen la mayor parte del epitelio de los túbulos seminíferos en los testículos fetales (v. fig. 13.19). La red testicular se continúa con 15-20 túbulos mesonéfricos, que se convierten en los conductillos eferentes. Estos conductillos están conectados con el conducto mesonéfrico, futuro conducto epidídimo (v. figs. 13.19 y 13.20A). Desarrollo de los ovarios El desarrollo de los ovarios tiene lugar aproximadamente 3 semanas más tarde que el de los testículos, es decir, alrededor de la semana 10. El cromosoma X incluye genes (p. ej., DAX-1) cuya expresión contribuye al desarrollo del ovario, aunque también genes de cromosomas autosómicos, como los que codifican para FOXL2, WNT e Iroquois-1, parecen tener un papel en la organogénesis ovárica. El ovario no es identificable histológicamente hasta aproximadamente la semana 10. Los cordones gonadales se extienden hacia la médula del ovario y constituyen la red ovárica (v. figs. 13.18D y 13.19). Generalmente, esta red de canales y cordones gonadales degenera y desaparece. Durante el periodo fetal temprano, los cordones corticales se extienden desde el epitelio superficial del ovario en desarrollo hacia el mesénquima subyacente. A medida que los cordones corticales aumentan de tamaño, se incorporan a ellos células germinales primordiales. A las 16 semanas aproximadamente estos cordones comienzan a desintegrarse formando grupos aislados de células, los folículos primordiales. Cada uno de ellos contiene una ovogonia (derivada de una célula germinal primordial). Los folículos están rodeados por una capa de células foliculares derivadas del epitelio superficial (v. fig. 13.19). ERRNVPHGLFRVRUJ Durante la etapa fetal se producen múltiples ovogonias como resultado de una importante actividad mitótica. No se generan ovogonias en la vida posnatal. Aunque muchas ovogonias degeneran antes del nacimiento, aproximadamente 2 millones de ellas crecen antes de nacer y se convierten en ovocitos primarios (v. cap. 2, fig. 2.5). Tras el nacimiento, el epitelio de superficie del ovario se aplana y se hace monocapa, que se continúa con el mesotelio del peritoneo. El epitelio de superficie se separa de los folículos en la corteza mediante una cápsula fibrosa, la túnica albugínea. A medida que el ovario se separa del mesonefros en regresión queda suspendido por un meso, el mesoovario (v. fig. 13.19). Desarrollo de los conductos genitales Tanto los embriones masculinos como los femeninos poseen dos pares de conductos genitales: los conductos mesonéfricos (conductos de Wolff) y los conductos paramesonéfricos (conductos de Müller) (fig. 13.21A). Los conductos mesonéfricos desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del aparato reproductor masculino (v. fig. 13.20A), mientras que los conductos paramesonéfricos son cruciales en el desarrollo del aparato reproductor femenino (v. tabla 13.1 y fig. 13.20B y C). Cuando los conductos mesonéfricos y paramesonéfricos se convierten en las estructura adultas, ciertas porciones de los mismos permanecen como estructuras vestigiales (v. fig. 13.20A, B y C). Estos vestigios se detectan en raras ocasiones, salvo que se produzcan cambios patológicos en ellos (p. ej., quistes del conducto de Gartner, v. fig. 13.20C). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran el desarrollo de los aparatos reproductivos masculino y femenino a partir de los conductos genitales y el FIG. 13.20 ERRNVPHGLFRVRUJ seno urogenital. También aparecen los restos vestigiales. A, Aparato reproductivo en un recién nacido. B, Aparato reproductivo en un feto femenino de 12 semanas. C, Aparato reproductivo en una recién nacida. Desarrollo de los conductos y glándulas genitales masculinos Los testículos fetales producen testosterona desde la semana 8, siendo esta producción máxima alrededor de la semana 12. También sintetizan AMH entre las 6 y las 7 semanas. La testosterona induce la conversión de los conductos mesonéfricos en los conductos genitales masculinos, mientras que la AMH provoca la desaparición de los conductos paramesonéfricos por transformación epiteliomesenquimatosa. Conforme el mesonefros degenera, algunos túbulos mesonéfricos persisten y se transforman en los conductillos eferentes (v. fig. 13.20A). Estos conductillos se abren en el conducto mesonéfrico, que se ha transformado en el conducto del epidídimo en esta región. Distalmente al epidídimo, el conducto mesonéfrico se reviste de una capa gruesa de músculo liso, transformándose en el conducto deferente (v. fig. 13.20A). Glándulas seminales. Unas evaginaciones laterales que se desarrollan en el extremo caudal de cada conducto mesonéfrico se convierten en las glándulas seminales (vesículas). Las secreciones de este par de glándulas nutren a los espermatozoides. La parte del conducto mesonéfrico situada entre el conducto de esta glándula y la uretra se convierte en el conducto eyaculador (v. fig. 13.20A). Próstata. Desde la parte prostática de la uretra surgen múltiples evaginaciones endodérmicas que crecen hacia el mesénquima circundante (fig. 13.22). El epitelio glandular de la próstata se diferencia a partir de estas células endodérmicas, mientras que su mesénquima asociado se convierte en el denso estroma de la próstata y su músculo liso. Las secreciones de la próstata participan en la composición del semen. Glándulas bulbouretrales. Las glándulas bulbouretrales son unas estructuras del tamaño de un guisante que se desarrollan a partir de ERRNVPHGLFRVRUJ un par de evaginaciones procedentes de la parte esponjosa de la uretra (v. fig. 13.20A). Las fibras musculares lisas y el estroma se diferencian a partir del mesénquima adyacente. También la secreción de estas glándulas participa en la composición del semen. Desarrollo de los conductos genitales y glándulas femeninos Los conductos mesonéfricos del embrión femenino involucionan debido a la ausencia de testosterona. Los conductos paramesonéfricos, por el contrario, sí se desarrollan al estar ausente la AMH. El desarrollo sexual femenino no depende de la presencia de ovarios o de hormonas hasta la pubertad. Los conductos paramesonéfricos son el origen de la mayor parte del aparato genital femenino. Las trompas uterinas se desarrollan a partir de las porciones craneales no fusionadas de los conductos paramesonéfricos (v. fig. 13.20B y C). Las porciones caudales de estos tubos, fusionadas, forman el primordio uterovaginal, origen del útero y la parte superior de la vagina (v. fig. 13.21). La regulación del desarrollo de los conductos genitales femeninos depende de la expresión de genes Hox en los conductos paramesonéfricos. El estroma endometrial y el miometrio son derivados del mesénquima originado en el mesodermo esplácnico. La fusión de los conductos paramesonéfricos forma también el pliegue de peritoneo que constituirá el ligamento ancho, que define dos compartimentos peritoneales –el fondo de saco rectouterino y el fondo de saco vesicouterino (fig. 13.23B a D)–. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de una visión ventral de la pared abdominal posterior de un embrión de 7 semanas, que permite observar los dos pares de conductos genitales presentes durante la etapa indiferenciada del desarrollo sexual. B, Visión lateral de un feto de 9 semanas que muestra el tubérculo sinusal en la pared posterior del seno urogenital. Se convierte en el himen en las niñas (v. fig. 13.20C) y en el colículo seminal en los niños. FIG. 13.21 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de la próstata en desarrollo en un feto de 11 semanas. B, Esquema de una sección medial de la uretra en desarrollo y de la próstata que muestra numerosas evaginaciones endodérmicas que parten de la uretra prostática. También se pueden observar los vestigios del utrículo prostático. C, Sección de la próstata (16 semanas) a la altura del nivel mostrado en B. FIG. 13.22 ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo temprano de los ovarios y el útero. A, Esquema de una sección sagital de la región caudal de un embrión femenino de 8 semanas. B, Sección horizontal que muestra los conductos paramesonéfricos aproximándose entre sí. C, Sección similar realizada a un nivel más caudal que ilustra la fusión de los conductos paramesonéfricos. Se muestra también un resto del tabique que separa los conductos paramesonéfricos. D, Sección similar para evidenciar el primordio uterovaginal, el ligamento ancho y los fondos de saco de la cavidad pélvica. Nótese que los conductos mesonéfricos han involucionado. FIG. 13.23 ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de la vagina. El epitelio vaginal deriva del endodermo del seno urogenital. La pared fibromuscular de la vagina se desarrolla a partir del mesénquima circundante. El contacto entre el primordio uterovaginal con el seno urogenital para formar el tubérculo sinusal (v. fig. 13.21B) induce la formación de un par de evaginaciones endodérmicas –los bulbos sinovaginales (v. fig. 13.23A)–. Estas formaciones se extienden desde el seno urogenital hasta el extremo caudal del primordio uterovaginal. El bulbo sinovaginal se fusiona para constituir la placa vaginal (v. fig. 13.20B). Las células del centro de esta placa se desintegran, formándose así la luz de la vagina. Por su parte, las células periféricas de esta placa son el origen del revestimiento epitelial de la vagina (v. fig. 13.20C). Hasta el final de la vida fetal, la luz de la vagina está separada de la cavidad del seno urogenital por una membrana –el himen (v. figs. 13.20C y 13.24H)–. El himen está formado por una invaginación de la pared posterior del seno urogenital. Esta estructura se rompe habitualmente durante el periodo perinatal (primeros 28 días tras el nacimiento) y permanece como una fina membrana mucosa por dentro del orificio vaginal. Glándulas genitales auxiliares femeninas. Evaginaciones surgidas desde la uretra hacia el mesénquima circundante forman las glándulas uretrales secretoras de moco y las glándulas parauretrales (v. fig. 13.20B). Otras evaginaciones procedentes del seno urogenital son el origen de las glándulas vestibulares mayores, situadas en el tercio inferior de los labios mayores de la vulva (v. fig. 13.24F). Estas glándulas tubuloalveolares también secretan moco y son homólogas a las glándulas bulbouretrales de los varones (v. tabla 13.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de los genitales externos. A, Esquema que ilustra la apariencia de los genitales durante la etapa indiferenciada (semanas cuarta a séptima). B, D y F, Etapas en el desarrollo de los genitales externos masculinos a las 9, 11 y 12 semanas, respectivamente. A la izquierda se pueden observar secciones horizontales del pene en desarrollo, mostrando la formación de la uretra esponjosa y el escroto. C, E y G, Etapas en el FIG. 13.24 ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo de los genitales externos femeninos a las 9, 11 y 12 semanas, respectivamente. El monte del pubis es una almohadilla de tejido graso sobre la sínfisis del pubis. Desarrollo de los genitales externos Los genitales externos permanecen indiferenciados sexualmente hasta la séptima semana (v. fig. 13.24A y B). Las características de cada sexo empiezan a distinguirse durante la semana 9, pero los genitales externos no están totalmente diferenciados hasta la semana 12. Al principio de la cuarta semana, en ambos sexos y en el extremo craneal de la membrana cloacal, se forma, por proliferación mesenquimatosa, el tubérculo genital (v. fig. 13.24A) –primordio del pene o del clítoris–. Entre las vías de señalización involucradas en el desarrollo temprano de los genitales externos se encuentra la de FGF8. Las tumefacciones labioescrotales y los pliegues urogenitales se desarrollan pronto a cada lado de la membrana cloacal. En seguida, el tubérculo genital crece y forma el falo primitivo –pene o clítoris (v. fig. 13.24B)–. En los fetos de sexo femenino, la uretra y la vagina se abren en una cavidad común, el vestíbulo de la vagina (v. fig. 13.24B y H). Determinación del sexo fetal Es importante la determinación del sexo fetal por ecografía transabdominal para la toma de decisiones, especialmente en gestaciones con riesgo de anomalías congénitas importantes ligadas al sexo. Esta determinación se basa en la visualización directa de los genitales externos. En la semana 12 de gestación, el falo primitivo se ha diferenciado para formar el pene (v. fig. 13.24G). Varios estudios señalan que la asignación de sexo es muy fiable en la mayoría de los casos (99-100%) después de la semana 13 de gestación, siempre que los genitales externos no estén ERRNVPHGLFRVRUJ malformados. La fiabilidad en el diagnóstico aumenta con la edad gestacional, si bien depende de la experiencia del ecografista, el ecógrafo, la posición del feto y la cantidad de líquido amniótico existente. Se han producido avances en genética molecular y pruebas diagnósticas (cariotipo molecular y secuenciación de nueva generación) que han proporcionado un mejor conocimiento de los trastornos del desarrollo sexual. Desarrollo de los genitales externos masculinos La masculinización de los genitales externos indiferenciados es inducida por la dihidrotestosterona sintetizada periféricamente mediante la acción de la 5α-reductasa sobre la testosterona producida por las células de Leydig testiculares (v. fig. 13.24C, E y G). El falo primitivo crece y se convierte en el pene. Se forma una placa uretral en la porción ventral del pene. La placa uretral se canaliza y se constituye el surco uretral. Este surco está limitado por los pliegues uretrales, que forman sus paredes laterales, y está revestido por células endodérmicas en proliferación procedentes de la placa uretral (v. fig. 13.24C), que se extiende desde la porción fálica del seno urogenital. Los pliegues uretrales, bajo la influencia de los andrógenos, se fusionan entre sí a lo largo de la superficie ventral del pene y forman la uretra esponjosa (v. fig. 13.24E1 a E3). El ectodermo superficial se fusiona en el plano medio del pene, formando el rafe del pene y conteniendo así a la uretra esponjosa dentro del pene. En la punta del glande del pene, una invaginación ectodérmica origina un cordón celular ectodérmico, que se extiende hacia la raíz del pene para encontrarse con la uretra esponjosa (v. fig. 13.15A). Este cordón se canaliza y se junta con la uretra esponjosa previamente formada (v. fig. 13.15B). Esta unión completa la parte terminal de la uretra y traslada el orificio externo de la uretra a la punta del glande del pene (v. figs. 13.15C y 13.24G). Durante la semana 12 se aprecia una evaginación circular de ectodermo en la periferia del glande del pene (v. fig. 13.15B). Cuando esta evaginación se rompe se forma el prepucio (v. fig. 13.24G). Los cuerpos cavernosos del pene y el cuerpo esponjoso del pene ERRNVPHGLFRVRUJ proceden del mesénquima del falo. Las tumefacciones labioescrotales crecen una hacia otra y se fusionan formando el escroto (v. fig. 13.24E). La línea de fusión de estos pliegues se aprecia claramente, constituyendo el rafe escrotal (v. fig. 13.24G). Desarrollo de los genitales externos femeninos En los fetos femeninos, el crecimiento del falo primitivo se hace paulatinamente menor, convirtiéndose esta estructura en el clítoris (v. fig. 13.24D, F y H). En la semana 18, el clítoris es todavía relativamente grande (v. fig. 13.24D). El clítoris se desarrolla de un modo similar a como lo hace el pene, excepto por el hecho de que los pliegues urogenitales solo se fusionan en la parte posterior, donde se unen y constituyen el frenillo de los labios menores. Las porciones no fusionadas de los pliegues urogenitales forman los labios menores de la vulva. Los pliegues labioescrotales se fusionan en la parte posterior y originan la comisura posterior de los labios, mientras que la fusión en la parte anterior forma la comisura anterior de los labios y el monte del pubis (monte de Venus). La mayor parte de los pliegues labioescrotales permanece sin fusionar, constituyendo dos grandes pliegues de piel: los labios mayores de la vulva (v. fig. 13.24H). Trastornos del desarrollo sexual La visualización ecográfica de los genitales externos es de importancia clínica por varios motivos, incluyendo la detección de fetos con riesgo de padecer severos trastornos ligados al sexo. El examen cuidadoso del periné puede permitir la detección de genitales ambiguos. La confirmación ecográfica de la presencia de testículos en el escroto proporciona la única determinación 100% segura del sexo del feto, lo que solo puede hacerse en el útero entre las semanas 22 a 36. Errores en la dotación y diferenciación sexual son causa de varios grados de sexo intermedio. Los avances realizados en genética molecular han proporcionado mayor comprensión y conocimiento del desarrollo sexual anómalo y de los genitales ambiguos. ERRNVPHGLFRVRUJ Hablamos de trastornos del desarrollo sexual (TDS) cuando existe una discrepancia entre la morfología de las gónadas (testículos u ovarios) y la apariencia de los genitales externos. Los TDS pueden clasificarse de la siguiente manera: • TDS por anomalías del cromosoma sexual, entre los que se incluyen el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter. • Disgenesia gonadal, grupo en el que se encuentra: el TDS ovotesticular, el TDS testicular XX y la disgenesia gonadal XY. • La forma virilizante de la HAC. • Trastornos de la acción de los andrógenos. TDS por anomalías del cromosoma sexual En los embriones con dotación anómala de los cromosomas sexuales, como XXX o XXY (v. cap. 19, fig. 19.7), el número de cromosomas X no parece influir en la determinación sexual. Si hay un cromosoma Y normal presente, el embrión se desarrolla en sentido masculino. Si no está presente un cromosoma Y o está ausente la región determinante de los testículos del cromosoma Y, el desarrollo que tiene lugar es en sentido femenino. La pérdida de un cromosoma X no parece interferir con la migración de las células germinales primordiales a las crestas gonadales, pues se han observado algunas células germinales en las gónadas de fetos femeninos 45,XO con síndrome de Turner (v. cap. 19, fig. 19.3). Se necesitan, sin embargo, dos cromosomas X para que se desarrolle un ovario normal. Disgenesia gonadal TDS ovotesticular Aquellas personas que padecen un TDS ovotesticular presentan una situación intersexual infrecuente, y suelen tener núcleos con cromatina positiva. Alrededor del 70% de estas personas tienen una dotación cromosómica 46,XX; el 20% presentan mosaicismo ERRNVPHGLFRVRUJ (presencia de dos líneas celulares o más), con una dotación cromosómica 46,XX/46,XY, y un 10% tienen un cariotipo 46,XY. Hay aún poca información acerca de las causas que originan el TDS ovotesticular. Las personas con esta situación poseen tejido ovárico y testicular (ovotestículo), bien en la misma gónada o en las dos. Estos tejidos generalmente no son funcionales. El TDS ovotesticular es el resultado de un error en la determinación sexual. El fenotipo puede ser masculino o femenino, pero los genitales externos son siempre ambiguos. TDS testicular XX Las personas que presentan TDS testicular XX poseen núcleos con cromatina positiva y una dotación cromosómica 46,XX. Esta anomalía aparece cuando el gen SRY se transloca a un cromosoma X, lo que provoca una apariencia masculina de genitales externos, aunque algunos individuos pueden tener genitales de apariencia ambigua. Disgenesia gonadal XY Las personas con esta situación intersexual poseen núcleos con cromatina sexual negativa (ausencia de cromatina sexual) y un cariotipo 46,XY. Los genitales externos presentan un desarrollo variable, al igual que ocurre con los internos, debido a los distintos grados de desarrollo de los conductos paramesonéfricos. Estas anomalías están causadas por una producción inadecuada de testosterona y AMH por los testículos fetales. ERRNVPHGLFRVRUJ Genitales externos de una niña de 6 años que muestran un clítoris agrandado y una estructura similar a un escroto, resultado de la fusión de los labios mayores. La flecha señala la abertura en el seno urogenital (v. fig. 13.11C). Esta masculinización extrema es consecuencia de una hiperplasia adrenal congénita. (Por cortesía de la Dra. Heather Dean, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) FIG. 13.25 ERRNVPHGLFRVRUJ HAC virilizante La HAC es una enfermedad autosómica causada por una síntesis anómala de esteroides adrenales. En más del 90% de los casos el trastorno es debido a una deficiencia de la 21-hidroxilasa. Típicamente se observa insuficiencia adrenal. La hipófisis reacciona a esta insuficiencia incrementando su producción de ACTH, lo que origina hiperproducción de andrógenos por la glándula adrenal. En las mujeres, esta situación hormonal causa masculinización de los genitales externos (fig. 13.25). Se aprecia hipertrofia del clítoris generalmente, fusión parcial de los labios mayores de la vulva y persistencia del seno urogenital. Si el afectado es un niño, los genitales externos son normales y el síndrome puede pasar desapercibido en las primeras etapas de la infancia. Más tarde, al final de la niñez, el exceso de andrógenos comporta un crecimiento rápido y maduración esquelética acelerada en ambos sexos. Trastornos de la acción de los andrógenos Síndrome de insensibilidad a los andrógenos Las personas que presentan el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, que tiene lugar en 1 de cada 20.000 recién nacidos vivos, poseen un aspecto femenino aparentemente normal, a pesar de la presencia de testículos y un cariotipo 46,XY. Los genitales externos son femeninos, aunque la vagina suele terminar en fondo de saco y tanto el útero como las trompas uterinas están ausentes o son rudimentarios. En la pubertad, las mamas y el resto de caracteres sexuales femeninos se desarrollan de forma normal, pero no se produce menstruación. Los testículos se suelen encontrar en el abdomen o en el trayecto inguinal, aunque pueden aparecer dentro de los labios mayores de la vulva. El fracaso en la masculinización de estas personas está causado por la incapacidad de las células en el tubérculo genital y ERRNVPHGLFRVRUJ los pliegues labioescrotales y uretrales para responder a la acción de la testosterona. Las personas que padecen síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos muestran ciertos rasgos de masculinización al nacer, como por ejemplo genitales externos ambiguos, y pueden presentar un clítoris grande. El síndrome de insensibilidad a los andrógenos se hereda de forma recesiva ligada al sexo femenino. Se ha localizado el gen que codifica para el receptor de andrógenos. ERRNVPHGLFRVRUJ Hipospadias glanular en un niño. Se observa un hoyo poco profundo en el glande del pene en el lugar donde habitualmente se abre el orificio uretral externo. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, FIG. 13.26 MD, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Hipospadias Existen cuatro tipos de hipospadias: glanular (el tipo más común), del pene, penoescrotal y perineal. El hipospadias es la anomalía que afecta más frecuentemente al pene y se observa en 1 de cada 125 niños varones. En el hipospadias glanular, el orificio externo de la uretra se sitúa en la superficie ventral del glande del pene. En el hipospadias del pene, el orificio externo de la uretra se encuentra en la superficie ventral del cuerpo del pene. Estas dos formas de hipospadias son las más frecuentes (fig. 13.26). En el hipospadias penoescrotal, el orificio externo de la uretra se encuentra en la unión entre el pene y el escroto. Finalmente, en el hipospadias perineal, el orificio externo de la uretra se halla entre las dos mitades no fusionadas del escroto. El hipospadias está causado por una inadecuada producción de andrógenos por los testículos fetales. Se piensa que la causa está en factores ambientales que alteran la expresión de genes relacionados con la testosterona. Epispadias En 1 de cada 30.000 recién nacidos varones, la uretra desemboca en la superficie dorsal del pene. Aunque el epispadias puede aparecer como una entidad separada, se suele asociar a extrofia de la vejiga urinaria (v. fig. 13.13). El epispadias puede producirse por una alteración en las interacciones epitelio-mesenquimatosas que tienen lugar durante el desarrollo del tubérculo genital. Como consecuencia, el tubérculo genital se desarrolla más dorsalmente que en embriones normales. Como consecuencia, cuando la membrana urogenital se rompe, el seno urogenital desemboca en la superficie dorsal del pene. La orina se expulsa a partir de la raíz del pene malformado. ERRNVPHGLFRVRUJ Diferentes tipos de anomalías congénitas del útero. A, Útero y vagina normales. B, Útero doble (útero didelfo) y vagina doble. Apréciese el tabique dividiendo la vagina. C, Útero doble con vagina única. D, Útero bicorne FIG. 13.27 ERRNVPHGLFRVRUJ (dos cuernos uterinos). E, Útero bicorne con un cuerno izquierdo rudimentario. F, Útero tabicado. Nótese el tabique dividiendo el útero. G, Útero unicorne. Obsérvese que solo existe la mitad del útero. Anomalías congénitas del aparato genital femenino Si durante la octava semana se detiene el desarrollo del primordio uterovaginal se producen distintos tipos de duplicación uterina y defectos vaginales (fig. 13.27B a G). Los principales trastornos del desarrollo son: • Fusión incompleta de los conductos paramesonéfricos. • Desarrollo incompleto de uno o de los dos conductos paramesonéfricos. • Fracaso del desarrollo de partes de uno o de los dos conductos paramesonéfricos. • Canalización incompleta de la placa vaginal que forma la vagina. En algunos casos, el útero está dividido internamente por un tabique (v. fig. 13.27F). Si la duplicación involucra únicamente a la parte superior del cuerpo del útero, aparece un útero bicorne (v. fig. 13.27D y E). Cuando el crecimiento de uno de los conductos paramesonéfricos es más lento y no se fusiona con el otro conducto, se forma un útero bicorne con un cuerno rudimentario (v. fig. 13.27E). Este cuerno a veces no se comunica con la cavidad del útero. Si uno de los conductos paramesonéfricos no se desarrolla, se obtiene un útero unicorne, que posee una única trompa uterina (v. fig. 13.27G). Muchas de las mujeres que padecen estas anomalías son fértiles, pero pueden presentar mayor incidencia de partos prematuros. Un útero doble (útero didelfo) se observa cuando fracasa la fusión de las porciones ERRNVPHGLFRVRUJ inferiores de los conductos paramesonéfricos. Puede asociarse a una vagina doble o única (v. fig. 13.27B y C). Cuando lo que fracasa es el desarrollo del bulbo sinovaginal para formar la placa vaginal, el trastorno resultante es la agenesia de vagina (v. fig. 13.20B). Si la vagina está ausente, el útero también suele estarlo, porque el útero en desarrollo (primordio uterovaginal) induce la formación de los bulbos sinovaginales, que se fusionan para formar la placa vaginal (v. fig. 13.24C). Un fallo en la canalización de la placa vaginal produce una obstrucción de la vagina. La alteración en la perforación del extremo inferior de la placa vaginal produce un himen imperforado (v. fig. 13.20C). Desarrollo de los conductos inguinales Los conductos inguinales son las vías por las que descienden los testículos desde la pared abdominal posterior y a través de la pared abdominal anterior hasta el escroto. Debido a la existencia de una etapa morfológicamente indiferenciada en el desarrollo sexual, los conductos inguinales se desarrollan en ambos sexos. Gracias a la formación de varias condensaciones mesenquimatosas se desarrolla a cada lado del abdomen una estructura de tejido conjuntivo –el gubernáculo (cordón fibroso)– partiendo del polo inferior de cada gónada (fig. 13.28A). El gubernáculo transcurre oblicuamente a través de la pared abdominal anterior hasta el sitio del futuro conducto inguinal (v. fig. 13.28B a D). El gubernáculo está vinculado cranealmente al mesénquima del mesonefros. ERRNVPHGLFRVRUJ Formación de los conductos inguinales y descenso de los testículos. A, Sección sagital de un embrión de 7 semanas que muestra los testículos previamente a su descenso desde la pared abdominal dorsal. B y C, Secciones similares a las 28 semanas aproximadamente, donde puede observarse el proceso vaginal y testicular comenzando a discurrir a través del conducto inguinal. Nótese que el proceso vaginal FIG. 13.28 ERRNVPHGLFRVRUJ se lleva por delante capas aponeuróticas de la pared abdominal. D, Sección frontal de un feto aproximadamente 3 días más tarde que ilustra el descenso de los testículos algo más tardío que el del proceso vaginal. El proceso se ha extirpado en el lado izquierdo del embrión para mostrar el testículo y el conducto deferente. E, Sección sagital de un recién nacido que evidencia cómo el proceso vaginal comunica con la cavidad peritoneal por un tallo estrecho. F, Sección similar de un recién nacido de 1 mes de vida tras la obliteración del tallo del proceso vaginal. Apréciese que las capas aponeuróticas de la pared abdominal distendidas forman ahora las envolturas del cordón espermático. El proceso vaginal es una evaginación del peritoneo que se desarrolla ventral al gubernáculo, que se hernia a través de la pared abdominal a lo largo del camino seguido por el gubernáculo (v. fig. 13.28B a E). El proceso vaginal se lleva consigo extensiones de las capas de la pared abdominal que se encuentran por delante, constituyendo así las paredes del conducto inguinal. Estas capas forman también las cubiertas del cordón espermático y de los testículos (v. fig. 13.28E y F). La abertura en la fascia transversalis causada por el proceso vaginal se transforma en el anillo inguinal profundo, mientras que la abertura creada en la aponeurosis del músculo oblicuo externo del abdomen forma el anillo inguinal superficial. Recolocación de los testículos y los ovarios Descenso de los testículos ERRNVPHGLFRVRUJ A las 26 semanas, los testículos han descendido retroperitonealmente desde la pared abdominal posterior a los anillos inguinales profundos (v. fig. 13.28B y C). Este cambio de posición tiene lugar a medida que la pelvis fetal crece y el tronco del embrión se alarga. La recolocación transabdominal de los testículos es más bien un movimiento relativo resultante del crecimiento de la parte craneal del abdomen con respecto a la futura región pélvica, aunque puede también tener un papel el aumento de la presión abdominal. El descenso de los testículos a través de los conductos inguinales hasta el escroto está controlado por los andrógenos (p. ej., la testosterona) sintetizados por los testículos fetales. El gubernáculo es la estructura que guía a los testículos durante su descenso. La recolocación de los testículos a través de los conductos inguinales y en el propio escroto comienza habitualmente durante la semana 26 y puede tardar entre 2 y 3 días. En la semana 32 ambos testículos se encuentran en el escroto en la mayoría de los casos. Más del 97% de los recién nacidos a término tienen ambos testículos en el escroto. Durante los primeros 3 meses después del nacimiento, descienden la mayoría de los testículos que no han llegado antes al escroto. En su descenso, los testículos transportan con ellos el conducto deferente y sus vasos. A medida que los testículos y el conducto deferente de cada uno de ellos desciende estas estructuras se envuelven en extensiones aponeuróticas de la pared abdominal (v. fig. 13.28F): • La extensión de la fascia transversalis se convierte en la fascia espermática interna. • Las extensiones del músculo oblicuo interno del abdomen se transforman en el músculo cremáster y la fascia cremastérica. • La extensión del músculo oblicuo externo del abdomen y su aponeurosis forman la fascia espermática externa. Dentro del escroto, los testículos protruyen en el extremo distal del proceso vaginal. Durante el periodo perinatal (primeras 4 semanas de vida extrauterina), normalmente se oblitera el tallo de conexión del proceso, constituyéndose la túnica vaginal del testículo, capa ERRNVPHGLFRVRUJ que cubre las porciones anteriores y laterales de los testículos (v. fig. 13.28F). Criptorquidia La criptorquidia (testículos no descendidos o escondidos) constituye la anomalía congénita más frecuente del recién nacido, apareciendo en un 30% de los niños prematuros y en el 3% a 4% de los recién nacidos a término. La criptorquidia puede ser unilateral o bilateral. En la mayoría de los casos, los testículos han descendido al escroto al final del primer año de vida. Si los testículos permanecen dentro o solo mínimamente fuera de la cavidad abdominal, no maduran y estos varones son a menudo estériles. Si esta patología no se corrige, se incrementa significativamente el riesgo de padecer tumores de células germinales, especialmente en los casos de criptorquidia abdominal. Los testículos no descendidos pueden encontrarse en la cavidad abdominal o en cualquier sitio a lo largo del trayecto de descenso habitual de los testículos, pero se encuentran con más frecuencia en el conducto inguinal (fig. 13.29A). En la mayor parte de los casos, las causas de la criptorquidia son desconocidas, pero se aduce la deficiencia en la producción de andrógenos por los testículos fetales como factor desencadenante importante. ERRNVPHGLFRVRUJ Lugares posibles de criptorquidia y testículos ectópicos. A, Posiciones de testículos criptorquídicos numerados del 1 al 4 en orden de menor a mayor frecuencia. B, Lugares habituales de testículos ectópicos. FIG. 13.29 Testículos ectópicos Tras atravesar el conducto inguinal, los testículos pueden desviarse de su trayecto de descenso habitual y situarse en diferentes localizaciones anómalas (v. fig. 13.29B): • Intersticial (externo a la aponeurosis del músculo oblicuo externo del abdomen). • En la porción proximal de la cara medial del muslo. • Dorsal al pene. • En el lado opuesto (ectopia cruzada). Todos los tipos de ectopia testicular son raros, pero la ectopia intersticial es la forma más frecuente. La ectopia testicular surge cuando una parte del gubernáculo se traslada a una localización anormal y el testículo lo sigue. ERRNVPHGLFRVRUJ Descenso de los ovarios También los ovarios descienden desde la región lumbar de la pared abdominal posterior y se recolocan en la pelvis. Sin embargo, no pasan desde la pelvis a los conductos inguinales. El gubernáculo se une al útero cerca de la salida de la trompa uterina. La porción craneal del gubernáculo se convierte en el ligamento suspensorio del ovario, mientras que su porción caudal forma el ligamento redondo del útero (v. fig. 13.20C). Los ligamentos redondos del útero atraviesan los conductos inguinales y terminan en los labios mayores de la vulva. El proceso vaginal de la mujer, relativamente pequeño, se suele obliterar y desaparece bastante antes del nacimiento. Un proceso persistente en un feto se conoce como proceso vaginal del peritoneo (canal de Nuck). Hernia inguinal congénita Cuando la comunicación entre la túnica vaginal y la cavidad peritoneal no se cierra, aparece un proceso vaginal persistente. Puede herniarse un asa intestinal en el escroto o en los labios mayores (fig. 13.30A y B). En los sacos herniarios de estas hernias pueden encontrarse restos que recuerdan al conducto deferente o al epidídimo. La hernia inguinal congénita es mucho más frecuente en varones, especialmente cuando los testículos no han descendido. Las hernias son también frecuentes acompañando a testículos ectópicos y al síndrome de insensibilidad a los andrógenos (v. fig. 13.25). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de secciones sagitales que muestran las situaciones que pueden surgir como resultado del fracaso del cierre del proceso vaginal. A, Hernia inguinal congénita incompleta en el escroto, como consecuencia de la persistencia de la porción proximal del proceso vaginal. B, Hernia inguinal congénita completa penetrando a través del proceso no obliterado en el escroto. También puede observarse la criptorquidia existente, anomalía congénita que suele asociarse. C, Gran hidrocele causado por la falta de cierre de una porción del proceso vaginal. D, Hidrocele del testículo y del cordón espermático como resultado del paso de líquido peritoneal al proceso vaginal no obliterado. FIG. 13.30 Hidrocele En ocasiones, el extremo abdominal del proceso vaginal permanece abierto, pero es demasiado pequeño para permitir la ERRNVPHGLFRVRUJ hernia del intestino (v. fig. 13.30D). Pasa líquido peritoneal al proceso vaginal persistente y forma un hidrocele escrotal. Si solo permanece abierta la parte media del proceso vaginal, el líquido puede acumularse, dando lugar a un hidrocele del cordón espermático (v. fig. 13.30C). Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Es normal el funcionamiento de un riñón en herradura? ¿Qué problemas puede ocasionar esta anomalía y cómo puede corregirse? 2. Un médico explicó a un paciente que tenía dos riñones en un lado del cuerpo y ninguno en el otro lado. ¿Cómo puede ocurrir esta anomalía congénita? ¿Hay probabilidad de que se asocien otros problemas a esta situación? 3. ¿Pueden ser fértiles las personas que presentan TDS ovotesticular? 4. Si un bebé nace con genitales externos ambiguos, ¿cuánto se tarda en asignarle el sexo correspondiente? ¿Qué dice el médico a los padres? ¿Cómo se determina el sexo real? 5. ¿Cuál es el tipo más frecuente de trastorno que causa genitales externos ambiguos? Si se administran hormonas androgénicas o masculinizantes durante el periodo fetal, ¿puede producirse ambigüedad en los genitales externos de los fetos femeninos? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 14: Aparato cardiovascular El primer sistema importante en funcionar en el embrión es el aparato cardiovascular. El corazón primitivo y el sistema vascular empiezan a observarse hacia la mitad de la tercera semana (fig. 14.1). El corazón comienza a latir entre los días 22 y 23 (fig. 14.2). Este desarrollo tan precoz es necesario porque el rápido crecimiento del embrión requiere un aporte nutricional y de oxígeno superior al aportado únicamente por difusión. El aparato cardiovascular deriva de: • El mesodermo esplácnico, que forma el corazón primitivo (v. fig. 14.1A y B). • El mesodermo paraxial y el lateral cercano a las placodas óticas (engrosamientos con apariencia de placa) (v. cap. 17, fig. 17.9A y B). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo temprano del corazón. A, Esquema de la visión dorsal de un embrión de aproximadamente 18 días. B, Sección horizontal del embrión que muestra cordones angioblásticos en el mesodermo cardiogénico y su relación con el celoma pericárdico. C, Sección longitudinal a través del embrión que ilustra la relación de los cordones angioblásticos con la membrana orofaríngea, el celoma pericárdico y el septo transverso. FIG. 14.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema del aparato cardiovascular embrionario a los 26 días aproximadamente que permite observar vasos solo en el lado izquierdo. La vena umbilical transporta sangre bien oxigenada y nutrientes desde el saco coriónico al embrión. Las arterias umbilicales transportan sangre pobre en oxígeno y productos de desecho desde el embrión hasta el saco coriónico (membrana embrionaria más externa; v. cap. 8, fig. 8.1A y B). FIG. 14.2 Desarrollo temprano del corazón y los vasos sanguíneos ERRNVPHGLFRVRUJ Células progenitoras cardíacas pluripotenciales cooperan en la formación del corazón. Estas células proceden, por un lado, de dos poblaciones mesodérmicas distintas: el campo cardíaco primario (CCP) y el segundo campo cardíaco (SCC), y, por otro, de células originadas en la cresta neural. Células mesodérmicas del tallo primitivo migran para formar un par de cadenas bilaterales (CCP), mientras que del mesodermo faríngeo se constituye el SCC, que se sitúa medial al CCP. Estas cadenas se tunelizan para formar los dos delgados tubos cardíacos, que se fusionan al final de la tercera semana como consecuencia del plegamiento del embrión y forman un único tubo cardíaco (v. fig. 14.5). El inicio de la formación del corazón está bajo la influencia inductiva del endodermo situado en la región anterior del embrión. La morfogénesis cardíaca está controlada por una cascada de genes reguladores y factores de transcripción. De entre ellos, se conoce bien el papel jugado en la cardiogénesis por la vía canónica de señalización de Wnt y β-catenina. Desarrollo de las venas asociadas al corazón embrionario Existen tres pares de venas drenando en el corazón tubular del embrión de 4 semanas (v. fig. 14.2): • Las venas vitelinas, que devuelven sangre pobremente oxigenada desde la vesícula umbilical. • Las venas umbilicales, portadoras de sangre bien oxigenada procedente del saco coriónico. • Las venas cardinales comunes, que transportan sangre pobre en oxígeno desde el cuerpo del embrión al corazón. Las venas vitelinas penetran en el corazón primitivo a través de su extremo venoso –el seno venoso (v. figs. 14.2, 14.3 y 14.4A y B)–. A medida que el hígado primitivo crece en el septo transverso, los cordones hepáticos se anastomosan alrededor de espacios ERRNVPHGLFRVRUJ preexistentes revestidos de endotelio. Estos espacios, primordio de los sinusoides hepáticos, se juntan más tarde con las venas vitelinas. Las venas hepáticas se constituyen a partir de restos de la vena vitelina derecha en la zona en que se desarrolla el hígado. La vena porta se diferencia a partir de una red de venas vitelinas presente alrededor del duodeno (v. fig. 14.4B). Los cambios que experimentan las venas umbilicales pueden resumirse de la siguiente manera (v. fig. 14.4B): • La vena umbilical derecha y la parte craneal de la vena umbilical izquierda situada entre el hígado y el seno venoso degeneran. • La parte caudal de la vena umbilical izquierda que persiste se convierte en la vena umbilical, que transporta sangre bien oxigenada desde la placenta al embrión. • Una gran derivación venosa –el conducto venoso– se desarrolla en el interior del hígado y conecta la vena umbilical con la vena cava inferior (VCI). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de las venas primitivas del tronco de un embrión (visiones ventrales). Inicialmente están presentes tres sistemas de venas: las venas umbilicales, procedentes del saco coriónico, las venas vitelinas, que vienen de la vesícula umbilical, y las venas cardinales, provenientes del cuerpo del embrión. Seguidamente se desarrollan las venas subcardinales y finalmente lo hacen las venas FIG. 14.3 ERRNVPHGLFRVRUJ supracardinales. A, A las 6 semanas. B, A las 7 semanas. C, A las 8 semanas. D, Esquema que ilustra las transformaciones que conducen al desarrollo del patrón venoso adulto. VCI, vena cava inferior. (Modificada de Arey LB. Developmental anatomy, 7th ed., Philadelphia, 1974, Saunders.) ERRNVPHGLFRVRUJ Visiones dorsales del corazón en desarrollo. A, Durante la cuarta semana (aproximadamente 24 días); se muestra la FIG. 14.4 ERRNVPHGLFRVRUJ aurícula primitiva, el seno venoso y las venas que drenan en ellos. B, A las 7 semanas; se muestra el cuerno derecho del seno y la circulación venosa a través del hígado. Los órganos no están dibujados a escala. C, A las 8 semanas; se indican los derivados en el adulto de las venas cardinales mostradas en A y B. Las flechas indican el flujo de sangre. Las venas cardinales (v. figs. 14.2 y 14.3A) forman el sistema de drenaje venoso más importante del embrión. Las venas cardinales anterior y posterior realizan el drenaje de las partes craneal y caudal del embrión, respectivamente (v. fig. 14.3A). Estas venas alcanzan las venas cardinales comunes, que se introducen en el seno venoso (v. fig. 14.4A). Durante la octava semana, las venas cardinales anteriores están conectadas por medio de una anastomosis oblicua (v. fig. 14.4B) que permite el cortocircuito de sangre desde la vena cardinal anterior izquierda a la derecha. Esta derivación anastomótica se transforma en la vena braquiocefálica izquierda cuando degenera la parte caudal de la vena cardinal anterior izquierda (v. figs. 14.3D y 14.4C). La vena cava superior (VCS) se forma a partir de la vena cardinal anterior derecha y la vena cardinal común derecha. El único derivado en el adulto de las venas cardinales posteriores es la raíz de la vena ácigos y las venas ilíacas comunes (v. figs. 14.3D y 14.4C). Las venas subcardinal y supracardinal reemplazan y suplen gradualmente la actividad de las venas cardinales posteriores. Las venas subcardinales aparecen antes (v. fig. 14.3A) y forman el tronco de la vena renal izquierda, las venas suprarrenales, las venas gonadales (testicular u ovárica) y una parte de la vena cava inferior (v. fig. 14.3D). Las venas supracardinales se interrumpen a la altura de los riñones (v. fig. 14.3C). Por encima se anastomosan y constituyen las venas ácigos y hemiácigos (v. figs. 14.3D y 14.4C). Caudalmente a los riñones, la vena supracardinal izquierda degenera, pero su homóloga derecha se convierte en la parte inferior de la VCI (v. fig. 14.3D). La vena cava inferior se forma a medida ERRNVPHGLFRVRUJ que la sangre que retorna de la parte caudal del embrión es derivada desde el lado izquierdo del embrión al derecho. Anomalías de la vena cava La anomalía más común de las venas cavas es la persistencia de la VCS izquierda. El defecto más frecuente de la VCI es la interrupción de su trayecto abdominal; como consecuencia, la sangre drena desde las extremidades inferiores, el abdomen y la pelvis a través del sistema de la vena ácigos (v. fig. 14.3). Arterias de los arcos faríngeos y otras ramas de la aorta dorsal Al tiempo que se forman los arcos faríngeos durante las semanas cuarta y quinta, son irrigados por las arterias de los arcos faríngeos, que, procedentes del saco aórtico, terminan en la aorta dorsal (v. fig. 14.2). Células de la cresta neural se separan del tubo neural y cooperan en la formación del tracto de salida del corazón y los arcos faríngeos. Inicialmente, el par de aortas dorsales discurre a todo lo largo del embrión. Más tarde, las porciones caudales de las dos aortas dorsales se fusionan y forman una única aorta toracoabdominal inferior. Del resto de ambas aortas dorsales, la derecha involuciona y la izquierda se convierte en la aorta primitiva. Arterias intersegmentarias Las arterias intersegmentarias, en número aproximado de 30, proceden de la aorta dorsal y transcurren entre los somitas (masas celulares del mesodermo paraxial), llevando sangre a estas estructuras y a sus derivados (v. fig. 14.2). Las arterias intersegmentarias se unen para formar las arterias vertebrales en la región del cuello. La mayor parte de las conexiones entre las arterias intersegmentarias y la aorta dorsal desaparecen. En el tórax, las arterias intersegmentarias permanecen como arterias intercostales. En el abdomen, la mayoría de las arterias intersegmentarias se convierten en las arterias lumbares, si bien el ERRNVPHGLFRVRUJ quinto par de arterias intersegmentarias lumbares permanece y se transforma en las arterias ilíacas comunes. En la región sacra, las arterias intersegmentarias constituyen las arterias sacras laterales. Destino de las arterias vitelinas y umbilicales Las ramas ventrales únicas de la aorta dorsal irrigan la vesícula umbilical, la alantoides y el corion (v. fig. 14.2). Las arterias vitelinas irrigan la vesícula umbilical y después al intestino primitivo, derivado de la parte de la vesícula umbilical que se incorpora al embrión. Únicamente permanecen tres arterias vitelinas: el tronco celíaco, para irrigar el intestino primitivo anterior, la arteria mesentérica superior, para el intestino primitivo medio, y la arteria mesentérica inferior, que irriga el intestino primitivo posterior. El par de arterias umbilicales transcurre por el tallo de conexión (primordio del cordón umbilical) y se junta a los vasos del corion. Las arterias umbilicales transportan sangre fetal pobre en oxígeno a la placenta (v. fig. 14.2). Las porciones proximales de estas arterias se convierten en las arterias ilíacas internas y las arterias vesicales superiores, mientras que las porciones distales se obliteran tras el nacimiento y se transforman en los ligamentos umbilicales mediales. Desarrollo tardío del corazón La capa externa del tubo cardíaco embrionario –el miocardio primitivo (precursor cardíaco del campo cardíaco primario)– se forma a partir del mesodermo esplácnico que rodea la cavidad pericárdica (figs. 14.5 y 14.6B y C). En esta fase, el corazón en desarrollo está formado por un fino tubo, separado del grueso miocardio primitivo por una matriz gelatinosa de tejido conjuntivo, la gelatina cardíaca (v. fig. 14.6C y D). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que evidencian la fusión de los tubos cardíacos y la formación de curvas en el corazón tubular. A a C, Visiones ventrales del corazón en desarrollo y de la región pericárdica (22-35 días). La pared ventral pericárdica se ha resecado para mostrar el miocardio en desarrollo y la fusión de los dos tubos cardíacos para formar el corazón tubular. El endotelio del tubo cardíaco origina el endocardio del corazón. D y E, A medida que el corazón tubular recto se alarga, se incurva formando un asa con forma de D que produce un corazón con forma de S. FIG. 14.5 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 20 días. B, Sección horizontal esquemática de la región cardíaca del embrión mostrado en A, que pone de manifiesto los dos tubos endocárdicos y los pliegues laterales del cuerpo. C, Sección horizontal de un embrión ligeramente mayor que muestra la formación de la cavidad pericárdica y la fusión de los tubos cardíacos. D, Sección similar de un embrión de FIG. 14.6 ERRNVPHGLFRVRUJ aproximadamente 22 días que evidencia el corazón tubular sostenido por el mesocardio dorsal. E, Esquema del corazón (aproximadamente a los 28 días) donde puede apreciarse la degeneración de la parte central del mesocardio dorsal y la formación del seno transverso del pericardio. La flecha muestra cómo se incurva el corazón primitivo. El corazón tubular posee ahora un asa con forma de D. F, Sección horizontal del embrión al nivel señalado en E que muestra las capas de la pared cardíaca. El tubo endotelial se convierte en el endotelio que reviste internamente el corazón –endocardio–, mientras que el miocardio primitivo se transforma en la pared muscular del corazón, el miocardio. El epicardio es un derivado del SCC y de las células mesoteliales procedentes de la superficie externa del seno venoso que se extienden sobre el miocardio (v. fig. 14.6F). El corazón y la cavidad pericárdica se sitúan ventrales al intestino primitivo anterior y caudales a la membrana orofaríngea a medida que tiene lugar el plegamiento de la región de la cabeza (fig. 14.7A a C). Simultáneamente, el corazón tubular se agranda y desarrolla dilataciones y constricciones alternadas (v. fig. 14.5C a E): el bulbo cardíaco (bulbus cordis, compuesto por el tronco arterioso, el cono arterioso y el cono cardíaco), el ventrículo, el atrio (aurícula) y el seno venoso. El crecimiento del tubo cardíaco es consecuencia de la adición de células (cardiomiocitos) que proceden del mesodermo de la pared dorsal del pericardio. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de secciones longitudinales a través de la mitad craneal de embriones durante la cuarta semana que ponen de manifiesto el efecto del pliegue de la cabeza (flechas) en la posición del corazón y de otras estructuras. A y B, A medida que se desarrolla el pliegue de la cabeza, el tubo cardíaco y la cavidad pericárdica se desplazan ventralmente al intestino primitivo anterior y caudalmente a la membrana orofaríngea. C, Nótese que las posiciones que ocupan la cavidad pericárdica y el septo transverso se han invertido entre sí. El septo transverso se sitúa ahora posterior a la cavidad pericárdica, donde formará el centro tendinoso del diafragma. FIG. 14.7 El tronco arterioso, de aspecto tubular, se continúa cranealmente con el saco aórtico (fig. 14.8A), del que parten las arterias de los arcos faríngeos. Las células progenitoras del SCC cooperan en la formación de los extremos arteriales y venosos del corazón en desarrollo. En el seno venoso desembocan las venas umbilical, vitelina y cardinal común, procedentes del corion, la vesícula umbilical y el embrión, respectivamente (v. fig. 14.4A). Los extremos arterial y venoso del corazón están anclados físicamente, debido a la presencia de los arcos faríngeos y el septo transverso, respectivamente. Debido a que el bulbo cardíaco y el ventrículo crecen más deprisa que el resto de las regiones, el corazón se incurva sobre sí mismo, formando el asa bulboventricular, con forma de U (v. fig. 14.6E). Vías de señalización complejas que involucran a BMP, Notch, Wnt y SHH son reguladores fundamentales en la remodelación del tubo cardíaco. Nodal (miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β) participa en la formación del asa del tubo cardíaco. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección sagital del corazón primitivo en el día 24 aproximadamente que muestra el flujo de sangre a su través (flechas). B, Visión ventral del corazón y de las arterias de los arcos faríngeos en el día 35 aproximadamente. La pared ventral del saco pericárdico se ha eliminado para visualizar el corazón en la cavidad pericárdica. FIG. 14.8 Conforme el tubo cardíaco primitivo se incurva, el atrio y el seno venoso se sitúan dorsales al tronco arterioso, bulbo cardíaco y ventrículo (v. fig. 14.8A y B). En esta fase, el seno venoso ha desarrollado expansiones laterales, los cuernos derecho e izquierdo del seno venoso. ERRNVPHGLFRVRUJ A medida que se desarrolla el corazón, se invagina gradualmente hacia la cavidad pericárdica (v. figs. 14.6C y D y 14.7C). El corazón está inicialmente suspendido de la pared dorsal por un meso (doble capa de peritoneo), el mesocardio dorsal. Sin embargo, la parte central de este meso degenera, apareciendo una comunicación entre los lados derecho e izquierdo de la cavidad pericárdica –el seno transverso del pericardio (v. fig. 14.6E y F)–. En este momento, el corazón está fijo únicamente por sus extremos craneal y caudal. Circulación a través del corazón primitivo La sangre llega al seno venoso (v. figs. 14.8A y 14.4A) procedente de: • El embrión, a través de las venas cardinales comunes. • La placenta en desarrollo, a través de las venas umbilicales. • La vesícula umbilical, por las venas vitelinas. Desde el seno venoso la sangre penetra en el atrio primitivo (aurícula primitiva), estando su flujo controlado por las válvulas sinoauriculares (SA) (v. fig. 14.8A). La sangre pasa entonces a través del canal auriculoventricular (AV) hasta el ventrículo primitivo. Cuando el ventrículo se contrae, la sangre es bombeada a través del bulbo cardíaco y el tronco arterioso hacia el saco aórtico, a partir del cual se distribuye por las arterias de los arcos faríngeos (v. fig. 14.8B). La sangre entonces se dirige a la aorta dorsal para distribuirse por el embrión, la vesícula umbilical y la placenta (v. fig. 14.2). Partición del corazón primitivo La partición del canal AV, de la aurícula primitiva, del ventrículo y del tracto de salida comienza durante la cuarta semana, completándose al final de la octava. Hacia el final de la cuarta semana, los cojinetes endocárdicos auriculoventriculares se forman en las paredes dorsal y ventral del canal AV (v. fig. 14.8A). Estos cojinetes se aproximan y fusionan entre ERRNVPHGLFRVRUJ sí, dividiendo el canal AV en dos canales AV, derecho e izquierdo (fig. 14.9B). Estos canales separan parcialmente la aurícula primitiva del ventrículo, funcionando los cojinetes como válvulas AV. Los cojinetes endocárdicos se desarrollan a partir de una matriz extracelular especializada relacionada con el miocardio y de células de cresta neural. Su formación está asociada a la expresión de los genes del factor de crecimiento transformador β2 y las proteínas morfogenéticas óseas 2A y 4. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas del corazón donde puede apreciarse la partición del canal auriculoventricular (AV), la aurícula primitiva y el ventrículo. A, Esquema que muestra el plano de corte en B a E. B, Sección frontal del corazón durante la cuarta semana (aproximadamente a los 28 días) donde se observa la aparición temprana del septum primum, el tabique interventricular y el cojinete endocárdico dorsal. C, Sección frontal del corazón realizada FIG. 14.9 ERRNVPHGLFRVRUJ alrededor del día 32 donde se aprecian perforaciones en la parte dorsal del septum primum. D, Sección frontal del corazón a los 35 días aproximadamente que muestra el foramen secundum. E, A las 8 semanas aproximadamente el corazón ya está dividido en sus cuatro cámaras. La flecha señala el flujo de sangre bien oxigenada que pasa de la aurícula derecha a la izquierda. F, Ecografía de un feto en el segundo trimestre de gestación que pone de manifiesto las cuatro cámaras del corazón. Obsérvese el septum secundum (flecha). VCS, vena cava superior. (Por cortesía del Dr. G. J. Reid, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of Manitoba, Women’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Partición de la aurícula primitiva La aurícula primitiva se divide en aurícula derecha e izquierda por la formación y posterior modificación y fusión de dos tabiques, el septum primum y el septum secundum (v. figs. 14.9A a E y 14.10). El septum primum crece hacia los cojinetes endocárdicos en proceso de fusión a partir del techo de la aurícula primitiva, dividiéndola parcialmente en dos mitades, derecha e izquierda. A medida que esta especie de cortina muscular se desarrolla, se forma un gran orificio –el foramen primum– entre su borde libre y los cojinetes endocárdicos (v. figs. 14.9C y 14.10A a C). Este orificio permite la derivación de sangre oxigenada desde la aurícula derecha a la izquierda. El foramen primum se hace progresivamente más pequeño y desaparece conforme la cubierta mesenquimatosa del septum primum se fusiona con los cojinetes endocárdicos fusionados para originar el tabique AV primitivo (v. fig. 14.10D y D1). Estudios de biología molecular han revelado que una clara población de células progenitoras extracardíacas, procedentes del SCC migran hacia el ERRNVPHGLFRVRUJ mesocardio dorsal para completar el tabique auricular. En este proceso, la señalización por SHH juega un papel crítico. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran las sucesivas etapas en la división de la aurícula primitiva. A a H, El tabique interauricular en desarrollo visto desde el lado derecho. A1 a H1, Secciones coronales del tabique interauricular en desarrollo. Conforme crece el septum secundum, obsérvese que sobrepasa la abertura del septum primum, el foramen secundum. Apréciese la válvula del agujero oval en G1 y H1. Cuando las presiones entre las dos aurículas se equiparan o es mayor FIG. 14.10 ERRNVPHGLFRVRUJ la de la aurícula izquierda, la válvula cierra el agujero oval (G1). Antes de que el foramen primum desaparezca, se observan perforaciones en la parte central del septum primum debidas a la apoptosis (muerte celular programada). A medida que el septum se fusiona con los cojinetes endocárdicos, se oblitera el foramen primum (v. figs. 14.9D y 14.10D) y las perforaciones coalescen para originar otro orificio en el septum primum –el foramen secundum (v. fig. 14.10C)–. Este orificio asegura la derivación continuada de sangre oxigenada desde la aurícula derecha a la izquierda. El septum secundum crece desde la pared muscular ventrocraneal auricular, inmediatamente a la derecha del septum primum (v. fig. 14.10D1). Conforme este grueso septum crece durante las semanas quinta y sexta, gradualmente se superpone al foramen secundum del septum primum (v. fig. 14.10E y F). El septum secundum divide de forma incompleta la aurícula, de manera que existe una comunicación: el agujero oval (foramen ovale). La parte craneal del septum primum desaparece gradualmente (v. fig. 14.10G1). La porción del septum que persiste, unida a los cojinetes endocárdicos, constituye la válvula del agujero oval. Antes del nacimiento, el agujero oval permite que la mayor parte de la sangre oxigenada que entra en la aurícula derecha desde la VCI pase a la aurícula izquierda (v. fig. 14.10H1). Asimismo, se impide el paso de sangre en la dirección opuesta, pues el septum primum se apoya contra el septum secundum, relativamente rígido, cerrando el paso (v. fig. 14.10G1). Tras el nacimiento, el agujero oval se cierra funcionalmente debido a la alta presión que existe en la aurícula izquierda, mayor que en la derecha. Aproximadamente a los 3 meses de vida extrauterina, la válvula del agujero oval se fusiona con el septum secundum, originándose así la fosa oval (fossa ovalis). Como resultado, el tabique interauricular se transforma en una auténtica división entre las aurículas (v. fig. 14.10G). ERRNVPHGLFRVRUJ Cambios en el seno venoso Al principio, el seno venoso desemboca en el centro de la pared posterior de la aurícula primitiva. Al final de la cuarta semana, el cuerno derecho del seno venoso se hace más grande que el izquierdo (fig. 14.11A y B). A medida que esto ocurre, el orificio sinoauricular se desplaza a la derecha, abriéndose en la parte de la aurícula primitiva que se convertirá en la aurícula derecha definitiva (v. fig. 14.11C). Al crecer el cuerno sinusal derecho, recibe toda la sangre procedente de la cabeza y el cuello a través de la VCS y de la placenta y las regiones caudales del cuerpo del embrión a través de la VCI. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran el destino del seno venoso. A, Visión dorsal del corazón aproximadamente a los 26 días donde se FIG. 14.11 ERRNVPHGLFRVRUJ observan la aurícula primitiva y el seno venoso. B, Visión dorsal a las 8 semanas tras la incorporación del cuerno derecho del seno venoso en la aurícula derecha. El cuerno izquierdo se ha convertido en el seno coronario. C, Visión medial de la aurícula derecha fetal que muestra: 1) la parte lisa de la pared de la aurícula derecha (seno venoso) derivada del cuerno derecho del seno venoso, y 2) la cresta terminal y las válvulas de la vena cava inferior y el seno coronario procedentes de la válvula sinoauricular derecha. La aurícula primitiva derecha se convierte en la orejuela derecha, bolsa muscular cónica. Las flechas muestran el flujo de sangre. El cuerno izquierdo del seno venoso se transforma en el seno coronario, mientras que el cuerno derecho del seno venoso se incorpora a la pared de la aurícula derecha (v. fig. 14.11B y C), convirtiéndose en la parte lisa de su superficie interna –el seno de las venas cavas (v. fig. 14.11B y C)–. El resto de la superficie interna anterior de la pared auricular y la de la orejuela derecha presentan una apariencia rugosa y trabeculada (v. fig. 14.11C). Estas dos últimas partes son derivadas de la aurícula primitiva. La parte lisa y la parte rugosa en la aurícula derecha están delimitadas internamente por una cresta vertical –cresta terminal (crista terminalis) (v. fig. 14.11C)– y externamente por un surco poco profundo –el surco terminal o sulcus terminalis (v. fig. 14.11B)–. La cresta terminal representa la parte craneal de la válvula sinoauricular derecha (v. fig. 14.11C); la parte caudal de esta válvula forma las válvulas de la VCI y del seno coronario. La válvula sinoauricular izquierda se fusiona con el septum secundum y se incorpora con él al tabique interauricular. Vena pulmonar primitiva y formación de la aurícula izquierda ERRNVPHGLFRVRUJ La mayor parte de la pared de la aurícula izquierda es lisa debido a que se formó por la incorporación de la vena pulmonar primitiva (fig. 14.12A). Esta vena se desarrolla como una evaginación de la pared dorsal auricular, inmediatamente a la izquierda del septum primum. A medida que la aurícula se expande, la vena pulmonar primitiva y sus ramas principales se incorporan progresivamente a la pared de la aurícula izquierda (v. fig. 14.12B). Como consecuencia, se forman cuatro venas pulmonares (v. fig. 14.12C y D). La pequeña orejuela izquierda deriva de la aurícula primitiva; su superficie interna presenta un aspecto rugoso y trabeculado (v. fig. 14.12D). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran la absorción de la vena pulmonar en la aurícula izquierda. A, A las 5 semanas; se muestra la vena pulmonar primitiva desembocando en la aurícula izquierda primitiva. B, Etapa más posterior donde se aprecia la absorción parcial de la vena pulmonar primitiva. C, A las 6 semanas; se evidencia la desembocadura de las dos venas pulmonares en la aurícula izquierda como consecuencia de la absorción de la vena pulmonar primitiva. D, A las 8 semanas; se pone de manifiesto las cuatro venas pulmonares con desembocaduras separadas en la aurícula. La aurícula izquierda primitiva se convierte en la orejuela izquierda, bolsa tubular de la aurícula. La mayor parte de la aurícula izquierda tiene su origen en la absorción de la vena pulmonar primitiva y sus ramas. FIG. 14.12 Partición del ventrículo primitivo La primera indicación de la división del ventrículo primitivo en dos ventrículos es una cresta media –el tabique muscular interventricular (IV)– en el suelo de ventrículo cerca de su ápex (v. fig. 14.9B). Este pliegue presenta un borde superior libre cóncavo (fig. 14.13A). Inicialmente, la mayor parte de su crecimiento en altura es resultado de la dilatación de los ventrículos a cada lado del tabique muscular IV (v. fig. 14.13B). Los miocitos (células musculares) procedentes de ambos ventrículos primitivos derecho e izquierdo participan en la formación de la parte muscular del tabique IV. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran la partición del corazón primitivo. A, Sección sagital realizada al final de la quinta semana que muestra los tabiques y agujeros cardíacos. B, Sección frontal en una etapa ligeramente más tardía que evidencia el sentido de los flujos de sangre a través del corazón (flechas azules) y la expansión de los ventrículos (flechas negras). FIG. 14.13 Hasta la séptima semana puede observarse una abertura semilunar (agujero IV) entre el borde libre del tabique IV y los cojinetes endocárdicos fusionados. El agujero IV permite la comunicación entre los ventrículos derecho e izquierdo (v. figs. 14.13B y 14.14B). El agujero IV se cierra habitualmente al final de séptima semana, cuando las crestas bulbares se fusionan con el cojinete endocárdico (v. fig. 14.14C a E). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran la incorporación del bulbo cardíaco en los ventrículos y la división de este y el tronco arterioso en aorta y tronco pulmonar. A, Sección sagital realizada a las 5 semanas poniendo de manifiesto el bulbo cardíaco como una de las cámaras del corazón primitivo. B, Sección coronal esquemática realizada a las 6 semanas FIG. 14.14 ERRNVPHGLFRVRUJ una vez que el bulbo cardíaco se ha incorporado en los ventrículos y se convierte en el cono arterioso del ventrículo derecho, que origina al tronco pulmonar y el vestíbulo aórtico del ventrículo izquierdo. Las flechas indican el flujo sanguíneo. C a E, Esquemas que evidencian el cierre del agujero interventricular (IV) y la formación de la parte membranosa del tabique IV. Se han resecado las paredes del tronco arterioso, bulbo cardíaco y ventrículo derecho. C, A las 5 semanas; se muestran las crestas bulbares y los cojinetes endocárdicos fusionados. D, A las 6 semanas; se muestra cómo disminuye el agujero IV por la proliferación de tejido subendocárdico. E, A las 7 semanas; se evidencian las crestas bulbares fusionadas, la parte membranosa del tabique IV formada por extensiones de tejido procedentes del lado derecho de los cojinetes endocárdicos y el cierre del agujero IV. El cierre del agujero IV y la formación de la parte membranosa del tabique IV es resultado de la fusión de tejidos procedentes de tres fuentes distintas: la cresta bulbar derecha, la cresta bulbar izquierda y el cojinete endocárdico. La parte membranosa del tabique IV deriva de una extensión de tejido procedente del lado derecho del cojinete endocárdico que se dirige a la parte muscular del tabique IV. Este tejido emerge con el tabique aorticopulmonar y con la porción muscular y gruesa del tabique IV (fig. 14.15A y B). El cierre del agujero IV y la formación de la porción membranosa del tabique IV provoca la comunicación entre el tronco pulmonar y el ventrículo derecho (y la comunicación de la aorta con el ventrículo izquierdo) (v. fig. 14.14E). Las paredes ventriculares se cavitan y se forman masas de haces musculares que le dan aspecto de esponja –las trabéculas carnosas–. Otros haces se convierten en los músculos papilares y las cuerdas tendinosas. Las cuerdas tendinosas parten ERRNVPHGLFRVRUJ de los músculos papilares y llegan hasta las válvulas AV (v. fig. 14.15B). Secciones esquemáticas del corazón que ilustran las sucesivas etapas en el desarrollo de las válvulas auriculoventriculares, las cuerdas tendinosas y los músculos papilares. A, A las 7 semanas. B, A las 20 semanas; se muestra el sistema de conducción cardíaco. FIG. 14.15 Partición del bulbo cardíaco y del tronco arterioso Durante la quinta semana tiene lugar una activa proliferación de células mesenquimatosas en las paredes del bulbo cardíaco, originándose así las crestas bulbares (v. figs. 14.14C y D y 14.16B y C). Se forman crestas similares en el tronco arterioso, que se continúan con las crestas bulbares. Las crestas bulbares y troncales ERRNVPHGLFRVRUJ derivan de células mesenquimatosas procedentes de la cresta neural. Se ha demostrado el papel del sistema de señalización de la proteína morfogenética ósea y otros, como el de Wnt y el del factor de crecimiento fibroblástico, presentes en el SCC, en la inducción y migración de células de la cresta neural a través de la faringe primitiva y los arcos faríngeos. Simultáneamente, las crestas bulbar y troncal experimentan un giro de 180°. Este giro en espiral de estas crestas, probablemente causado en parte por el flujo de sangre procedente de los ventrículos, tiene por consecuencia la formación en espiral del tabique aorticopulmonar cuando se fusionan las crestas (v. fig. 14.16D a G). Este tabique divide el bulbo cardíaco y el tronco arterioso en dos conductos arteriales, la aorta y el tronco pulmonar. Debido al movimiento en espiral del tabique aorticopulmonar, el tronco pulmonar contornea la aorta ascendente (v. fig. 14.16H). ERRNVPHGLFRVRUJ División del bulbo cardíaco y el tronco arterioso. A, Imagen ventral del corazón a las 5 semanas. Las líneas discontinuas indican los niveles de sección mostrados en B. B, Secciones horizontales del tronco arterioso y el bulbo cardíaco que evidencian las crestas troncal y bulbar. C, La pared ventral del corazón y el tronco arterioso se han eliminado para mostrar FIG. 14.16 ERRNVPHGLFRVRUJ estas crestas. D, Imagen ventral del corazón tras la partición del tronco arterioso. Las líneas discontinuas indican los niveles de corte mostrados en E. E, Secciones a través de la aorta recién formada (A) y el tronco pulmonar (TP) donde se observa el tabique aorticopulmonar. F, Imagen ventral del corazón a las 6 semanas. La pared ventral del corazón y el tronco pulmonar se han resecado para mostrar el tabique aorticopulmonar. G, Esquema que ilustra la forma espiral del tabique aorticopulmonar. H, Esquema que permite observar las grandes arterias (aorta ascendente y tronco pulmonar) girando una alrededor de la otra al salir del corazón. El bulbo cardíaco se incorpora a las paredes de los ventrículos definitivos de varias maneras (v. fig. 14.14A y B): • En el ventrículo derecho, el bulbo cardíaco está representado por el cono arterioso (infundíbulo), que origina el tronco pulmonar. • En el ventrículo izquierdo, el bulbo cardíaco forma las paredes del vestíbulo aórtico, parte de la cavidad ventricular inmediatamente inferior a la válvula aórtica. Ecografía cardíaca fetal La ecografía y la ecografía Doppler han hecho posible que los ecografistas puedan reconocer la anatomía cardíaca fetal normal y anómala. La mayoría de los estudios ecográficos se realizan entre las 18 y las 22 semanas de gestación, momento en que el corazón es suficientemente grande para ser examinado con facilidad. Sin embargo, pueden obtenerse imágenes ecográficas del corazón fetal en tiempo real a las 16 semanas. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las válvulas cardíacas Las válvulas semilunares se desarrollan a partir de tres tumefacciones de tejido subendocárdico situadas alrededor de los orificios de salida de la aorta y el tronco pulmonar (fig. 14.17B a F). También cooperan en esta formación células precursoras originadas en la cesta neural. Estas tumefacciones se ahuecan y reestructuran para formar las finas paredes de las tres valvas. Las válvulas auriculoventriculares (válvulas mitral y tricúspide) se desarrollan de manera similar a partir de proliferaciones localizadas de tejido situado alrededor de los conductos AV. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las válvulas semilunares de la aorta y el tronco pulmonar. A, Esquema de una sección del tronco arterioso y bulbo cardíaco que muestra las tumefacciones de la válvula. B, Sección horizontal del bulbo cardíaco. C, Sección similar tras la fusión de las crestas bulbares. D, Formación de las paredes y las válvulas de la aorta y el tronco pulmonar. E, La rotación de los vasos ha establecido la posición entre sí de las válvulas existente en el adulto. F y G, Secciones longitudinales de la unión aorticoventricular que muestran las etapas sucesivas en el FIG. 14.17 ERRNVPHGLFRVRUJ ahuecamiento (flechas) y adelgazamiento de las tumefacciones valvulares para constituir las valvas de las válvulas. A, anterior; D, derecho; I, izquierdo; P, posterior. Sistema de conducción cardíaco Al principio, las capas musculares de la aurícula y el ventrículo son continuas. A medida que van formándose las cámaras cardíacas, su miocardio conduce las ondas de despolarización más deprisa que el resto del miocardio. A lo largo del desarrollo, el impulso se desplaza desde el polo venoso al polo arterial del corazón. La aurícula actúa como marcapasos temporal del corazón, pero pronto esta función la adopta el seno venoso. El nódulo sinoauricular se desarrolla durante la quinta semana. Este nódulo se localiza en la aurícula derecha, cerca de la entrada de la VCS (v. fig. 14.15B). Tras la incorporación del seno venoso, células procedentes de su pared izquierda pueden hallarse en la base del tabique interauricular, cerca de la desembocadura del seno coronario. Estas células, junto con células de la región AV, forman el haz y nódulo AV, que se localiza inmediatamente por encima de los cojinetes endocárdicos (v. fig. 14.15B). Las cámaras auricular y ventricular quedan aisladas eléctricamente entre sí por tejido fibroso, lo que ocasiona que solo el nódulo auriculoventricular y el haz puedan conducir los impulsos. Las fibras que proceden del haz AV pasan desde la aurícula al ventrículo y se dividen en las dos ramas del haz, derecha e izquierda, que se distribuyen a lo largo del miocardio ventricular (v. fig. 14.15B). El nódulo SA, el nódulo AV y el haz AV están ricamente inervados, aunque el sistema de conducción cardíaco está bien desarrollado antes de que esos nervios penetren en el corazón. Células de la cresta neural colaboran en la inervación parasimpática del corazón. ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas del corazón y de los grandes vasos Las anomalías cardíacas congénitas (ACC) se observan con una frecuencia de 6 a 8 casos de cada 1.000 recién nacidos vivos y son causa fundamental de morbilidad neonatal. Ciertas ACC tienen su origen en mecanismos unigénicos o cromosómicos; otras son causadas por la exposición a teratógenos, tales como el virus de la rubéola (v. cap. 19). La mayoría de las ACC parecen deberse a la acción conjunta de múltiples factores, tanto genéticos como ambientales (es decir, herencia multifactorial). La introducción de la ecocardiografía tridimensional en tiempo real ha permitido detectar ACC fetales en momentos tan precoces de la gestación como la semana 16. ERRNVPHGLFRVRUJ El tubo cardíaco embrionario durante la cuarta semana. A, Giro normal del corazón tubular a la derecha (flechas). B, Giro anómalo a la izquierda. FIG. 14.18 Dextrocardia ERRNVPHGLFRVRUJ Si el tubo cardíaco embrionario se incurva hacia la izquierda en lugar de hacia la derecha, el corazón se desplaza a la derecha (fig. 14.18). Esta condición incluye la trasposición del corazón y de los grandes vasos, de izquierda a derecha, como si se tratara de una imagen especular. La dextrocardia es la patología posicional más frecuente del corazón. En la dextrocardia con situs inversus (trasposición de las vísceras abdominales), lo que ocurre en la discinesia ciliar primaria (v. caps. 11 y 20), es baja la incidencia de anomalías cardíacas concomitantes. En la dextrocardia aislada, la posición anómala del corazón no se acompaña de desplazamiento de otras vísceras y suele asociarse a defectos cardíacos severos (p. ej., ventrículo único y trasposición de los grandes vasos). ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen de resonancia magnética de un feto que muestra la exteriorización del corazón (*) desde su posición normal dentro del tórax (t). Puede observarse también la presencia de un onfalocele (flecha; v. cap. 12). (Tomada de Leyder M, FIG. 14.19 van Berkel K, Done E, Cannie M, Van Hecke W, Voeselmans A. ERRNVPHGLFRVRUJ Ultrasound meets magnetic resonance imaging in the diagnosis of pentalogy of Cantrell with complete ectopy of the heart. Gynecol Obstet [Sunnyvale] 4:200, 2014.) Ectopia cordis La ectopia cordis (fig. 14.19) es una anomalía rara en la que el corazón se encuentra en una localización anormal. En la forma torácica de ectopia cordis el corazón está expuesto parcial o completamente en la superficie del tórax. Estos niños fallecen durante el periodo neonatal temprano en la mayoría de los casos, generalmente debido a infecciones, insuficiencia cardíaca o hipoxia. La forma torácica más frecuente de ectopia cordis es el resultado de un fallo en el desarrollo del esternón y del pericardio, secundario a una fusión incompleta de los pliegues laterales durante la formación de la pared torácica durante la cuarta semana. Si no se acompaña de anomalías cardíacas severas, el problema se corrige quirúrgicamente cubriendo el corazón con piel. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Apariencia posnatal normal del lado derecho del tabique interauricular tras la adhesión del septum primum al septum secundum. A1, Esquema de una sección del tabique interauricular que ilustra la formación de la fosa oval en la aurícula derecha. Nótese que el suelo de la fosa está formado por el septum primum. B y B1, Visiones similares de un agujero oval permeable, resultado de la adhesión incompleta del septum primum al septum secundum. Cierta cantidad de sangre bien oxigenada puede penetrar en la aurícula derecha a través de un agujero oval permeable; sin embargo, si el agujero es pequeño, generalmente no presenta importancia hemodinámica. FIG. 14.20 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que muestran el lado derecho del tabique interauricular. Los esquemas adyacentes de secciones del tabique ilustran varios tipos de comunicaciones interauriculares (CIA). A, Agujero oval persistente resultado de la FIG. 14.21 ERRNVPHGLFRVRUJ reabsorción del septum primum en localizaciones anómalas. B, Agujero oval persistente causado por excesiva reabsorción del septum primum («defecto de colgajo corto»). C, Agujero oval persistente resultado de la existencia de un agujero oval anormalmente grande. D, Agujero oval persistente causado por la presencia de un agujero oval anormalmente grande y excesiva reabsorción del septum primum. E, Defecto del cojinete endocárdico con CIA de tipo foramen primum. La sección adyacente muestra la hendidura en la valva anterior de la válvula mitral. F, CIA de tipo seno venoso. El defecto alto en el tabique fue debido a la absorción anómala del seno venoso en la aurícula derecha. En E y F, nótese que la fosa oval se ha formado normalmente. Las flechas indican la dirección del flujo de la sangre. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda. Defectos del tabique auricular Los defectos del tabique auricular (DTA) aparecen en la forma de comunicaciones interauriculares (CIA) y son más frecuentes en los fetos femeninos. La forma más común de CIA es la persistencia del agujero oval (figs. 14.20A y 14.21A a D). No tienen importancia hemodinámica los agujeros persistentes pequeños y aislados. Muchas CIA aisladas se cierran durante el primer año de vida. Sin embargo, si se asocian otros defectos (p. ej., atresia pulmonar), la sangre es derivada a través del agujero oval hacia la aurícula izquierda, causando cianosis. Hasta un 25% de la población presenta un agujero oval permeable. En esta situación es posible pasar una sonda desde una aurícula a la otra a través de la parte superior del suelo de la fosa oval (v. fig. 14.20B). Este defecto no es clínicamente relevante ERRNVPHGLFRVRUJ en sí mismo, pero puede incrementarse el orificio de forma forzada si concurren otros defectos cardíacos. El agujero oval permeable es consecuencia de la adhesión incompleta tras el nacimiento entre la válvula del agujero oval, con aspecto de colgajo, y el septum secundum. Hay cuatro tipos de CIA con importancia clínica (v. fig. 14.21), de los cuales los dos primeros son relativamente frecuentes: • Comunicación interauricular de tipo ostium secundum. • Defecto de los cojinetes endocárdicos con comunicación interauricular tipo ostium primum. • Comunicación interauricular de tipo seno venoso. • Aurícula común. La CIA de tipo ostium secundum (v. fig. 14.21A a D) aparece en el área de la fosa oval e incluye comunicaciones interauriculares tipo septum primum y septum secundum. Es tres veces más frecuente en las niñas que en los niños. De todas las cardiopatías congénitas, este DTA es uno de los más frecuentes y de menor gravedad. Generalmente, el agujero oval persistente es resultado de una reabsorción anómala del septum primum durante la formación del foramen secundum. Si la reabsorción tiene lugar en lugares anormales, el septum primum aparece fenestrado o toma el aspecto de una red (v. fig. 14.21A). Si ocurre una reabsorción excesiva del septum primum, el pequeño septum primum resultante no cierra el agujero oval (v. fig. 14.21B). Si se forma un agujero oval anormalmente grande como consecuencia de un desarrollo alterado del septum secundum, un septum primum normal no es capaz de cerrar el agujero oval anómalo al nacimiento (v. fig. 14.21D). Una CIA de tipo ostium secundum grande puede aparecer también debido a una combinación de reabsorción excesiva de septum primum y la presencia de un gran agujero oval. Los defectos de cojinetes endocárdicos con CIA de tipo ostium primum son formas menos frecuentes de DTA (v. fig. 14.21E). El septum primum no se fusiona con los cojinetes endocárdicos, lo que ERRNVPHGLFRVRUJ conduce a la persistencia del foramen primum. Generalmente se acompaña de una fisura de la valva anterior de la válvula mitral. Las CIA de tipo seno venoso se localizan en la parte superior del tabique interauricular, cerca de la desembocadura de la VCS (v. fig. 14.21F). Esos defectos se producen porque el seno venoso no es completamente absorbido por la aurícula derecha, por un desarrollo anómalo del septum secundum, o por ambas causas. La aurícula común aparece en pacientes que presentan simultáneamente los tres tipos de CIA: de tipo ostium secundum, ostium primum y seno venoso. Esquemas del tipo más importante de tronco arterioso persistente (TAP). A, El tronco común se divide en aorta y un tronco pulmonar corto. B, Sección coronal del corazón mostrado en A. Obsérvense la circulación de la sangre en este corazón (flechas) y el defecto en el tabique ventricular. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda. FIG. 14.22 ERRNVPHGLFRVRUJ Defectos del tabique ventricular Los defectos del tabique ventricular son comunicaciones interventriculares (CIV) y constituyen el tipo más común de cardiopatías congénitas, representando un 25% de las mismas. Las CIV aparecen más frecuentemente en varones. La mayoría de las CIV afectan a la parte membranosa del tabique IV (fig. 14.22B). Muchas CIV pequeñas se cierran espontáneamente, por lo general durante el primer año. La mayor parte de los afectados por grandes CIV presentan derivación sanguínea izquierda-derecha masiva. Una CIV muscular es una forma menos frecuente de defecto que puede aparecer en cualquier sitio de la parte muscular del tabique IV. En la mayoría de los niños con este tipo severo de cardiopatía congénita suele presentarse trasposición de las grandes arterias (fig. 14.23) y una cámara de salida rudimentaria. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de un corazón que ilustra la trasposición de las grandes arterias (TGA). La comunicación interventricular (CIV) y la comunicación interauricular (CIA) permiten la mezcla de las sangres arterial y venosa. La TGA es la causa única más frecuente de cardiopatía cianótica en neonatos. Esta anomalía congénita suele asociarse con otros defectos cardíacos, como se muestra (CIV y CIA). Las flechas indican el flujo de la sangre. Cuando una CIA acompaña a una TGA la sangre fluye desde la aurícula derecha a la izquierda. FIG. 14.23 Tronco arterioso persistente El tronco arterioso persistente (TAP) es consecuencia del fracaso en el desarrollo de las crestas troncales y del tabique aorticopulmonar, impidiéndose la correcta división del tronco arterioso en aorta y tronco pulmonar (v. fig. 14.22). El tipo más frecuente de TAP es el tronco arterial único, que se divide para formar el tronco pulmonar y la aorta ascendente (v. fig. 14.22A y B), aportando ERRNVPHGLFRVRUJ sangre a las circulaciones sistémica, pulmonar y coronaria. Una CIV está presente siempre que existe un defecto del tronco arterioso; el tronco arterioso está montado sobre la CIV (v. fig. 14.22B). Trasposición de las grandes arterias La trasposición de las grandes arterias es la causa más frecuente de cardiopatía cianótica en recién nacidos (v. fig. 14.23). Típicamente, la aorta se sitúa anterior y a la derecha del tronco pulmonar y procede del ventrículo morfológicamente derecho, mientras que el tronco pulmonar procede del ventrículo que es morfológicamente izquierdo. Se asocia a una CIA, con o sin conducto arterioso persistente, y a una CIV. Se cree que este defecto está causado por el fracaso del cono arterioso para desarrollarse normalmente durante la incorporación del bulbo cardíaco en los ventrículos. Asimismo, puede que esté también alterada la migración de células de la cresta neural. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran la tetralogía de Fallot. A, Esquema del corazón de un niño que muestra un tronco pulmonar pequeño (estenosis pulmonar) y una aorta grande como consecuencia de una partición desigual del tronco arterioso. Se observa también hipertrofia del ventrículo derecho y un conducto arterioso persistente. B, Sección frontal del mismo corazón que evidencia la tetralogía de Fallot. Apréciense los cuatro defectos cardíacos que conforman esta tetralogía: estenosis de la válvula pulmonar, comunicación interventricular, acabalgamiento de la aorta e hipertrofia del ventrículo derecho. También se muestra en este caso la presencia de estenosis infundibular. Las flechas indican el flujo de sangre en los grandes vasos (aorta y tronco pulmonar). FIG. 14.24 División desigual del tronco arterioso La división desigual del tronco arterioso (v. figs. 14.22 y 14.24A y B) aparece cuando es desigual la partición del tronco arterioso por encima de las válvulas, lo que origina una arteria grande y otra pequeña. Como consecuencia, el tabique aorticopulmonar no se alinea con el tabique IV y se produce una CIV. El vaso más grande ERRNVPHGLFRVRUJ (sea la aorta o el tronco pulmonar) se acabalga habitualmente sobre la CIV (v. fig. 14.24A y B). En la estenosis de la válvula pulmonar, las valvas de la válvula pulmonar se fusionan y forman una cúpula con un paso central estrecho. En la estenosis infundibular, el cono arterioso del ventrículo derecho está poco desarrollado. Ambos tipos de estenosis pulmonar pueden aparecer juntos. Dependiendo del grado de obstrucción del flujo sanguíneo se produce mayor o menor hipertrofia del ventrículo derecho (v. fig. 14.24B). Tetralogía de Fallot La tetralogía de Fallot clásicamente agrupa los cuatro defectos cardíacos siguientes (v. fig. 14.24A y B): • Estenosis pulmonar (obstrucción del infundíbulo de salida del ventrículo derecho). • Comunicación interventricular. • Dextroposición de la aorta (acabalgándose sobre ambos ventrículos). • Hipertrofia ventricular derecha. El tronco pulmonar es pequeño generalmente en estos defectos cardíacos, pudiendo existir también grados variables de estenosis de la arteria pulmonar. Estenosis aórtica y atresia aórtica En la estenosis de la válvula aórtica, los bordes de la válvula están generalmente fusionados y permiten una abertura estrecha. Este defecto puede estar presente al nacimiento o aparecer después (adquirido). La estenosis valvular exige mayor trabajo al corazón, lo que ocasiona hipertrofia (agrandamiento) del ventrículo izquierdo y ruidos cardíacos anómalos (soplos cardíacos). ERRNVPHGLFRVRUJ En la estenosis subaórtica se presentan a menudo haces de tejido fibroso inmediatamente inferiores a la válvula aórtica. El estrechamiento de la aorta es debido a la persistencia de tejido que suele degenerar a medida que se forma la válvula. Aparece atresia aórtica cuando la obstrucción de la aorta o su válvula es completa. Derivados de las arterias de los arcos faríngeos A medida que se desarrollan los arcos faríngeos durante la cuarta semana empiezan a ser irrigados por las arterias de los arcos faríngeos, procedentes del saco aórtico (fig. 14.25B). Estas arterias terminan en la aorta dorsal del mismo lado (ipsilateral). Normalmente se desarrollan seis pares de arterias de los arcos, pero no están presentes todas a la vez (v. fig. 14.25B y C). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Arcos faríngeos y arterias de los arcos faríngeos. A, Lado izquierdo de un embrión de aproximadamente 26 días. B, Esquema de este embrión para mostrar las arterias izquierdas de los arcos faríngeos que, procedentes del saco aórtico, discurren a través de los arcos faríngeos y terminan en la aorta dorsal izquierda. C, Embrión de alrededor de 37 días que presenta una aorta dorsal única y en el que ha degenerado la mayor parte de los primeros dos pares de arterias de los arcos faríngeos. FIG. 14.25 Derivados del par de arterias del primer arco faríngeo El primer par de arterias desaparece casi por completo, si bien persisten restos de este par formando parte de las arterias maxilares, que irrigan los oídos, los dientes y los músculos de los ojos y la cara. Pueden también cooperar en la formación de las arterias carótidas externas (v. fig. 14.25B). Derivados del par de arterias del segundo arco faríngeo Las porciones dorsales de estas arterias permanecen y constituyen los troncos de las pequeñas ramas estapedias (de las arterias auriculares posteriores); estos pequeños vasos discurren a través de las ramas del estribo, huesecillo del oído medio (v. cap. 17, fig. 17.11C). Derivados del par de arterias del tercer arco faríngeo ERRNVPHGLFRVRUJ Las porciones proximales de estas arterias constituyen las arterias carótidas comunes, que irrigan estructuras de la cabeza (fig. 14.26D). Porciones distales de estas arterias alcanzan la aorta dorsal y forman las arterias carótidas internas, que irrigan, a cada lado, el oído medio, la órbita, una buena parte del encéfalo y de las meninges y la hipófisis. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que evidencian los cambios arteriales resultantes de la transformación del tronco arterioso, saco aórtico, arterias de los arcos faríngeos y aortas dorsales para adquirir el patrón adulto. Los vasos que no están coloreados no son derivados de estas estructuras. A, Arterias de los arcos faríngeos a las 6 semanas; en este momento, los primeros dos pares de arterias de los arcos faríngeos han desaparecido en su mayor parte. B, Arterias de los arcos faríngeos a las 7 semanas; las FIG. 14.26 ERRNVPHGLFRVRUJ porciones de las aortas dorsales y de las arterias de los arcos faríngeos que desaparecen normalmente están indicadas con líneas discontinuas. C, Distribución arterial a las 8 semanas. D, Esquema de los vasos arteriales en un recién nacido de 6 meses. Nótese que la aorta ascendente y las arterias pulmonares son considerablemente más pequeñas en C que en D. Se representa el flujo relativo a través de estos vasos en las diferentes etapas del desarrollo. Obsérvese el gran tamaño del conducto arterioso (CA) en C y cómo esencialmente representa una continuación directa del tronco pulmonar. El CA suele cerrarse en los primeros días posnatales. Finalmente, el CA se convierte en el ligamento arterioso, como se muestra en D. Derivados del par de arterias del cuarto arco faríngeo La arteria izquierda del cuarto arco faríngeo forma parte del cayado de la aorta (v. fig. 14.26C y D). La parte proximal de este cayado se desarrolla a partir del saco aórtico, mientras que la parte distal deriva de la aorta dorsal izquierda. La arteria derecha del cuarto arco faríngeo se transforma en la porción proximal de la arteria subclavia derecha. La porción distal de la arteria subclavia derecha se forma a partir de la aorta dorsal derecha y de la séptima arteria intersegmentaria derecha. La arteria subclavia izquierda no deriva de una arteria de arco faríngeo alguna; es un derivado de la séptima arteria intersegmentaria izquierda (v. fig. 14.26A). A medida que se produce el desarrollo, por crecimiento diferencial se desplaza cranealmente el origen de la arteria subclavia. Como consecuencia, ERRNVPHGLFRVRUJ este origen se sitúa cerca del origen de la arteria carótida común izquierda (v. fig. 14.26D). Destino del par de arterias del quinto arco faríngeo En aproximadamente el 50% de los embriones, el quinto par de arterias de los arcos faríngeos consiste en unos vasos rudimentarios que degeneran pronto y no dan origen a derivado alguno. En otros embriones, estos arcos no se desarrollan. Derivados del par de arterias del sexto arco faríngeo La sexta arteria izquierda se desarrolla como sigue (v. fig. 14.26B y C): • La porción proximal de la arteria se convierte en la parte proximal de la arteria pulmonar izquierda. • La parte distal de la arteria une la arteria pulmonar izquierda con la aorta dorsal y forma una derivación prenatal: el conducto arterioso. La sexta arteria derecha se desarrolla del siguiente modo: • La parte proximal de la arteria permanece y se transforma en la parte proximal de la arteria pulmonar derecha. • La parte distal de la arteria degenera. La transformación del sexto par de arterias explica por qué el trayecto de los nervios laríngeos recurrentes difiere a derecha e izquierda. Estos nervios aportan inervación al sexto par de arcos y rodean al sexto par de arterias en su camino hacia la laringe en desarrollo (fig. 14.27A). A la derecha, debido a que la parte distal de la sexta arteria derecha degenera, el nervio laríngeo recurrente ERRNVPHGLFRVRUJ derecho se desplaza cranealmente y rodea la parte proximal de la arteria subclavia derecha, derivada de la cuarta arteria (v. fig. 14.27B). A la izquierda, el nervio laríngeo recurrente izquierdo engancha y rodea al conducto arterioso (CA), formado por la parte distal de la sexta arteria. Cuando este cortocircuito involuciona tras el nacimiento, el nervio sigue rodeando al ligamento arterioso (vestigio del CA) y al cayado de la aorta (v. fig. 14.27C). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Relación entre los nervios laríngeos recurrentes y las arterias de los arcos faríngeos. A, A las 6 semanas; se muestra que los nervios laríngeos recurrentes están rodeando el sexto par de arterias de los arcos faríngeos. B, A las 8 semanas; se muestra que el nervio laríngeo recurrente derecho rodea a la arteria subclavia derecha, mientras que el izquierdo rodea al conducto arterioso y al cayado de la aorta. C, Después del nacimiento; se pone de manifiesto cómo el nervio laríngeo recurrente izquierdo rodea al ligamento arterioso y al cayado de la aorta. FIG. 14.27 ERRNVPHGLFRVRUJ A, Coartación posductal de la aorta. B, Rutas frecuentes de circulación colateral que surgen asociadas a la coartación posductal de la aorta. C, Coartación preductal. Las flechas indican el flujo de la sangre. D, Reconstrucción tomográfica 3D de una coartación preductal (flecha) en la aorta de un adulto. (D, Por cortesía del FIG. 14.28 Dr. James Koenig, Department of Radiology, Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Coartación aórtica La coartación aórtica (constricción) aparece en alrededor del 10% de los niños con cardiopatía congénita. Esta patología se caracteriza por una constricción aórtica de longitud variable (fig. 14.28). La ERRNVPHGLFRVRUJ mayoría de las coartaciones se encuentran distales al origen de la arteria subclavia izquierda, a la entrada del CA (coartación yuxtaductal). Para clasificar las coartaciones, se usa comúnmente un sistema que las divide en preductales y posductales; sin embargo, en el 90% de los casos la coartación está claramente enfrente del CA. La coartación se observa el doble de veces en los niños que en las niñas y en el 70% de los casos se asocia a una válvula aórtica bicúspide (v. fig. 14.15B). A, Esquema de las arterias de los arcos faríngeos que evidencian las bases embriológicas de los cayados derecho e izquierdo de la aorta (doble cayado aórtico). B, Un gran cayado aórtico derecho y pequeño izquierdo emergen de la aorta ascendente y forman un anillo vascular alrededor de la tráquea y el esófago. Obsérvese que existe una compresión del esófago y la tráquea. La carótida común derecha y las arterias subclavias emergen separadamente del gran cayado aórtico derecho. FIG. 14.29 ERRNVPHGLFRVRUJ Arteria doble del arco faríngeo Esta infrecuente anomalía se caracteriza por la existencia de un anillo vascular alrededor de la tráquea y el esófago (fig. 14.29). El anillo es consecuencia de la falta de desaparición de la parte distal de la aorta dorsal derecha (v. fig. 14.29A); como resultado, se forman dos cayados aórticos, derecho e izquierdo. Generalmente, el cayado aórtico derecho es el más grande y pasa posterior a la tráquea y al esófago (v. fig. 14.29B). Cuando la compresión de estas estructuras es importante, se producen respiraciones ruidosas que se agravan con el llanto, la alimentación y la flexión del cuello. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de las arterias de los arcos faríngeos que evidencia la involución normal de la porción distal de la aorta dorsal izquierda. Persiste por completo, además, la aorta dorsal derecha y la parte distal de la sexta arteria derecha de los arcos faríngeos. B, Arteria derecha de los arcos faríngeos sin componente retroesofágico. C, Cayado aórtico derecho con componente retroesofágico. El cayado aórtico derecho anómalo y el ligamento arterioso (resto posnatal del conducto arterioso) forman un anillo vascular que comprime el esófago y la tráquea. FIG. 14.30 Cayado aórtico derecho Cuando la aorta dorsal derecha persiste por completo (fig. 14.30A) y la pate distal de la aorta dorsal izquierda involuciona, aparece un cayado aórtico derecho. Pueden observarse dos tipos fundamentales: • Cayado aórtico derecho sin componente retroesofágico (v. fig. 14.30B). El conducto arterioso (ligamento arterioso) conecta la arteria pulmonar derecha con el cayado derecho de la aorta. • Cayado aórtico derecho con componente retroesofágico (v. fig. 14.30C). Probablemente se trata de un pequeño cayado aórtico izquierdo que involucionó y deja el cayado aórtico derecho dorsal al esófago. El CA se une a la parte distal del cayado aórtico y forma un anillo que puede constreñir al esófago y la tráquea. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran las posibles bases embriológicas del origen anómalo de la arteria subclavia derecha. A, La cuarta arteria de los arcos faríngeos derecha y la parte craneal de la aorta dorsal derecha han involucionado. Como consecuencia, la arteria subclavia derecha se forma a partir de la séptima arteria intersegmentaria derecha y del segmento distal de la aorta dorsal derecha. B, A medida que se forma el cayado de la aorta, la arteria subclavia derecha es transportada cranealmente (flechas) con la arteria subclavia izquierda. C, La arteria subclavia derecha anómala emerge de la aorta y discurre posterior a la tráquea y al esófago. FIG. 14.31 Arteria subclavia derecha anómala En estos casos, la arteria subclavia derecha normalmente sale de la parte distal del cayado aórtico y se sitúa dorsal a la tráquea y al esófago para irrigar la extremidad superior derecha (fig. 14.31). Aparece una arteria subclavia derecha retroesofágica cuando la arteria derecha del cuarto arco faríngeo y la aorta dorsal derecha desparecen por encima de la séptima arteria intersegmentaria. Como resultado, la arteria subclavia derecha se desarrolla a partir de la séptima arteria intersegmentaria derecha y de la parte distal de la aorta dorsal derecha. A medida que avanza el desarrollo, por crecimiento diferencial se desplaza cranealmente el origen de la arteria subclavia derecha hasta que se sitúa cerca del origen de la arteria subclavia izquierda. Aunque una arteria subclavia derecha anómala es bastante frecuente y forma siempre un anillo vascular (v. fig. 14.31C), rara vez tiene importancia clínica, pues el anillo no suele ser tan apretado como para constreñir demasiado el esófago y la tráquea. ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas de las arterias de los arcos faríngeos Debido a los muchos cambios y transformaciones que experimenta el sistema embrionario de arterias de los arcos faríngeos para llegar al patrón adulto, es comprensible que puedan presentarse anomalías. La mayoría de los defectos son consecuencia de la permanencia de partes de las arterias de los arcos faríngeos que normalmente desaparecen o por la desaparición de otras partes que en condiciones normales persisten. Circulación fetal y neonatal El sistema cardiovascular fetal está diseñado para proporcionar las necesidades prenatales (fig. 14.32). Las modificaciones que tienen lugar al nacimiento dan paso al patrón neonatal (fig. 14.33). La respiración correcta en el periodo neonatal (1 a 28 días) depende de los cambios circulatorios normales que suceden al nacer, cuya consecuencia es la oxigenación de la sangre en los pulmones cuando cesa el flujo sanguíneo a través de la placenta. Antes del nacimiento, en los pulmones no se produce el intercambio gaseoso y existe vasoconstricción de los vasos pulmonares. Las tres estructuras vasculares más importantes en la circulación de transición son el conducto venoso, el agujero oval y el conducto arterioso (v. fig. 14.33). ERRNVPHGLFRVRUJ Circulación fetal. Los colores indican la saturación de oxígeno de la sangre y las flechas muestran el curso de la sangre desde la placenta hasta el corazón. Los órganos no están dibujados a escala. Una pequeña parte de sangre rica en oxígeno procedente de la vena cava inferior permanece en la aurícula derecha y se mezcla con la sangre pobre en oxígeno de la vena cava superior. Sangre medianamente oxigenada pasa de esta manera al ventrículo FIG. 14.32 ERRNVPHGLFRVRUJ derecho. Obsérvese que se forman tres cortocircuitos que provocan que la mayor parte de la sangre no atraviese el hígado y los pulmones: 1) el conducto venoso, 2) el agujero oval, y 3) el conducto arterioso. La sangre pobremente oxigenada retorna a la placenta a través de las arterias umbilicales para proporcionar oxígeno y nutrientes. ERRNVPHGLFRVRUJ Circulación neonatal. Se muestran los derivados en el adulto de los vasos y estructuras fetales que se convierten en no funcionales al nacimiento. Las flechas indican el curso de la sangre en el niño. Los órganos no están dibujados a escala. Tras el nacimiento, los tres cortocircuitos fetales dejan de funcionar y se separan las circulaciones pulmonar y sistémica. FIG. 14.33 ERRNVPHGLFRVRUJ Circulación fetal Sangre con alta concentración de oxígeno y rica en nutrientes retorna a alta presión desde la placenta por la vena umbilical (v. fig. 14.32). Cuando se aproxima al hígado, aproximadamente la mitad de la sangre pasa directamente al conducto venoso, un vaso fetal que conecta la vena umbilical con la VCI; por tanto, esta sangre no atraviesa el hígado. La otra mitad de la sangre de la vena umbilical se distribuye en los sinusoides hepáticos y entra en la VCI a través de las venas hepáticas. El flujo de sangre a través del conducto venoso está regulado mediante un mecanismo de tipo esfínter que se encuentra cercano a la vena umbilical. Después de un corto trayecto en la VCI, toda la sangre penetra en la aurícula derecha del corazón. La mayor parte de la sangre procedente de la VCI es dirigida por la crista dividens a través del agujero oval a la aurícula izquierda. Ahí, esta sangre se mezcla con una relativamente escasa cantidad de sangre pobre en oxígeno que vuelve de los pulmones a través de las venas pulmonares. Los pulmones fetales utilizan el oxígeno de la sangre en lugar de proporcionárselo. Desde la aurícula izquierda, la sangre pasa al ventrículo izquierdo, de donde sale a través de la aorta ascendente. Las arterias que irrigan el corazón, el cuello, la cabeza y las extremidades superiores reciben sangre bien oxigenada desde la aorta ascendente. También el hígado recibe sangre bien oxigenada procedente de la vena umbilical. En la aurícula derecha, la pequeña cantidad de sangre bien oxigenada procedente de la VCI se mezcla con la pobremente oxigenada que circula por la VCS y el seno coronario y pasa al ventrículo derecho. Esta sangre, que posee un contenido medio de oxígeno, sale del corazón a través del tronco pulmonar. Debido a la elevada resistencia que ofrecen al paso de la sangre los vasos pulmonares fetales, el flujo sanguíneo pulmonar es bajo. Solo el 10% aproximadamente de este flujo sanguíneo llega a los pulmones y la mayor parte se deriva a través del CA hacia la aorta para llegar al cuerpo fetal. La sangre retorna entonces a la placenta a través de las arterias umbilicales (v. fig. 14.32). Alrededor del 10% de la sangre ERRNVPHGLFRVRUJ procedente de la aorta ascendente penetra en la aorta descendente e irriga las vísceras y la parte inferior del cuerpo. La mayor parte de la sangre de la aorta descendente pasa a las arterias umbilicales y retorna a la placenta para volver a oxigenarse. Circulación neonatal de transición Al nacimiento tienen lugar importantes ajustes circulatorios, cuando cesa la circulación de la sangre fetal a través de la placenta y los pulmones del neonato se expanden y comienzan a ejercer su función (v. fig. 14.33). Tras el nacimiento, el agujero oval, el CA, el conducto venoso y los vasos umbilicales dejan de ser necesarios. El esfínter del conducto venoso se contrae y toda la sangre que penetra en el hígado pasa a través de los sinusoides hepáticos. Este hecho, combinado con el bloqueo de la circulación placentaria, provoca un descenso inmediato de la presión sanguínea en la VCI y la aurícula derecha. Producto del incremento de flujo sanguíneo pulmonar, la presión en la aurícula izquierda es mayor que en la derecha. Este aumento de presión en la aurícula izquierda cierra el agujero oval, presionando la válvula del agujero contra el septum secundum (v. fig. 14.33). De esta manera, el volumen sanguíneo de salida del ventrículo derecho entra por completo en la circulación pulmonar. Como ahora la resistencia vascular pulmonar es inferior a la sistémica, el flujo sanguíneo a través del CA se invierte, pasando desde la aorta al tronco pulmonar. El CA empieza a contraerse al nacimiento, pero durante algunos días, en recién nacidos a término sanos, persiste a menudo una pequeña derivación de sangre desde la aorta al tronco pulmonar. En prematuros y en aquellos recién nacidos a término que presentan hipoxia (descenso de la concentración de oxígeno), el CA puede permanecer funcional durante más tiempo. En los recién nacidos a término, el oxígeno es el factor más importante para controlar el cierre del CA, respuesta que parece estar mediada por la bradicinina (sustancia liberada por los pulmones) y las prostaglandinas, que actúan sobre el músculo liso de la pared del CA. ERRNVPHGLFRVRUJ Las arterias umbilicales se contraen al nacimiento, impidiendo la pérdida de sangre en el neonato. No se liga el cordón umbilical hasta pasado al menos 1 min; como consecuencia, el flujo sanguíneo a través de la vena umbilical continúa, transfiriéndose aún sangre desde la placenta al recién nacido. El cambio del patrón de circulación fetal al patrón del adulto no ocurre súbitamente. Algunos cambios tienen lugar con la primera respiración; otros se producen en horas o días. El cierre inicial de los vasos fetales y del agujero oval es un cambio funcional. Más tarde, el cierre anatómico se produce por la proliferación de tejido endotelial y fibroso. Derivados de los vasos y estructuras fetales Motivado por los cambios en el sistema cardiovascular al nacimiento, algunos vasos y estructuras dejan de ser necesarios. En un periodo de 2 meses, estos vasos fetales se convierten en ligamentos sin función. Vena umbilical y ligamento redondo del hígado La parte intraabdominal de la vena umbilical se transforma finalmente en el ligamento redondo del hígado (ligamentum teres hepatis) (v. fig. 14.33). La vena umbilical permanece permeable durante un considerable periodo de tiempo, pudiendo usarse para transfusiones sanguíneas o administración de medicamentos en la etapa neonatal temprana. Estas transfusiones son realizadas a menudo para impedir el daño cerebral y el fallecimiento en neonatos con anemia causada por eritroblastosis fetal. Conducto venoso y ligamento venoso El conducto venoso se convierte en el ligamento venoso y su cierre es más lento que el del CA. El ligamento venoso pasa a través del hígado desde la rama izquierda de la vena porta a la VCI, a la cual se une (v. fig. 14.33). ERRNVPHGLFRVRUJ Cierre del conducto arterioso (CA). A, El CA de un neonato. B, Un CA persistente en un niño de 6 meses. C, El ligamento arterioso en un niño de 6 meses. FIG. 14.34 Conducto arterioso persistente El conducto arterioso persistente (CAP) es una anomalía congénita frecuente que aparece tres veces más en las niñas que en los niños (fig. 14.34B). El cierre funcional del CAP generalmente tiene lugar poco después del nacimiento; sin embargo, si permanece permeable (abierto), la sangre aórtica es derivada a la arteria pulmonar. El CAP es la anomalía congénita más frecuentemente asociada a la infección materna por el virus de la rubéola adquirida al principio de la gestación. También los niños prematuros y los nacidos en grandes altitudes pueden presentar CAP; esta permanencia del conducto es consecuencia de hipoxia (baja concentración de oxígeno) e inmadurez. Las bases embriológicas del CAP se encuentran en el fracaso del CA para involucionar tras el nacimiento y transformarse en el ligamento arterioso. Arterias umbilicales y ligamentos abdominales La mayor parte de las porciones intraabdominales de las arterias umbilicales se transforman en los ligamentos umbilicales mediales (v. fig. 14.33); las porciones proximales de estos vasos persisten en la forma de las arterias vesicales superiores, que irrigan la vejiga urinaria. ERRNVPHGLFRVRUJ Agujero oval y fosa oval Habitualmente, el agujero oval se cierra funcionalmente al nacimiento (v. fig. 14.33). El cierre anatómico tiene lugar hacia el tercer mes de vida y se produce por la proliferación de tejido y adhesión del septum primum al margen izquierdo del septum secundum. El septum primum forma el suelo de la fosa oval. El borde inferior del septum secundum permanece como un pliegue redondeado, el borde de la fosa oval, que indica el límite primitivo del agujero oval (v. fig. 14.20). Conducto arterioso y ligamento arterioso El cierre funcional del CA se completa habitualmente entre las 10 h y las 15 h después de nacer. El cierre anatómico del CA y la formación del ligamento arterioso tiene lugar generalmente en la semana 12 posnatal. Desarrollo del sistema linfático El sistema linfático comienza a desarrollarse al final de la sexta semana. Algunos estudios han demostrado que las células endoteliales linfáticas precursoras proceden de las venas cardinales. Los vasos linfáticos se desarrollan de una manera similar a la descrita para los vasos sanguíneos, conectándose con el sistema venoso. Los capilares linfáticos tempranos se unen entre sí para formar una red linfática. Existen seis sacos linfáticos primitivos presentes al final del periodo embrionario (fig. 14.35A): • Dos sacos linfáticos yugulares cerca de la unión de las venas subclavias con las venas cardinales anteriores (futuras venas yugulares internas). • Dos sacos linfáticos ilíacos próximos a la unión de las venas ilíacas con las venas cardinales posteriores. • Un saco linfático retroperitoneal en la raíz del mesenterio en la pared abdominal posterior. ERRNVPHGLFRVRUJ • La cisterna del quilo (cisterna chyli) localizada dorsalmente al saco linfático retroperitoneal. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del sistema linfático. A, Lado izquierdo de un embrión de 7 semanas y media que muestra los sacos linfáticos primitivos. B, Visión ventral del sistema linfático a las 9 semanas que muestra el par de conductos torácicos. C, Más tarde, ya en el periodo fetal, se evidencia la formación del conducto torácico y el conducto linfático derecho. FIG. 14.35 Los vasos linfáticos pronto contactan con los sacos linfáticos y discurren junto a las venas principales de la siguiente manera: desde los sacos linfáticos yugulares, a la cabeza, el cuello y las extremidades superiores; desde los sacos linfáticos ilíacos a la parte inferior del tronco y extremidades inferiores, y desde el saco linfático retroperitoneal y la cisterna del quilo al intestino primitivo. Se forman dos largos conductos (conductos torácicos derecho e izquierdo) que conectan los sacos linfáticos yugulares con esta cisterna. En seguida se forma una gran anastomosis entre estos conductos (v. fig. 14.35B). El conducto torácico deriva de: • La parte caudal del conducto torácico derecho. • La anastomosis entre los conductos torácicos y la parte craneal del conducto torácico izquierdo. El conducto linfático derecho deriva de la porción craneal del conducto torácico derecho (v. fig. 14.35C). El conducto torácico y el conducto linfático derecho se ponen en contacto con el sistema venoso en el ángulo venoso entre las venas yugular interna y subclavia (v. fig. 14.35B). Desarrollo de los ganglios linfáticos Durante la etapa fetal temprana, los sacos linfáticos, a excepción de la parte superior de la cisterna del quilo, se transforman en grupos de ganglios linfáticos. Células mesenquimatosas invaden cada saco ERRNVPHGLFRVRUJ linfático y forman una red de conductos linfáticos, primordio de los senos linfáticos. Otras células mesenquimatosas originan la cápsula y la estructura de tejido conjuntivo que posee cada ganglio linfático. Los linfocitos son derivados inicialmente de células madre primordiales del mesénquima de la vesícula umbilical y más tarde del hígado y del bazo. Los linfocitos tempranos penetran finalmente en la médula ósea, donde se dividen para formar linfoblastos. Los linfocitos que aparecen en los ganglios linfáticos antes del nacimiento derivan del timo, estructura originada a partir del tercer par de bolsas faríngeas (v. cap. 10). Pequeños linfocitos salen del timo y circulan para poblar otros órganos linfoides. Más adelante, algunas células mesenquimatosas de los ganglios linfáticos se diferencian también en linfocitos. Las placas de Peyer, tejido linfoide que se encuentra en el intestino delgado, comienzan a desarrollarse en la semana 19. Anomalías congénitas del sistema linfático Las anomalías congénitas del sistema linfático son infrecuentes. Puede aparecer una tumefacción difusa de una parte del cuerpo, conocida como linfedema congénito. Esta situación puede ser el resultado de la dilatación de los conductos linfáticos primordiales, o por una hipoplasia (desarrollo escaso) congénita de los vasos linfáticos. En el higroma quístico aparecen grandes tumefacciones generalmente en la parte inferolateral del cuello, constituidas por grandes cavidades llenas de líquido, únicas o multiloculares. Los higromas pueden estar presentes al nacimiento, pero se agrandan a menudo al final de la infancia. Se cree que proceden de partes de un saco linfático yugular comprimidas o de espacios linfáticos que no establecen conexión con los conductos linfáticos principales. Desarrollo del bazo y de las amígdalas El bazo se origina a partir de un agregado de células mesenquimatosas que se establece en el mesogastrio dorsal (v. cap. 12). Las amígdalas palatinas derivan del endodermo del segundo ERRNVPHGLFRVRUJ par de bolsas faríngeas cerca del mesénquima (v. cap. 10, fig. 10.7). Las amígdalas tubáricas se desarrollan a partir de agregados de nódulos linfáticos situados alrededor de las desembocaduras de las trompas auditivas. La amígdala faríngea (adenoides) tiene su origen en un conjunto de nódulos linfáticos que se forman en la pared de la nasofaringe. La amígdala lingual procede de agregados de nódulos linfáticos situados en la raíz de la lengua. Se desarrollan nódulos linfáticos también en la mucosa de los tractos respiratorio y digestivo. Preguntas orientadas clínicamente 1. Un pediatra diagnosticó un ruido cardíaco en un recién nacido. ¿Qué significa? ¿Qué patología causa esta situación y qué indica? 2. ¿Son frecuentes las anomalías congénitas del corazón? ¿Cuál es la cardiopatía congénita más frecuente en los neonatos? 3. ¿Cuáles son las causas de las anomalías congénitas del aparato cardiovascular? ¿Los fármacos administrados a la madre durante la gestación pueden causar defectos cardíacos? ¿El consumo excesivo de alcohol por la madre puede producir anomalías cardíacas en el recién nacido? 4. ¿Las infecciones virales pueden causar cardiopatías congénitas? Si una madre padeció sarampión durante la gestación, ¿el recién nacido puede presentar un defecto del aparato cardiovascular? ¿Puede vacunarse una mujer embarazada para proteger al feto antes de nacer contra ciertos virus? 5. En un recién nacido, la aorta salía del ventrículo derecho y la arteria pulmonar lo hacía del ventrículo izquierdo. Este falleció al principio del periodo neonatal. ¿Cómo se denomina el defecto y qué tan frecuente es este trastorno? ¿Puede esta situación corregirse quirúrgicamente? Si es así, ¿cómo se corrige? ERRNVPHGLFRVRUJ 6. Durante una exploración de rutina de dos gemelos idénticos de 40 años se observó que uno de ellos presentaba el corazón invertido. ¿Es esta una cardiopatía severa? ¿Es frecuente en gemelos idénticos y qué causas condicionan su aparición? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 15: Sistema musculoesquelético Sistema esquelético A medida que se forman la notocorda y el tubo neural en la tercera semana, el mesodermo intraembrionario lateral a estas estructuras se engruesa y forma dos columnas longitudinales de mesodermo paraaxial (fig. 15.1A y B). Hacia el final de la tercera semana, estas columnas, localizadas en el tronco, se condensan y segmentan en bloques de mesodermo –los somitas (v. fig. 15.1C)–. Superficialmente, los somitas tienen el aspecto de elevaciones con forma redondeada, observables a todo lo largo de la superficie dorsolateral del embrión. Cada somita se diferencia en dos partes (v. fig. 15.1D y E): • La parte ventromedial constituye el esclerotomo, cuyas células son el origen de las vértebras y las costillas. • La parte dorsolateral, el dermomiotomo; las células de la región del miotomo forman los mioblastos (células musculares primitivas), mientras que aquellas procedentes de la región del dermatomo constituyen la dermis (fibroblastos). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que representan la formación y diferenciación temprana de los somitas. A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 18 días. B, Sección horizontal del embrión mostrado en A, que ilustra el mesodermo paraaxial del que derivan los somitas. C, Sección horizontal de un embrión de aproximadamente 22 días que muestra la apariencia de los somitas al principio de su FIG. 15.1 ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo. Nótese que los pliegues neurales están a punto de fusionarse para formar el tubo neural. D, Sección horizontal de un embrión de alrededor de 24 días que evidencia su plegamiento en el plano horizontal (flechas). La región del dermomiotomo del somita da lugar al dermatomo y al miotomo. E, Sección horizontal de un embrión de aproximadamente 26 días que muestra el dermatomo, el miotomo y el esclerotomo del somita. Las flechas en D y E indican el movimiento de los pliegues corporales laterales. Los huesos y el tejido conjuntivo de las estructuras craneofaciales tienen su origen en el mesénquima cefálico, derivado de células de la cresta neural. Desarrollo del cartílago y del hueso Histogénesis del cartílago El cartílago se desarrolla durante la quinta semana a partir de mesénquima. En aquellas áreas en las que va a formarse cartílago, el mesénquima se condensa y forma centros de condrificación. Las células mesenquimatosas se diferencian hacia condroblastos, secretores de fibras colágenas y matriz extracelular. Seguidamente, sobre esta matriz se depositan fibras colágenas y/o elásticas. En función del tipo de matriz formada, se distinguen tres tipos de cartílago: • Cartílago hialino, el tipo más frecuente en el organismo (p. ej., el existente en las articulaciones sinoviales). • Fibrocartílago (p. ej., el que forma los discos intervertebrales). • Cartílago elástico (p. ej., el cartílago de las orejas). ERRNVPHGLFRVRUJ Histogénesis del hueso El hueso se desarrolla esencialmente sobre dos tipos de tejido conjuntivo: mesénquima y cartílago, pero puede hacerlo sobre tejidos conjuntivos (p. ej., la rótula, que se desarrolla en un tendón). La mayoría de los huesos planos se forman directamente en el mesénquima, dentro de hojas membranosas preexistentes. Este tipo de osteogénesis se denomina osificación intramembranosa. El otro tipo de osificación es la osificación endocondral, en la que modelos mesenquimatosos de los huesos de los miembros se transforman en modelos cartilaginosos de esos huesos, que más tarde se osifican. Al igual que el cartílago, el hueso está formado por células y sustancia intercelular orgánica, la matriz ósea, que incluye fibras colágenas embebidas en un componente amorfo. Estudios efectuados sobre los acontecimientos celulares y moleculares que tienen lugar durante la formación embrionaria de hueso sugieren que la osteogénesis y la condrogénesis se programan muy pronto en el desarrollo y son procesos independientes que se encuentran bajo la influencia vascular. Se ha demostrado la implicación de los genes Hox, las proteínas morfogenéticas óseas 5 y 7, el factor de crecimiento y diferenciación 5 (GDF5) –todos miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformador β– y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), así como otras moléculas señalizadoras, en la regulación endógena de la condrogénesis y el desarrollo esquelético. El compromiso de las células precursoras esqueléticas para convertirse en condrocitos y osteoblastos viene determinado por los niveles de β-catenina. Osificación intramembranosa El mesénquima se condensa y se vasculariza intensamente; ciertas células se diferencian en osteoblastos (células formadoras de hueso) y comienzan a sintetizar y depositar matriz no mineralizada, osteoide (fig. 15.2), que incluye una alta concentración de colágeno tipo I. En la diferenciación de los osteoblastos, la señalización por Wnt constituye un factor esencial. A medida que el hueso se organiza, se deposita fosfato cálcico en el tejido osteoide. Los osteoblastos ERRNVPHGLFRVRUJ quedan atrapados en la matriz y se convierten en osteocitos. Las espículas de hueso se reestructuran pronto y coalescen para formar laminillas (lamelas, capas). ERRNVPHGLFRVRUJ Micrografía de un hueso experimentando osificación intramembranosa (×132). Las trabéculas del hueso son formadas por los osteoblastos que revisten su superficie (flechas). Obsérvese que los osteocitos están atrapados en las lagunas (puntas de flecha) y que están empezando a formarse las osteonas primitivas. Las osteonas (canales) contienen capilares sanguíneos. (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL. FIG. 15.2 Color textbook of histology, 2nd ed, Philadelphia, 2001, Saunders.) ERRNVPHGLFRVRUJ Las laminillas concéntricas se desarrollan alrededor de vasos sanguíneos, formando osteonas (sistemas de Havers). Algunos osteoblastos permanecen en la periferia del hueso y continúan depositando laminillas, formando placas de hueso compacto en sus superficies. Entre las placas de superficie, el hueso existente se mantiene espiculado o esponjoso. Esta estructura esponjosa se acentúa en cierta medida por la acción de los osteoclastos, que reabsorben hueso. En los intersticios del hueso esponjoso, el mesénquima se diferencia y constituye la médula ósea. Durante la vida fetal y la vida posnatal, la remodelación ósea continúa por la acción coordinada de los osteoclastos y los osteoblastos. Osificación endocondral La osificación endocondral (formación de hueso sobre cartílago) es un tipo de formación de hueso que tiene lugar sobre modelos cartilaginosos preexistentes (fig. 15.3A a E). En un hueso largo, el centro primario de osificación aparece en la diáfisis, que forma el eje de un hueso (p. ej., en el húmero). En esta zona, las células cartilaginosas aumentan de tamaño (hipertrofia), sintetizan una matriz extracelular rica en colágeno X, esta matriz se calcifica y las células mueren (v. fig. 15.3B). Simultáneamente, una fina capa de hueso es depositada bajo el pericondrio que rodea la diáfisis. De esta manera, el pericondrio se convierte en periostio (v. fig. 15.3A y B). El cartílago se destruye por la invasión del tejido vascular que rodea el periostio. Algunas de las células progenitoras que invaden el tejido se diferencian en células hematopoyéticas (células sanguíneas de la médula ósea). Este proceso continúa hacia las epífisis (extremos de los huesos). Las espículas óseas se remodelan por la acción de los osteoclastos y los osteoblastos. ERRNVPHGLFRVRUJ A a E, Secciones longitudinales esquemáticas de un hueso largo en desarrollo correspondiente a un embrión de 5 semanas para ilustrar la osificación endocondral. FIG. 15.3 El alargamiento de los huesos largos tiene lugar en la unión entre la epífisis y la diáfisis. Este alargamiento se realiza en las placas cartilaginosas epifisarias (placas de crecimiento), cuyos condrocitos ERRNVPHGLFRVRUJ proliferan y participan en la generación endocondral del hueso (v. fig. 15.3D y E). Hacia la diáfisis, las células cartilaginosas se hipertrofian (aumentan de tamaño) y su matriz se calcifica. Las espículas se aíslan entre sí por la invasión de vasos procedentes de la médula de la cavidad medular del hueso lago (v. fig. 15.3E). Los osteoblastos depositan hueso en las espículas; la reabsorción de este hueso mantiene masas de hueso esponjoso relativamente constantes en longitud, alargando la cavidad medular. Raquitismo El raquitismo es una enfermedad infantil atribuida a una deficiencia de vitamina D. Esta vitamina es necesaria para la absorción de calcio por el intestino. La deficiencia de calcio resultante provoca trastornos en la osificación de las placas cartilaginosas epifisarias (p. ej., no se mineralizan adecuadamente), produciéndose desorientación de las células en la metáfisis –parte ensanchada de la diáfisis más próxima a la epífisis (v. fig. 15.3D)–. Los miembros aparecen acortados y deformados, con abombamiento de los huesos que los forman. El raquitismo puede asimismo retrasar el cierre de las fontanelas, espacios entre tres o más huesos del cráneo de los niños pequeños unidos por membranas fibrosas (v. fig. 15.8). La osificación de los huesos de los miembros comienza al final del periodo embrionario (56 días después de la fecundación). A partir de ese momento, comenzando aproximadamente en la octava semana, el feto empieza a requerir aporte materno de calcio y fósforo. Al nacimiento, las diáfisis están osificadas en gran medida, pero la mayoría de las epífisis son aún cartilaginosas. Aparecen centros de osificación secundarios en las epífisis durante algunos años después del nacimiento. Las células cartilaginosas de las epífisis se hipertrofian, siendo invadidas por tejido vascular. La osificación se extiende radialmente y solo el cartílago articular de la placa cartilaginosa epifisaria permanece en fase cartilaginosa (v. fig. 15.3E). Una vez el crecimiento se ha completado, la placa ERRNVPHGLFRVRUJ cartilaginosa es reemplazada por hueso esponjoso; la epífisis y la diáfisis se unen y deja de producirse el alargamiento de los huesos. A la edad de 20 años, en la mayoría de los huesos las epífisis se han fusionado ya con la diáfisis. El crecimiento del diámetro de un hueso es consecuencia de la deposición de hueso en el periostio (v. fig. 15.3B) y de la reabsorción de la pared de la cavidad medular. La tasa de deposición y reabsorción se equilibra para regular el grosor del hueso compacto y el tamaño de la cavidad medular (v. fig. 15.3E). La reorganización interna del hueso es un proceso continuo a lo largo de la vida. Desarrollo de las articulaciones La aparición de la interzona en el interior del molde continuo de cartílago marca el comienzo del desarrollo de las articulaciones. Las células de la interzona empiezan a aplanarse y crean una separación en la zona en la que se formará la articulación. Wnt-14 y Noggin parecen estar involucrados en la formación de la interzona. Durante la sexta semana (fig. 15.4A) y al final de la octava semana, las articulaciones formadas se asemejan ya a las del adulto (v. fig. 15.4B). ERRNVPHGLFRVRUJ Modelo de formación y morfogénesis de la articulación de una extremidad. A, En estadios tempranos del desarrollo, mecanismos positivos de determinación aún desconocidos identificarían y ordenarían la localización del esbozo de la articulación en relación con la expresión en él de Sox9/Col2/Dcx. B, Poco después se activaría la expresión de Gdf5 junto con la de otros genes específicos de la interzona (v. E), los cuales definirían la población mesenquimatosa inicial de la interzona dentro del esbozo cartilaginoso positivo para Sox9/Col2/Matn1. Esto se acompañaría de migración celular desde el costado, a la par que células localizadas dorsal y ventralmente activarían la expresión de Tgfbr2. FIG. 15.4 ERRNVPHGLFRVRUJ C, Células positivas para Gdf5 adyacentes a sus esbozos cartilaginosos respectivos (que habían expresado Sox9/Col2, pero negativas para la expresión de matrilina 1) se diferenciarían en condrocitos articulares. D, Procesos adicionales de diferenciación y mecanismos como el movimiento muscular causarían cavitación y la génesis de otros tejidos de la articulación, tales como ligamentos y meniscos, involucrando a células progenitoras Gdf5 y Tgfbr2 positivas y negativas. Obsérvese que los diferentes pasos espaciotemporales (presentados aquí como diferentes con fines ilustrativos) pueden ocurrir más rápidamente e involucrar eventos que se solapan. De igual forma, el modelo puede no ser totalmente aplicable a otras articulaciones, incluyendo la intervertebral y la temporomandibular, que involucran a mecanismos adicionales y/o diferentes. E, Esquema que resume los reguladores locales y de mayor alcance que convergen para regular la expresión genética de la interzona en los estadios tempranos de la formación de la articulación, si bien esta lista no es exhaustiva. PC, placa de crecimiento. (Tomada de Decker RS, Koyama E, Pacifici M. Genesis and morphogenesis of limb synovial joints and articular cartilage. Matrix Biology 39:5, 2014.) Articulaciones fibrosas Durante el desarrollo de las articulaciones fibrosas, el mesénquima interzonal presente entre los huesos en desarrollo se diferencia hacia tejido fibroso (v. fig. 15.4D). Las suturas del cráneo son un ejemplo de articulaciones fibrosas (v. fig. 15.8). ERRNVPHGLFRVRUJ Articulaciones cartilaginosas Durante el desarrollo de las articulaciones cartilaginosas, el mesénquima interzonal existente entre los huesos en desarrollo experimenta una diferenciación hacia cartílago hialino (p. ej., articulaciones costocondrales) o fibrocartílago (p. ej., la sínfisis del pubis) (v. fig. 15.4C). Articulaciones sinoviales Al desarrollarse las articulaciones sinoviales (p. ej., la articulación de la rodilla), el mesénquima interzonal existente entre los huesos en desarrollo se diferencia como sigue (v. fig. 15.4B): • En la parte periférica, el mesénquima interzonal origina la cápsula articular y otros ligamentos. • En la zona central, más adelante en el desarrollo y durante la vida posnatal, el mesénquima se cavita. El espacio que resulta se convierte en la cavidad articular o cavidad sinovial. • En la parte en que el mesénquima reviste la cápsula articular, por un lado, y las superficies óseas, por otro, se forma la membrana sinovial, que secreta líquido sinovial. Desarrollo del esqueleto axial El esqueleto axial se compone del cráneo, la columna vertebral, las costillas y el esternón. Durante la cuarta semana, células de los esclerotomos rodean al tubo neural (primordio de la médula espinal) y a la notocorda, estructuras ambas alrededor de las cuales se desarrollan los primordios de las vértebras. Este cambio posicional de las células del esclerotomo es más bien resultado del crecimiento diferencial experimentado por las estructuras circundantes que de la migración de las células del esclerotomo. Los genes TBX6, Hox y Pax regulan la formación del patrón y el desarrollo regional de las vértebras a lo largo del eje anteroposterior. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de la columna vertebral Durante la fase precartilaginosa o mesenquimatosa, las células mesenquimatosas de los esclerotomos se sitúan en tres áreas principales (fig. 15.5A): alrededor de la notocorda, circundando el tubo neural y en la pared corporal. En una sección frontal de un embrión de 4 semanas, los esclerotomos se aprecian como condensaciones pares de células mesenquimatosas situadas alrededor de la notocorda (v. fig. 15.5B). Cada esclerotomo está formado por células dispuestas laxamente en su parte craneal y células densamente agrupadas en su parte caudal. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Sección horizontal a través de un embrión de 4 semanas. Las flechas indican el crecimiento dorsal del tubo neural y el movimiento dorsolateral simultáneo de una parte del somita, dejando atrás un rastro de células del esclerotomo. B, Sección frontal esquemática del mismo embrión que pone de manifiesto la condensación de células del esclerotomo alrededor de la notocorda, formada por un área craneal con densidad celular baja y una caudal con densidad celular alta. C, Sección horizontal a través de un embrión de 5 semanas donde puede observarse la condensación de las células del esclerotomo alrededor de la notocorda y el tubo neural, formando una vértebra mesenquimatosa. D, Esquema correspondiente a una sección frontal que ilustra cómo el cuerpo vertebral se constituye a partir de las mitades craneal y caudal de dos masas contiguas de FIG. 15.5 ERRNVPHGLFRVRUJ esclerotomo. Las arterias intersegmentarias cruzan ahora los cuerpos de las vértebras y los nervios espinales se sitúan entre las vértebras. La notocorda está degenerando, excepto a la altura del disco intervertebral, donde forma el núcleo pulposo. Algunas células de la zona densa se desplazan cranealmente, frente al centro del miotomo, donde forman el disco intervertebral (IV) (v. fig. 15.5C y D). El resto de células de la zona densa se fusiona con las células dispuestas de forma laxa pertenecientes al esclerotomo inmediatamente caudal para formar el centrum mesenquimatoso, primordio del cuerpo de una vértebra. De esta manera, cada centrum se desarrolla a partir de dos esclerotomos adyacentes y se convierte en una estructura intersegmentaria. Los nervios espinales se sitúan ahora cerca de los discos IV, mientras que las arterias intersegmentarias lo hacen a cada lado de los cuerpos vertebrales. En el tórax, las arterias intersegmentarias dorsales se convierten en las arterias intercostales. Se han realizado estudios que indican que el desarrollo regional de la columna vertebral en relación con su eje anteroposterior es regulado por la acción de genes con homeobox (HOX) y paired box (PAX). En las zonas en que la notocorda está rodeada por los cuerpos vertebrales en desarrollo, esta estructura degenera y desaparece. Entre los cuerpos vertebrales, la notocorda se expande y forma el centro gelatinoso del disco IV –el núcleo pulposo (v. fig. 15.5D)–. Este núcleo es rodeado más tarde por fibras organizadas circularmente, que constituyen el anillo fibroso. Conjuntamente, el núcleo pulposo y el anillo fibroso forman el disco IV. Las células mesenquimatosas que circundan el tubo neural originan el primordio del arco vertebral (v. figs. 15.5C y 15.6D). Las células mesenquimatosas de la pared corporal forman los procesos costales, futuras costillas de la región torácica. Cordoma ERRNVPHGLFRVRUJ Pueden persistir restos de la notocorda y causar un cordoma, neoplasia (tumor) infrecuente. Un tercio aproximadamente de estos tumores malignos de crecimiento lento se desarrollan en la base del cráneo y se extienden a la nasofaringe (parte de la faringe situada craneal al paladar blando). Los cordomas infiltran el hueso y son difíciles de extirpar. Pueden desarrollarse también en la región lumbosacra. La extirpación quirúrgica de estos tumores proporciona supervivencia a largo plazo en muchos de los pacientes afectados. Etapa cartilaginosa del desarrollo vertebral Durante la sexta semana aparecen centros de condrificación en el mesénquima de cada vértebra (v. fig. 15.6A y B). Al final del periodo embrionario se forma el centrum cartilaginoso como resultado de la fusión de los dos centros de condrificación de cada centrum. Simultáneamente, los centros de los arcos neurales se fusionan entre sí y con el centrum. Las apófisis espinosas y transversas se forman a partir de extensiones de los centros de condrificación en el arco neural. La condrificación se extiende hasta que termina de formarse la columna vertebral cartilaginosa. ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas en el desarrollo vertebral. A, Vértebra mesenquimatosa a las 5 semanas. B, Centros de condrificación en una vértebra mesenquimatosa a las 6 semanas. El arco neural es el primordio del arco vertebral de la vértebra. C, Centros de osificación primaria en una vértebra cartilaginosa a las 7 semanas. D, Vértebra torácica al nacimiento, formada por tres partes óseas: arco vertebral, cuerpo de la vértebra y apófisis transversas. Nótese el cartílago entre las dos mitades del arco vertebral y entre el arco y el centrum (articulación neurocentral). E y F, Dos visiones de una vértebra torácica tipo en la pubertad, mostrando la localización de los centros secundarios de osificación. FIG. 15.6 Etapa ósea del desarrollo vertebral Típicamente, la osificación de las vértebras comienza durante el periodo embrionario y finaliza a los 25 años. Existen dos centros ERRNVPHGLFRVRUJ primarios de osificación en el centrum –ventral y dorsal (v. fig. 15.6C)–, que se fusionan pronto para constituir un único centro. En la octava semana hay presentes tres centros primarios: uno en el centrum y otro en cada mitad del arco neural. Durante la octava semana es ya evidente la osificación en los arcos neurales. Al nacimiento, cada vertebra está formada por tres partes óseas conectadas por cartílago (v. fig. 15.6D). Las mitades óseas del arco vertebral se suelen fusionar entre los 3 y los 5 años. Los arcos se unen inicialmente en la región lumbar, progresando este proceso de unión cranealmente. Los arcos vertebrales se articulan con el centrum en las articulaciones neurocentrales, lo que permite el crecimiento de los arcos vertebrales y el alargamiento de la médula espinal. Estas articulaciones desaparecen cuando el arco vertebral se fusiona con el centrum entre los años tercero a sexto. Tras la pubertad aparecen cinco centros de osificación secundarios en las vértebras (v. fig. 15.6E y F): • Uno en la punta de las apófisis espinosas. • Otro en la punta de cada apófisis transversa. • Dos epífisis anulares, una en el borde superior y otra en el borde inferior del cuerpo vertebral. El cuerpo vertebral está compuesto por las epífisis anulares y la masa de hueso existente entre ellas. Todos los centros secundarios se unen con el resto de la vértebra aproximadamente a los 25 años de edad. Pueden aparecer variaciones de la osificación en las vértebras C1 (atlas), C2 (axis), y C7, así como en las vértebras lumbares, sacro y cóccix. Variación en el número de vértebras La mayoría de las personas posee 7 vértebras cervicales, 12 torácicas, 5 lumbares y 5 sacras. Pocas poseen una o dos vértebras adicionales o una de menos. La presencia de una vértebra aparentemente adicional (o ausente) en un segmento de la ERRNVPHGLFRVRUJ columna puede estar compensada por la ausencia (o presencia), respectivamente, de otra vértebra en un segmento adyacente. Síndrome de Klippel-Feil Las principales características de este síndrome son cuello corto, baja implantación del cuero cabelludo, movimientos del cuello restringidos, fusión de los cuerpos de las vértebras cervicales y anomalías del tallo encefálico y del cerebelo. El número de cuerpos vertebrales cervicales es menor de lo normal en la mayoría de los casos, debido a la fusión de las vértebras producida antes del nacimiento. En algunos pacientes se aprecia ausencia de segmentación de varios elementos de la región cervical de la columna vertebral. El número de raíces de los nervios cervicales puede ser normal, pero son más pequeñas, igual que ocurre con los agujeros intervertebrales. Las personas que presentan este síndrome pueden llevar aparejadas otras anomalías congénitas, incluyendo escoliosis (curva anómala de la columna vertebral en el plano frontal) y trastornos del tracto urinario. Desarrollo de las costillas Las costillas se desarrollan a partir de los procesos costales mesenquimatosos de las vértebras torácicas (v. fig. 15.6A). Estos procesos se convierten en cartílago durante el periodo embrionario y se osifican durante el periodo fetal. El lugar original de unión de los procesos costales con las vértebras es reemplazado por las articulaciones costovertebrales, de tipo sinovial (v. fig. 15.6D). Los primeros siete pares de costillas (1-7), también denominadas costillas verdaderas, se unen al esternón a través de sus propios cartílagos. Cinco pares de costillas (8 a 12) no tienen unión cartilaginosa directa con el esternón y pueden ser denominadas costillas falsas. Los últimos dos pares de costillas (11 y 12) –costillas flotantes– no se unen al esternón. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del esternón Ventrales en la pared corporal, se desarrollan un par de bandas mesenquimatosas verticales –las barras esternales–. Estas barras experimentan condrificación (conversión a cartílago) a medida que se desplazan medialmente. Se fusionan en el plano medio en sentido craneocaudal y constituyen moldes cartilaginosos del manubrio del esternón, las esternebras (segmentos del cuerpo esternal) y la apófisis xifoides. Antes del nacimiento aparecen centros de osificación en el esternón en dirección craneocaudal, aunque el centro de osificación de la apófisis xifoides se desarrolla durante la infancia. Esta apófisis puede no llegar nunca a osificarse completamente. Desarrollo del cráneo El cráneo se origina a partir del mesénquima que rodea el encéfalo en desarrollo. El cráneo está formado por: • El neurocráneo, aquellos huesos del cráneo que albergan el encéfalo. • El viscerocráneo, constituido por los huesos del esqueleto facial derivados de los arcos faríngeos. Neurocráneo cartilaginoso Los huesos de la base del cráneo se forman mediante la osificación endocondral del neurocráneo. El patrón de osificación de estos huesos sigue una secuencia definida, comenzando por el hueso occipital, el cuerpo del esfenoides y el hueso etmoides. El cartílago paracordal, o placa basal, se forma alrededor del extremo craneal de la notocorda (fig. 15.7A) y se fusiona con los cartílagos derivados de los esclerotomos de los somitas occipitales. Esta masa cartilaginosa contribuye a la formación de la porción basilar del hueso occipital; aparecen más adelante extensiones que crecen alrededor del extremo craneal de la médula espinal y forman los límites del agujero magno ERRNVPHGLFRVRUJ –un gran orificio existente en la parte basal del agujero occipital (v. fig. 15.7C)–. ERRNVPHGLFRVRUJ Etapas en el desarrollo del cráneo. Visiones craneal (A a C) y lateral (D) de la base del cráneo en desarrollo. A, A las 6 semanas; muestra los diferentes cartílagos que se fusionarán para constituir el condrocráneo. B, A las 7 semanas, tras la fusión de algunos pares de cartílagos. C, A las 12 semanas; pone de manifiesto la base cartilaginosa del cráneo formada por la fusión de diferentes cartílagos. D, A las 20 semanas; muestra los derivados óseos en el cráneo fetal. FIG. 15.7 El cartílago hipofisario se desarrolla alrededor de la hipófisis y sus partes se fusionan para constituir el cuerpo del esfenoides (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 15.7B). Las trabéculas craneales también se fusionan, originando el cuerpo del hueso etmoides, mientras que las alas orbitarias forman las alas menores del hueso esfenoides. Las cápsulas óticas se desarrollan alrededor de las vesículas óticas, primordio del oído interno (v. cap. 17), y de ellas derivan las porciones petrosa y mastoidea del hueso temporal. Las cápsulas nasales se desarrollan alrededor de los sacos nasales (v. cap. 10) y contribuyen a la formación del hueso etmoides. Neurocráneo membranoso El mesénquima de la cabeza que se encuentra craneal y lateralmente al encéfalo se osifica por osificación membranosa, formando la bóveda craneal (calvaria o calota). Durante la vida fetal, los huesos planos de la calvaria están separados por membranas de tejido conjuntivo denso que forman articulaciones de tipo fibroso –las suturas de la bóveda craneal (fig. 15.8)–. Donde se encuentran varias suturas, se forman grandes áreas fibrosas –fontanelas–, en número de seis. La blandura de los huesos de la calvaria y sus uniones poco rígidas permiten a esta estructura experimentar cambios durante el parto (moldeamiento del cráneo fetal). Los huesos frontales se aplanan, el hueso occipital se alarga y un hueso parietal se acabalga sobre el otro. Pocos días después del nacimiento, la forma de la calvaria regresa a la normalidad. ERRNVPHGLFRVRUJ Cráneo fetal donde se muestran los huesos, fontanelas y suturas. A, Visión lateral. B, Visión craneal. Las fontanelas posterior y anterolateral desaparecen entre los primeros 2 y 3 meses después del nacimiento, debido al crecimiento de los huesos que las limitan, aunque permanecen como suturas durante varios años. Las fontanelas posterolaterales FIG. 15.8 ERRNVPHGLFRVRUJ desaparecen de forma similar al término del primer año, mientras que la fontanela anterior lo hace al final del segundo. Las dos mitades que conforman el hueso frontal comienzan normalmente a fusionarse durante el segundo año. La sutura frontal suele obliterarse a los 8 años. Viscerocráneo cartilaginoso El viscerocráneo cartilaginoso deriva del esqueleto cartilaginoso de los dos primeros pares de arcos faríngeos (v. cap. 10). La mayoría del esqueleto craneofacial deriva de la cresta neural. Las células de la cresta neural migran a los arcos faríngeos siguiendo información posicional y de formación de patrones. • El extremo dorsal del cartílago del primer arco faríngeo da origen a los huesecillos del oído medio martillo y yunque. • El extremo dorsal del cartílago del segundo arco faríngeo forma una porción del estribo del oído medio y la apófisis estiloides del hueso temporal. Su extremo ventral se osifica y forma el asta menor del hueso hioides. • Los cartílagos de los arcos faríngeos tercero, cuarto y sexto se desarrollan solo en la parte ventral de los arcos. Los cartílagos del tercer arco originan las astas mayores del hueso hioides y el asta superior del cartílago tiroides. • Los cartílagos de los arcos faríngeos cuarto y sexto se fusionan y forman los cartílagos laríngeos a excepción de la epiglotis (v. cap. 10). Viscerocráneo membranoso La prominencia maxilar del primer arco branquial (v. cap. 10) experimenta osificación membranosa y constituye seguidamente la escama del hueso temporal y los huesos maxilar y cigomático. La porción escamosa del hueso temporal forma pare del neurocráneo. ERRNVPHGLFRVRUJ La prominencia mandibular origina la mandíbula. Se produce osificación endocondral en la parte medial del mentón y en el cóndilo mandibular. Cráneo del recién nacido El cráneo de un neonato es grande en proporción al resto del esqueleto, siendo la cara relativamente pequeña comparada con la calvaria (techo del cráneo). El hecho de que la región facial del cráneo sea pequeña es consecuencia del reducido tamaño de la mandíbula y el maxilar, la práctica ausencia de los senos paranasales y el escaso desarrollo de los huesos faciales. Crecimiento posnatal del cráneo Tras recobrarse del moldeamiento sufrido durante el parto, el cráneo del recién nacido es más bien redondeado y sus huesos son delgados. Las suturas fibrosas permiten que el encéfalo y la calvaria se agranden durante la infancia y la niñez. El incremento en tamaño del cráneo es mayor durante los primeros 2 años, periodo de crecimiento posnatal más rápido del encéfalo. La bóveda craneal continúa expandiéndose, ajustándose al crecimiento del encéfalo hasta aproximadamente los 16 años. Después de este momento, su tamaño solo aumenta ligeramente durante 3 o 4 años más, debido al crecimiento en grosor de sus huesos. Tiene lugar también un crecimiento rápido de la cara, mandíbula y maxilar, coincidente con la erupción de la dentición primaria (dientes temporales o deciduos). Estos cambios faciales aún son más marcados después de la erupción de la dentición secundaria (dientes permanentes, v. cap. 18). Se produce un agrandamiento concomitante de las regiones frontal y facial, asociado al incremento en tamaño de los senos paranasales (p. ej., los senos maxilares). El crecimiento de estos senos es importante para añadir resonancia a la voz. ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías de las vértebras y las costillas. A, Costillas cervicales y bifurcadas. Obsérvese que la costilla cervical posee una banda fibrosa que discurre posterior a los vasos subclavios y la une al esternón. B, Visión anterior de la columna vertebral que muestra una hemivértebra. La mitad derecha de la tercera vértebra torácica está ausente. Nótese la curvatura lateral asociada (escoliosis) de la columna vertebral. FIG. 15.9 Costillas accesorias En general, los procesos costales se forman únicamente en la región torácica. El desarrollo de procesos costales ectópicos a partir de vértebras cervicales o lumbares tiene por consecuencia la aparición de costillas accesorias (v. fig. 15.6A). La costilla accesoria más frecuente es la costilla lumbar (1%), aunque no suele tener importancia clínica. Aparece una costilla cervical en el ERRNVPHGLFRVRUJ 0,5-1% de la población (fig. 15.9A), a menudo fusionada con la primera costilla; está generalmente unida al manubrio del esternón o a la séptima vértebra cervical. Las costillas accesorias pueden ser uni- o bilaterales. Se producen a menudo síntomas neurovasculares (p. ej., parálisis y anestesia del miembro superior) cuando una costilla cervical presiona los nervios del plexo braquial, situado entre el cuello y la axila, o la arteria subclavia. Hemivértebra Los cuerpos vertebrales en desarrollo poseen generalmente dos centros de condrificación que se unen pronto. Si fracasa la aparición de uno de los centros de condrificación, la mitad de una vértebra no se desarrolla, dando lugar a una hemivértebra. La existencia de una hemivértebra es la causa más frecuente de escoliosis congénita (incurvamiento lateral y rotacional) de la columna vertebral (v. fig. 15.9B). ERRNVPHGLFRVRUJ Visiones anterior (A) y posterior (B) de un feto de 20 semanas que presenta defectos severos que incluyen acrania (ausencia de calvaria), raquisquisis cervical (amplias hendiduras en los arcos vertebrales), involución cerebral (meroencefalia) e iniencefalia (malformación de la unión cervicooccipital en la parte posterior del cráneo). (Por cortesía del Dr. Marc FIG. 15.10 Del Bigio, Department of Pathology [Neuropathology], University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Raquisquisis El término raquisquisis (columna vertebral hendida) se aplica a las alteraciones vertebrales que aparecen en un grupo complejo de anomalías (disrafia o disrafismo espinal), que afecta en primer lugar a estructuras axiales (fig. 15.10). En los recién nacidos afectados de esta patología, los pliegues neurales no se fusionan, debido a un fallo en la inducción por la notocorda subyacente o a la acción de un agente teratogénico. ERRNVPHGLFRVRUJ Acrania En la acrania, el neurocráneo está ausente y se acompaña de anomalías congénitas de la columna vertebral sustanciales que son incompatibles con la vida (v. fig. 15.10). La acrania se asocia a meroencefalia (ausencia parcial de encéfalo) y raquisquisis (falta de cierre de los arcos vertebrales de la columna vertebral). La meroencefalia aparece aproximadamente en 1 de cada 1.000 nacimientos y se debe a que el extremo craneal del tubo neural no se cierra durante la cuarta semana de desarrollo, lo que motiva el fallo en la formación de la bóveda craneal. ERRNVPHGLFRVRUJ Craniosinostosis. A, Niño con escafocefalia (cabeza estrecha y alargada) producida por el cierre prematuro de la sutura sagital. B, Niño que ha sufrido un cierre prematuro de la sutura coronal –braquicefalia–, que da lugar a una frente alta, con apariencia de torre (turricefalia). C, Cráneo de un niño de 9 meses con escafocefalia, producto del cierre precoz de la sutura sagital (sinostosis sagital; doble flecha). Imagen de reconstrucción de una tomografía computarizada. (A y B, Por cortesía del Dr. FIG. 15.11 John A. Jane, Sr., Department of Neurological Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, VA. C, Por cortesía del Dr. Gerald S. Smyser, Altru Health System, Grand Forks, Dakota del Norte.) ERRNVPHGLFRVRUJ Craniosinostosis La fusión prenatal de las suturas craneales conduce a la aparición de varias anomalías del desarrollo (fig. 15.11). La causa de la craniosinostosis no está clara, pero parecen estar implicados factores genéticos. Se ha demostrado la implicación de mutaciones de genes con homeobox (MSX2 y ALX4) en la aparición de craniosinostosis y otros defectos craneales. Estos defectos son mucho más frecuentes en los hombres que en las mujeres y suelen asociarse a otros defectos esqueléticos. El tipo de deformidad craneal producida depende de qué sutura es la que se cierra prematuramente. La sutura cerrada en esta circunstancia impide el crecimiento perpendicular del hueso, por lo que el crecimiento del hueso en la sutura tiene lugar en paralelo. Si la sutura sagital se cierra prematuramente, el cráneo se alarga y toma forma de cuña –escafocefalia (v. fig. 15.11A y C)–. Este tipo de deformidad craneal constituye alrededor de la mitad de los casos de craniosinostosis. En otro 30% de los casos es la sutura coronal la que se cierra precozmente, lo que origina un cráneo alto, parecido a una torre –braquicefalia o turricefalia (v. fig. 15.11B)–. Si la sutura coronal se cierra de forma prematura en un solo lado, el cráneo se torsiona y crece asimétricamente, lo que conduce a una plagiocefalia. El cierre precoz de la sutura metópica (frontal) (v. fig. 15.8) tiene como resultado un defecto del hueso frontal y otros defectos –trigonocefalia–. Desarrollo del esqueleto apendicular El esqueleto apendicular está formado por las cinturas pectoral (escapular) y pélvica y los huesos de los miembros. Durante la sexta semana, los modelos mesenquimatosos de los huesos de los miembros se condrifican para constituir modelos de los huesos de cartílago hialino (fig. 15.12). La clavícula se desarrolla inicialmente por osificación intramembranosa, formándose más tarde cartílagos de crecimiento en ambos extremos. Los modelos de la cintura ERRNVPHGLFRVRUJ pectoral y de los miembros superiores aparecen poco antes de que aparezcan los de la cintura pélvica y miembros inferiores. Los modelos de los huesos surgen siguiendo una secuencia de proximal a distal. Los mecanismos moleculares reguladores de la morfogénesis de los miembros incluyen centros de señalización especializados a lo largo de los tres ejes de desarrollo (proximal/distal, ventral/dorsal y anterior/posterior). El establecimiento del patrón en los miembros en desarrollo está controlado por genes Hox y otras vías complejas de señalización (v. cap. 20). ERRNVPHGLFRVRUJ Secciones longitudinales a través del esbozo de la extremidad superior de un embrión que muestran el desarrollo de los huesos en fase de cartílago. A, A los 28 días. B, A los 44 días. C, A los 48 días. D, A los 56 días. FIG. 15.12 La osificación de los huesos largos comienza hacia la octava semana (v. fig. 15.3B y C). A las 12 semanas, los centros primarios de ERRNVPHGLFRVRUJ osificación han aparecido en casi todos los huesos de los miembros (fig. 15.13). Las clavículas comienzan a osificarse antes que cualquier otro hueso del cuerpo, seguidas de los fémures. Al nacimiento, prácticamente todos los centros primarios de osificación (diafisarios) están presentes. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Feto de 12 semanas teñido con alizarina y transparentado. B, Feto de 20 semanas teñido con alizarina y transparentado. Obsérvese la progresión de la osificación a partir de los centros primarios de osificación, que es endocondral en las zonas apendiculares y axial del esqueleto, excepto para la mayoría de los huesos craneales. Nótese que en esta fase el carpo y el tarso son todavía completamente cartilaginosos, al igual que lo son las epífisis de todos los huesos largos. (A, Por cortesía del Dr. David FIG. 15.13 Bolender, Department of Cell Biology, Neurobiology, and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin. B, Por cortesía del Dr. Gary Geddes, Lake Oswego, Oregón.) Los centros de osificación secundarios para el extremo distal del fémur y el extremo proximal de la tibia surgen generalmente durante el último mes de vida intrauterina (34-38 semanas). Los centros de otros huesos aparecen tras el nacimiento. La parte de un hueso que presenta osificación a partir de un centro secundario es la epífisis. Hasta que el hueso no alcanza la longitud que posee en el adulto, el ERRNVPHGLFRVRUJ hueso formado a partir del centro primario de la diáfisis no se fusiona con el formado en la epífisis a partir del centro secundario a la altura de la placa de cartílago epifisario (v. fig. 15.3E). Este retraso permite que el alargamiento del hueso continúe hasta que se alcanza su tamaño final. Edad ósea La edad ósea es un buen indicador de la maduración general. Un radiólogo puede determinar la edad ósea examinando los centros de osificación y atendiendo a dos criterios: • El momento de aparición de material calcificado en la diáfisis, la epífisis o en ambos es específico para cada diáfisis y epífisis y para cada hueso según el sexo. • La desaparición de la línea oscura en una radiografía, representativa de la placa cartilaginosa epifisaria, indica que la epífisis se ha fusionado con la diáfisis. La fusión de los centros diafisario y epifisario, que tiene lugar en momentos específicos para cada epífisis, ocurre entre 1 y 2 años antes en las mujeres que en los hombres. La ecografía se emplea en los fetos para la evaluación y medición de los huesos. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Radiografía del sistema esquelético de un niño de 2 años que presenta acondroplasia, que evidencia el acortamiento de la parte proximal del fémur y el ensanchamiento de la metáfisis. (Por cortesía del Dr. Prem S. Sahni, perteneciente FIG. 15.14 previamente al Department of Radiology, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Malformaciones esqueléticas generalizadas La acondroplasia es la causa más frecuente de enanismo –estatura pequeña (v. cap. 19, fig. 19.9)–. Aparece en 1 de cada 15.000 neonatos aproximadamente. Los miembros se vuelven arqueados y cortos debido a un trastorno durante la vida fetal de la osificación endocondral en las placas cartilaginosas epifisarias, particularmente de los huesos largos (fig. 15.14). Generalmente, el tronco es corto y la cabeza está aumentada de tamaño y posee una frente voluminosa. La nariz presenta una morfología «excavada», motivada por la existencia de huesos nasales planos. La acondroplasia es un trastorno autosómico dominante, y en un 80% de los casos está originado por mutaciones nuevas. La tasa de aparición de esta patología aumenta con la edad paterna. La mayoría de los casos de acondroplasia se deben a una mutación puntual del gen del factor de crecimiento fibroblástico 3 (FGFR3), amplificándose el efecto inhibidor de la osificación endocondral, especialmente en la zona de proliferación de los condrocitos. Esto se sigue de acortamiento de los huesos, pero no afecta a su crecimiento en anchura (crecimiento perióstico). La displasia tanatofórica, otro síndrome de enanismo con miembros cortos, se asocia a la mutación del gen FGFR3. La mayor parte de los niños con esta patología mueren en el periodo perinatal debido a insuficiencia respiratoria. Hiperpituitarismo ERRNVPHGLFRVRUJ El hiperpituitarismo congénito infantil, que causa crecimiento rápido anormal durante la infancia, es infrecuente. Esta patología puede producir gigantismo (talla y proporciones corporales excesivas). En los adultos, el hiperpituitarismo puede causar acromegalia (tamaño aumentado de los tejidos blandos, vísceras y huesos de la cara, manos y pies). En la acromegalia se fusionan los centros epifisarios y diafisarios de los huesos largos, impidiendo su alargamiento, como consecuencia. Tanto el gigantismo como la acromegalia son producto de la excesiva secreción de hormona de crecimiento. Sistema muscular El sistema muscular se origina a partir del mesodermo, a excepción de los músculos del iris, cuyo origen es el neuroectodermo. Los mioblastos –células musculares embrionarias– se forman en tejido mesenquimatoso. Desarrollo del músculo esquelético Los mioblastos que dan lugar a los músculos esqueléticos del tronco derivan del mesénquima de la región del miotomo de los somitas. Los músculos de los miembros se desarrollan a partir de células precursoras miogénicas de los esbozos de los miembros. Hay estudios que revelan que estas células se originan a partir de la parte ventral de los dermomiotomos de los somitas en respuesta a señales moleculares de los tejidos vecinos (fig. 15.15). Las células precursoras miogénicas migran a los esbozos de los miembros, donde experimentan una transformación epitelio-mesenquimatosa. El primer signo de la miogénesis (formación muscular) es el alargamiento de los núcleos y cuerpos celulares de las células mesenquimatosas, conforme estas se diferencian hacia mioblastos. ERRNVPHGLFRVRUJ Progresión de las células musculares progenitoras en su diferenciación hacia músculo esquelético. A, Progresión de células musculares adultas para formar nuevas fibras musculares. Myf5 aparece en rojo en el estado quiescente para indicar que sus tránscritos están presentes, pero no su proteína. B, Progresión de células del somita durante la miogénesis, mostrando cómo la expresión de Pax3 activa genes diana que regulan las diferentes etapas del proceso. Los genes diana de Pax3 aparecen en rojo. (Tomada de FIG. 15.15 Buckingham M, Rigby PWJ. Gene regulatory networks and ERRNVPHGLFRVRUJ transcriptional mechanisms that control myogenesis. Dev Cell 28:225, 2014.) Los mioblastos se fusionan pronto para formar estructuras cilíndricas, alargadas y multinucleadas –los miotubos–. A nivel molecular, estos eventos están precedidos por la activación y expresión de los genes que codifican para miembros de la familia MyoD específicos de músculo y por el efecto de los factores de transcripción hélice-asa-hélice básicos (MyoD, miogenina, Myf-5 y MRF4) en las células miogénicas precursoras. También se ha sugerido que moléculas de señalización procedentes de la parte ventral del tubo neural (SHH), de la notocorda (SHH), así como de la parte dorsal del tubo neural y del ectodermo suprayacente (Wnt, BMP-4) regulan el comienzo de la miogénesis y la inducción del miotomo. El crecimiento muscular es producto de la fusión continuada de mioblastos y miotubos. En el citoplasma de los miotubos se desarrollan miofilamentos, bien durante o después de la fusión de los mioblastos. Algo más tarde se desarrollan miofibrillas y otros orgánulos característicos del desarrollo del músculo estriado. Debido a que las células musculares son largas y estrechas, reciben el nombre de fibras musculares. A medida que los miotubos se diferencian, se ven revestidos externamente por una lámina que los separa del tejido conjuntivo circundante. Los fibroblastos crean capas de estas láminas fibrosas, el perimisio y el epimisio; el endomisio se constituye a partir de la lámina externa, derivada de las fibras musculares y de fibras reticulares. La mayoría de los músculos esqueléticos se desarrollan antes del nacimiento, mientras que los músculos restantes terminan su formación al final del primer año. El aumento de tamaño de un músculo tras el primer año es consecuencia del aumento del diámetro de las fibras debido a la formación de más miofilamentos. Los músculos se alargan y ensanchan para crecer a la par que lo hace el esqueleto. Miotomos ERRNVPHGLFRVRUJ Cada miotomo de un somita se divide en una parte dorsal, la división epaxial, y otra ventral, la división hipaxial (fig. 15.16). Cada nervio espinal se divide también y envía una rama a cada división. De estas ramas, la rama dorsal primaria inerva la división epaxial, mientras que la rama ventral primaria lo hace a la división hipaxial. Algunos músculos, tales como los músculos intercostales, se mantienen organizados de manera segmentaria, al igual que ocurre con los somitas, pero la mayoría migran fuera del miotomo y dan lugar a músculos no segmentados. Sección horizontal de un embrión que muestra los derivados epaxial e hipaxial de un miotomo. FIG. 15.16 Derivados de las divisiones epaxiales de los miotomos Los mioblastos de las divisiones epaxiales de los miotomos originan los músculos segmentados del eje corporal principal, así como los músculos extensores del cuello y de la columna vertebral (fig. 15.17). Los músculos extensores embrionarios procedentes de los miotomos sacros y coccígeos degeneran; sus derivados en el adulto son los ligamentos sacrococcígeos. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas del desarrollo del sistema muscular. A, Embrión de 6 semanas que permite observar los miotomos de los somitas de los que derivan de la mayor parte de los músculos esqueléticos. B, Embrión de 8 semanas que muestra el desarrollo de la musculatura del tronco y los miembros. FIG. 15.17 Derivados de las divisiones hipaxiales de los miotomos Los mioblastos de las divisiones hipaxiales de los miotomos cervicales forman los músculos escalenos, prevertebrales, genihioideo e infrahioideo (v. fig. 15.17A). Aquellos procedentes de los miotomos torácicos originan los músculos flexores laterales y ventrales de la columna vertebral, mientras que los miotomos lumbares dan lugar al músculo cuadrado lumbar. Los músculos de los miembros, los intercostales y los abdominales son también derivados de la división hipaxial de los miotomos. Los miotomos sacrococcígeos generan los músculos del diafragma pélvico y probablemente los músculos estriados del ano y de los órganos sexuales. Músculos de los arcos faríngeos ERRNVPHGLFRVRUJ Los músculos de la masticación y de la expresión facial, así como los de la faringe y la laringe, proceden de los mioblastos de los arcos faríngeos (v. cap. 10). Estos músculos están inervados por los nervios de los arcos faríngeos. Músculos oculares Se piensa que el mesodermo del área que circunda la placa precordal da lugar a los tres miotomos preóticos, a partir de los cuales se diferencian los mioblastos (v. fig. 15.17B). Los músculos extrínsecos del ojo están formados por grupos de mioblastos de este origen, cada uno de los cuales está inervado por su propio nervio craneal (NC III, IV o VI). Músculos de la lengua Mioblastos procedentes de los miotomos occipitales (postóticos) forman los músculos de la lengua, inervados por el nervio hipogloso (NC XII). Músculos de los miembros La musculatura de los miembros procede de los mioblastos que rodean a sus huesos en desarrollo (v. fig. 15.16). Las células miogénicas precursoras de los esbozos de los miembros tienen su origen en los somitas. Estas células se localizan inicialmente en la parte ventral del dermomiotomo y son epiteliales (v. fig. 15.1D). Tras experimentar transformación epitelio-mesenquimatosa, las células migran al primordio del miembro. Desarrollo del músculo liso Algunas fibras musculares lisas se diferencian a partir del mesénquima esplácnico que rodea al endodermo del intestino primitivo y sus derivados (v. fig. 15.1E). El músculo liso de las paredes de muchos vasos sanguíneos y linfáticos procede del mesodermo somático. Se cree que los músculos del iris (esfínter y dilatador de la pupila) y las células mioepiteliales de las glándulas ERRNVPHGLFRVRUJ mamarias y sudoríparas derivan de células mesenquimatosas de origen ectodérmico. El primer signo de diferenciación de músculo liso es la aparición de núcleos alargados en los mioblastos fusiformes. Durante el desarrollo temprano, nuevos mioblastos continúan diferenciándose a partir de células mesenquimatosas, pero no se fusionan, permaneciendo mononucleados. Más tarde en el desarrollo, para la producción de nuevo tejido muscular liso, la diferenciación de nuevos mioblastos es reemplazada progresivamente por la división de los mioblastos ya existentes. En el citoplasma de estas células se desarrollan elementos contráctiles, filamentosos, no sarcoméricos, mientras que la superficie externa de cada célula diferenciada adquiere una lámina externa que la envuelve. A medida que las fibras de músculo liso se organizan en láminas o bandas, reciben inervación del sistema nervioso autónomo. Los fibroblastos y las células musculares sintetizan y depositan fibras colágenas, elásticas y reticulares. Desarrollo del músculo cardíaco El mesodermo lateral esplácnico origina el mesénquima que rodea el tubo cardíaco en desarrollo (v. cap. 14). De este mesénquima derivan los mioblastos cardíacos por diferenciación y crecimiento de células únicas que, a diferencia de las fibras de músculo estriado esquelético, surgen por fusión celular. Los mioblastos se adhieren unos a otros, como en el músculo esquelético, pero las membranas celulares contiguas no se desintegran; estas áreas de adhesión dan lugar a los discos intercalados. El crecimiento de las fibras musculares cardíacas es resultado de la formación de nuevos miofilamentos. Más tarde, en el periodo embrionario, se desarrollan haces especiales de células musculares que poseen relativamente pocas miofibrillas y diámetros relativamente mayores que las fibras musculares cardíacas típicas. Estas células proceden del miocardio trabeculado original y poseen uniones comunicantes que permiten conducción rápida, constituyendo el sistema de conducción del corazón (fibras de Purkinje) (v. cap. 14). ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías de los músculos Cualquier músculo del cuerpo puede estar ausente; son ejemplos frecuentes la porción esternocostal del músculo pectoral mayor o los músculos palmar largo, trapecio, serrato anterior y cuadrado femoral. La ausencia del músculo pectoral mayor, a menudo su porción esternal, está frecuentemente asociada a sindactilia (fusión de los dedos). Este defecto congénito es parte del síndrome de Poland, que también incluye aplasia o hipoplasia de las glándulas mamarias y los pezones, alteraciones del vello axilar y de la grasa subcutánea, junto con acortamiento de los brazos y los dedos. A veces, el músculo esternocleidomastoideo se daña durante el parto, lo que ocasiona tortícolis congénita. Se aprecia rotación fija y torsión de la cabeza causada por fibrosis y acortamiento del músculo esternocleidomastoideo de un lado (fig. 15.18). Si bien se considera que es el traumatismo durante el parto el causante de la tortícolis congénita, esta patología puede ser también producto de una malposición del feto en el útero. ERRNVPHGLFRVRUJ Tortícolis muscular congénita (cuello torcido), donde puede apreciarse la extensa afectación del músculo esternocleidomastoideo izquierdo en un bebé de 2 meses. (Por cortesía del FIG. 15.18 Profesor Jack C. Y. Cheng, Department of Orthopaedics & Traumatology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China.) Músculos accesorios ERRNVPHGLFRVRUJ A veces aparecen músculos accesorios. Por ejemplo, un 3% de la población presenta un músculo sóleo accesorio. Se ha sugerido que el primordio del músculo sóleo podría experimentar división, lo que ocasionaría un músculo sóleo accesorio. Desarrollo de los miembros Etapas tempranas del desarrollo de los miembros Los esbozos de los miembros aparecen hacia el final de la cuarta semana, adoptando el aspecto de elevaciones en la pared ventrolateral del cuerpo (fig. 15.19, semana 5). El desarrollo de los miembros comienza con la activación de un grupo de células mesenquimatosas en el mesodermo lateral. Los esbozos de los miembros superiores son visibles el día 26 o 27, mientras que los de los miembros inferiores aparecen 1 o 2 días más tarde. Cada esbozo está formado por una masa de mesénquima cubierto por ectodermo (v. fig. 15.12A y B). Este mesénquima es derivado de la capa somática del mesodermo lateral. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo fetal de los miembros (32-56 días). Apréciese que el desarrollo de los miembros superiores precede al de los inferiores. FIG. 15.19 Los esbozos de los miembros se alargan por proliferación de las células de este mesénquima. Aunque las etapas tempranas del desarrollo de los miembros son similares para los superiores y los inferiores (v. cap. 6, fig. 6.11), existen ciertas diferencias debidas a su ERRNVPHGLFRVRUJ distinta forma y función. Los esbozos de los miembros superiores se desarrollan frente a los segmentos cervicales caudales, mientras que los de los inferiores se forman frente a los segmentos lumbares y sacros altos. En el extremo de cada esbozo, el ectodermo se engruesa para formar la cresta ectodérmica apical (CEA) (v. fig. 15.12A). Bajo la influencia fundamental de la BMP, la CEA, estructura epitelial multicapa especializada, interactúa con el mesénquima del miembro promoviendo el crecimiento del esbozo. El ácido retinoico estimula la formación del esbozo del miembro inhibiendo la señalización promovida por el factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF8). La CEA ejerce una influencia inductiva en el mesénquima del miembro que inicia su crecimiento y desarrollo según el eje proximodistal. En el borde posterior del esbozo se forma la zona de actividad polarizadora, constituida por una agrupación de células mesenquimatosas. Factores de crecimiento fibroblástico generados en la CEA activan la zona de actividad polarizadora, provocando la expresión de sonic hedgehog (SHH), que controla el establecimiento del patrón del miembro a lo largo del eje anteroposterior. La expresión de Wnt7 en la epidermis de la parte dorsal del esbozo del miembro y la de engrailed-1 (En-1) en la parte ventral juegan un papel en la especificación del eje dorsoventral. De forma interesante, la propia CEA es mantenida por la influencia de señales inductivas generadas por SHH y Wnt7. El mesénquima adyacente a la CEA está formado por células indiferenciadas y con gran actividad proliferativa, mientras que las células mesenquimatosas proximales a ese mesénquima se diferencian en vasos sanguíneos y modelos cartilaginosos de hueso. La señalización debida al factor de crecimiento transformador β (TGF-β) juega un papel crucial en la formación de cartílago. Los extremos distales de los esbozos de los miembros se aplanan y forman las placas de las manos y de los pies (v. fig. 15.19). Al final de la sexta semana de desarrollo, el tejido mesenquimatoso de las placas de las manos aparece condensado para formar los esbozos de los dedos de las manos –rayos digitales (v. figs. 15.19 y 15.20A a C)–, que definen el patrón de los dedos. Durante la séptima semana, aparecen condensaciones similares de ERRNVPHGLFRVRUJ mesénquima en las placas de los pies, formando los esbozos de los dedos de los pies –rayos digitales (v. fig. 15.20G a I)–. En la punta de cada rayo digital, una parte de la CEA induce en el mesénquima el desarrollo de los primordios mesenquimatosos de las falanges, en los dedos. Los espacios entre los rayos digitales están ocupados por mesénquima laxo. Pronto, esos espacios experimentan apoptosis, formando escotaduras entre los rayos digitales (v. figs. 15.19 y 15.20D y J). A medida que la desintegración tisular de esas zonas progresa, los dedos se separan, lo que ocurre al final de la octava semana del desarrollo (v. fig. 15.19). Estudios moleculares muestran la existencia de antagonismo entre el ácido retinoico y el control por TGF-β de la apoptosis interdigital. Si se bloquean los eventos celulares y moleculares que tienen lugar durante este proceso pueden aparecer membranas interdigitales con fusión de los dedos de las manos o de los pies, una condición denominada sindactilia (v. fig. 15.25C y D). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las manos y los pies entre las semanas cuarta y octava. Las etapas tempranas del desarrollo de ambas extremidades son similares, excepto por el hecho de que el desarrollo de las manos precede en 1 día al de los pies. A, A los 27 días. B, A los 32 días. C, A los 41 días. D, A los 46 días. E, A los 50 días. F, A los 52 días. G, A los 28 días. H, A los 36 días. I, A los 46 días. J, A los 49 días. K, A los 52 días. L, A los 56 días. Las flechas en D y J señalan los procesos de fragmentación tisular que separan los dedos de las manos y los pies. FIG. 15.20 Etapas finales en el desarrollo de los miembros El mesénquima que se encuentra en el esbozo de un miembro da lugar a huesos, ligamentos y vasos sanguíneos (v. fig. 15.12). A medida que el esbozo del miembro se alarga al principio de la quinta semana, grupos de células forman los modelos mesenquimatosos de los huesos (v. fig. 15.12A y B). Al final de la quinta semana aparecen centros de condrificación, y al final de la sexta, el esqueleto de todo el miembro es cartilaginoso (v. fig. 15.12C y D). En la séptima semana comienza la osteogénesis de los huesos largos, a partir de los centros primarios de osificación situados en las ERRNVPHGLFRVRUJ diáfisis de estos huesos. En la semana 12 se observan centros de osificación en todos los huesos largos. La osificación primaria de los huesos del carpo (muñeca) se inicia durante el primer año de vida extrauterina. Células miogénicas precursoras procedentes de los dermomiotomos de los somitas migran también al esbozo del miembro y se diferencian más adelante en mioblastos, precursores de células musculares. Conforme se van formando los huesos largos, los mioblastos se agrupan y forman una gran masa muscular en el esbozo de cada miembro (v. fig. 15.16). En términos generales, esta masa muscular se separa en dos componentes, uno dorsal (extensor) y otro ventral (flexor). Cambios posicionales en los miembros embrionarios en desarrollo. A, Aproximadamente a los 48 días se muestra cómo las extremidades crecen ventralmente y las placas de las manos y los pies se sitúan una frente a otra. B, A los 51 días aproximadamente se evidencia cómo los codos y las manos han girado y aparecen curvados sobre el tórax. C, Alrededor del día 54 se muestra cómo las plantas de los pies se dirigen medialmente. D, Aproximadamente a los 56 días. Nótese que los codos se dirigen caudalmente mientras que las rodillas lo hacen cranealmente. FIG. 15.21 ERRNVPHGLFRVRUJ Al principio de la séptima semana, los miembros se extienden ventralmente y los bordes preaxial y postaxial tienen una localización craneal y caudal, respectivamente (v. fig. 15.22A y D). Los miembros superiores rotan lateralmente 90° a través de sus ejes longitudinales. De este modo, los futuros codos apuntan dorsalmente, a la par que los músculos extensores se sitúan en las caras lateral y posterior del miembro. Los miembros inferiores rotan medialmente casi 90° alrededor de un eje similar; como consecuencia, las futuras rodillas se localizan ventralmente y los músculos extensores se encuentran en la cara anterior del miembro inferior (fig. 15.21A a D). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de los patrones dermatoméricos de las extremidades. Las líneas axiales indican los lugares en los que no existe solapamiento sensitivo. A y D, Cara ventral de los esbozos de los miembros en la quinta semana. En esta fase, las distribuciones dermatoméricas presentan la disposición segmentaria primitiva. B y E, Visiones similares más adelante, en la quinta semana, que muestran las modificaciones en la distribución de los dermatomas. C y F, Patrones dermatoméricos en las extremidades superiores e inferiores. El patrón dermatomérico primitivo ha desaparecido, pero la secuencia ordenada de dermatomas puede reconocerse aún. En F, nótese que la superficie original ventral de la extremidad inferior se sitúa dorsalmente en el adulto. Ello es debido a la rotación en sentido medial del miembro inferior que tiene lugar hacia el final del periodo embrionario. En el miembro superior, la línea axial ventral se extiende a lo largo de la superficie ventral del brazo y antebrazo. En el miembro inferior, la línea axial ventral se extiende a lo largo del lado medial del muslo y la rodilla FIG. 15.22 ERRNVPHGLFRVRUJ hasta la cara posteromedial de la pierna y hasta el talón. El radio y la tibia son huesos homólogos, al igual que lo son el cúbito y el peroné. De la misma manera, el dedo pulgar y el dedo gordo del pie son dedos homólogos. Las articulaciones sinoviales aparecen al comienzo del periodo fetal, coincidiendo con la diferenciación funcional de los músculos del miembro y su inervación. Inervación cutánea de los miembros Los axones de las neuronas motoras proceden de la médula espinal, abordan los miembros durante la quinta semana y crecen en las masas musculares dorsal y ventral. Los axones de las neuronas sensitivas penetran en los esbozos de los miembros más tarde que los axones de las neuronas motoras, a los que usan como guía. Las células precursoras de las células de Schwann, derivadas de células de la cresta neural, rodean las fibras nerviosas motoras y sensitivas en los miembros y constituyen el neurilema (vaina de Schwann) y las vainas de mielina (v. cap. 16). El área de piel inervada por un único nervio espinal y ganglio sensitivo del nervio espinal se denomina dermatomo. Durante la quinta semana, los nervios periféricos crecen desde los plexos de los miembros (braquial y lumbosacro) en el mesénquima de los esbozos de los miembros (fig. 15.22A y B). Los nervios espinales se distribuyen en bandas segmentarias, inervando ambas superficies, dorsal y ventral, de los esbozos de los miembros. A medida que los miembros se alargan, la distribución cutánea de los nervios espinales se desplaza a lo largo de los mismos y ya no alcanza la superficie de su parte distal. Aunque el patrón de dermatomas cambia durante el crecimiento de los miembros, puede reconocerse aún en el adulto una secuencia ordenada de distribución de la inervación cutánea (v. fig. 15.22C y F). En el miembro superior, las áreas inervadas por C5 y C6 son contiguas a las inervadas por T2, T1 y C8, pero el solapamiento entre ellas es mínimo en la línea axial ventral. ERRNVPHGLFRVRUJ Debido a que existe solapamiento de dermatomas, un área concreta de piel no está inervada exclusivamente por un único nervio segmentario. Los dermatomas de los miembros superiores pueden seguirse progresivamente hacia abajo en su cara lateral y luego hacia arriba en su parte medial. Existe una distribución comparable de dermatomas en los miembros inferiores que puede ser seguida hacia abajo en su cara ventral y luego hacia arriba en su cara dorsal. Cuando los miembros se alargan y rotan, se llevan consigo a sus nervios en este movimiento; esto explica el curso oblicuo de los nervios procedentes de los plexos braquial y lumbosacro. Aporte sanguíneo de los miembros Los esbozos de los miembros están irrigados por ramas de las arterias intersegmentarias (fig. 15.23A), que, procedentes de la aorta dorsal, forman una fina red capilar por todo el mesénquima. El patrón vascular primitivo está formado por una arteria axial primaria y sus ramas (v. fig. 15.23B y C), cuya sangre drena en un seno marginal primitivo. La sangre de este seno drena en una vena periférica. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las arterias de los miembros. A y B, Desarrollo de las arterias del miembro superior. C, Desarrollo de las arterias del miembro inferior. FIG. 15.23 El patrón vascular se modifica conforme se desarrollan los miembros, principalmente como resultado de que nuevos vasos ERRNVPHGLFRVRUJ surgen de los vasos ya existentes (angiogénesis). Los nuevos vasos coalescen con otros similares y forman vasos más grandes. La arteria axial primaria se convierte en la arteria braquial en el brazo y las arterias cubital y radial en el antebrazo, ramas terminales de la arteria braquial (v. fig. 15.23B). A medida que se forman los dedos, el seno marginal se desintegra y se desarrolla el patrón venoso definitivo, representado por las venas basílica y cefálica y sus venas tributarias. En el muslo, la arteria axial primaria está representada por la arteria femoral profunda. En la pierna, la arteria axial primaria se convierte en las arterias tibiales anterior y posterior (v. fig. 15.23C). ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas de las manos y los pies. A, Ectrodactilia en un niño. Nótese la ausencia de los dedos centrales de las manos, cuyo resultado son manos hendidas. B, Tipo similar de defecto en los pies. Estos defectos de los miembros pueden ser heredados de forma FIG. 15.24 ERRNVPHGLFRVRUJ autosómica dominante. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Mano hendida y pie hendido La mano hendida o el pie hendido son defectos raros en los que uno o más de los dedos centrales están ausente –ectrodactilia–, cuya causa se encuentra en la falta de desarrollo de uno o más rayos digitales (fig. 15.24A y B). La mano o el pie se dividen en dos o más partes enfrentadas entre sí. El resto de los dedos se encuentra parcial o completamente fusionados (sindactilia). Ausencia congénita del radio El radio puede estar parcial o completamente ausente en algunas personas. La mano se desvía lateralmente (radialmente) y el cúbito se incurva, presentando la concavidad en el lado lateral del antebrazo. Esta anomalía surge por el fracaso en el desarrollo del primordio mesenquimatoso del radio durante la quinta semana. La ausencia de radio tiene habitualmente una base genética. ERRNVPHGLFRVRUJ Distintos tipos de anomalías congénitas de los dedos. A, Polidactilia en las manos. B, Polidactilia en los pies. Esta situación es producto de la formación de uno o más rayos digitales suplementarios durante el periodo embrionario. C y D, Distintas formas de sindactilia que afecta a los dedos de las manos y los pies. La sindactilia cutánea (C) está probablemente causada por escasa apoptosis (por defecto en el mecanismo de muerte celular programada) en los tejidos entre los rayos digitales durante la vida embrionaria. D, Sindactilia de los dedos segundo y tercero de los pies. En la sindactilia ósea, los rayos digitales se fusionan como consecuencia de la ausencia de apoptosis, originando la fusión de los huesos. (Por FIG. 15.25 cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Polidactilia Son frecuentes los dedos supernumerarios (fig. 15.25A y B). El dedo extra suele formarse incompletamente y carece de un desarrollo muscular correcto, lo que lo convierte en inútil. Si la alteración tiene lugar en la mano, el dedo extra es más frecuentemente medial o lateral que central. En el pie, el dedo extra se suele encontrar en la parte lateral. La polidactilia se hereda de forma dominante. Sindactilia Esta anomalía congénita se observa aproximadamente en 1 de cada 2.200 recién nacidos. El defecto más frecuente de los miembros es la sindactilia cutánea (membranas interdigitales simples) (v. fig. 15.25C). Aparece más en el pie que en la mano (v. fig. 15.25C y D). La sindactilia se observa más a menudo entre los dedos tercero y cuarto de la mano y los dedos segundo y tercero de los pies (v. fig. 15.25D). Se hereda de forma autosómica dominante en unos casos o recesiva en otros. La sindactilia cutánea es producto del fracaso de la desintegración de las membranas interdigitales entre dos o más dedos. En algunos casos se produce sinostosis (fusión de huesos). La sindactilia ósea se observa cuando las escotaduras entre los rayos digitales no se desarrollan durante la séptima semana; como consecuencia, no se produce la separación de los dedos. Artrogriposis El término artrogriposis múltiple congénita se aplica a un grupo de trastornos musculoesqueléticos, apreciables desde el nacimiento, caracterizados por múltiples contracturas e inmovilidad de dos o más articulaciones. Se presenta en 1 de cada 3.000 recién nacidos vivos, afectando más a los varones en los casos ligados al sexo. Esta patología puede tener simultáneamente causas neurológicas (alteraciones del sistema nervioso central y ERRNVPHGLFRVRUJ periférico) y no neurológicas (trastornos movimientos restringidos en el útero). cartilaginosos y Recién nacido con pie equino varo congénito que muestra el tipo clásico de esta anomalía congénita, caracterizada por inversión y rotación medial de las plantas de los pies. (Por FIG. 15.26 cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Pie equino congénito El pie equino congénito se presenta con una incidencia de aproximadamente 1 por cada 1.000 nacimientos. El pie equino varo congénito es el tipo más común de esta patología y se observa dos veces más frecuentemente en los niños que en las niñas. La planta del pie está torsionada medialmente y el pie está invertido (fig. 15.26). Es incierta la causa del pie equino congénito. Se alude a factores hereditarios en algunos casos, aunque parecen ERRNVPHGLFRVRUJ estar involucrados factores ambientales en la mayoría de ellos. La aparición del pie equino parece seguir un patrón de herencia multifactorial; por tanto, una posición intrauterina que motiva la colocación anómala del pie puede producir pie equino si el feto está genéticamente predispuesto a padecer esta anomalía. ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas causadas por la ingesta materna de talidomida. A, Amelia FIG. 15.27 ERRNVPHGLFRVRUJ cuádruple (ausencia de las extremidades superiores e inferiores). B, Meromelia (ausencia parcial) de los miembros superiores; los miembros están representados por muñones rudimentarios. C, Meromelia con miembros superiores rudimentarios unidos directamente al tronco. (Tomada de Lenz W, Knapp K. Foetal malformations due to thalidomide. Ger Med Mon 7:253, 1962.) Anomalías de los miembros Hay dos tipos principales de defectos de los miembros: • Amelia: ausencia completa de un miembro. • Meromelia: tal como la hemimelia, ausencia parcial de un miembro (p. ej., ausencia del peroné en una pierna), y focomelia, en la cual las manos y los pies están unidos al cuerpo. Las anomalías congénitas de los miembros se originan en diferentes momentos del desarrollo. La supresión del esbozo de un miembro durante la parte inicial de la cuarta semana motiva la aparición de amelia (fig. 15.27A). La detención o trastorno de la diferenciación o crecimiento de los miembros durante la quinta semana conduce a meromelia (v. fig. 15.27B y C). Algunos defectos de los miembros son motivados por lo siguiente: • Factores genéticos, tales como anomalías cromosómicas asociadas a la trisomía 18 (v. cap. 19). • Mutación genética, como ocurre en las displasias esqueléticas (acondroplasia), en la braquidactilia (acortamiento de los dedos) o en la osteogénesis imperfecta (trastornos del tejido conjuntivo). Hay estudios moleculares que implican como causantes de ciertos casos de anomalías de los miembros a la ERRNVPHGLFRVRUJ mutación de algunos genes (HOX, BMP, SHH, WNT7, EN1 y FGFR3, entre otros). • Factores ambientales, tales como teratógenos (p. ej., la talidomida). • Combinación de factores genéticos y ambientales (herencia multifactorial), como ocurre en la displasia congénita de cadera. • Interrupción vascular con isquemia (disminución del aporte sanguíneo), como en los defectos por reducción de los miembros. Preguntas orientadas clínicamente 1. A veces hay costillas accesorias asociadas a la séptima vértebra cervical o a la primera vértebra lumbar. ¿Revisten importancia clínica estas costillas accesorias? 2. ¿Qué defecto vertebral puede causar escoliosis? Defina esta alteración. ¿Cuáles son las bases embriológicas de este trastorno vertebral? 3. ¿Qué significado tiene el término craniosinostosis? ¿Qué consecuencias tiene esta anomalía del desarrollo? Proporcione un ejemplo frecuente y descríbalo. 4. Un niño presentaba características del síndrome de KlippelFeil. ¿Cuáles son los principales rasgos de esta patología? ¿Qué defectos vertebrales suelen estar presentes? 5. Un bebé nació con el síndrome de la «ciruela pasa». ¿Qué cree que pudo causar esta anomalía congénita? ¿Qué trastorno urinario puede ser consecuencia del desarrollo patológico de la pared abdominal anterior? 6. Un chico presenta un pezón mucho más bajo que el otro. ¿Cómo podría explicar a los padres la baja posición anómala del pezón? 7. Una niña de 8 años preguntó al médico por qué el músculo de un lado de su cuello era muy prominente. ¿Qué le ERRNVPHGLFRVRUJ contestaría? ¿Qué pasaría si no se tratara? 8. Tras realizar un ejercicio extenuante, un joven atleta se quejaba de dolor en la cara posteromedial de su tobillo. Le dijeron que tenía un músculo accesorio en la pantorrilla. ¿Es eso posible? Si es así, ¿cuáles son las bases embriológicas de esta anomalía? 9. Un niño tenía los miembros cortos. Su tronco estaba bien proporcionado, pero su cabeza era ligeramente mayor de lo normal. Los dos padres presentaban miembros normales y esa situación no se había dado nunca en sus familias. ¿La toma de fármacos por la madre durante el embarazo podría haber causado estas anomalías? De no ser así, ¿cuál podría ser la causa probable de estos trastornos esqueléticos? ¿Podría suceder de nuevo si esa pareja desea tener más hijos? 10. Un hombre presenta los dedos de las manos muy cortos (braquidactilia). Dice que dos familiares tienen también los dedos cortos, pero ninguno de sus hermanos presenta esta alteración. ¿Qué probabilidades tiene de que sus hijos nazcan con braquidactilia si su mujer posee dedos normales? 11. Una mujer dio a luz un niño con ausencia de la mano derecha. Para aliviar las náuseas, durante la semana 10 de gestación (8 semanas tras la fecundación) había tomado fármacos que contienen doxilamina y diciclomina. La mujer ha iniciado procedimientos legales contra la compañía farmacéutica productora del medicamento. ¿Puede este medicamento causar defectos en los miembros? En caso afirmativo, ¿podría haber producido el fallo en la formación de la mano del niño? 12. Un niño presentaba sindactilia en la mano izquierda y ausencia de la porción esternal del músculo pectoral mayor. No presentaba otras alteraciones a excepción de que el pezón izquierdo se encontraba unos 5 cm más abajo que el derecho. ¿Cuál es la causa de estos defectos? ¿Pueden corregirse? 13. ¿Cuál es el tipo de pie equino más frecuente? ¿Es muy habitual? ¿Qué aspecto tiene el pie de un recién nacido que ERRNVPHGLFRVRUJ presenta esta alteración? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 16: Sistema nervioso El sistema nervioso está formado por tres divisiones principales: • El sistema nervioso central (SNC), que incluye el encéfalo y la médula espinal y está protegido por el cráneo y la columna vertebral. • El sistema nervioso periférico (SNP), constituido por las neuronas que se encuentran fuera del SNC; nervios craneales, ganglios vertebrales y nervios espinales, que conectan el encéfalo y la médula espinal con estructuras periféricas. • El sistema nervioso autónomo (SNA), con unas estructuras en el SNC y otras en el SNP y formado por neuronas que inervan al músculo liso, el músculo cardíaco, el epitelio glandular o combinaciones de estos tejidos. Desarrollo del sistema nervioso La primera manifestación del desarrollo del sistema nervioso se observa durante la tercera semana, cuando la placa neural y el surco neural aparecen en la parte dorsal del embrión en fase de disco trilaminar (fig. 16.1A). El sistema nervioso se desarrolla a partir de la placa neural, área engrosada del ectodermo embrionario (v. fig. 16.1A y B). La notocorda y el mesodermo paraaxial inducen en el ectodermo suprayacente su diferenciación hacia placa neural. La formación de los pliegues neurales, la cresta neural y el tubo neural se muestra en las figuras 16.1B a F. El tubo neural da lugar al SNC, formado por el encéfalo y la médula espinal. La cresta neural es el ERRNVPHGLFRVRUJ origen de las células que constituyen la mayor parte del SNP y el SNA. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de la placa neural y su plegamiento para formar el tubo neural. A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 17 días, observable tras la extirpación del amnios. B, Sección horizontal de este embrión que muestra la placa neural y el desarrollo temprano del surco neural y los pliegues neurales. C, FIG. 16.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 22 días. Los pliegues neurales se han fusionado frente a los somitas cuarto a sexto, pero en ambos extremos no están fusionados. D a F, Secciones horizontales de este embrión a la altura de los niveles mostrados en C, que ilustran la formación del tubo neural y su separación del ectodermo superficial. Nótese que algunas células neuroectodérmicas no forman parte del tubo neural y permanecen entre él y el ectodermo de superficie, formando la cresta neural. La neurulación –formación de la placa neural y el tubo neural– comienza durante la cuarta semana (22-23 días) a la altura de los pares de somitas cuarto a sexto (fig. 16.1C). La fusión de los pliegues neurales tiene lugar en varias áreas hasta que solo pequeñas porciones del tubo neural permanecen abiertas en ambos extremos (fig. 16.2A y B). En estas zonas abiertas, la luz del tubo neural –el canal neural– comunica libremente con la cavidad amniótica (v. fig. 16.2C). La abertura craneal –neuroporo rostral– se cierra aproximadamente el día 25, mientras que el neuroporo caudal lo hace 2 días más tarde (v. fig. 16.2D). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 23 días que permite apreciar la fusión de los pliegues neurales formando el tubo neural. B, Visión lateral de un embrión de alrededor de 24 días que muestra cómo protruye el prosencéfalo y cómo se cierra el neuroporo rostral. C, Sección sagital del mismo embrión en que se observa la comunicación transitoria del canal neural con la cavidad amniótica (flechas). D, Visión lateral de un embrión de aproximadamente 27 días. Obsérvese que los neuroporos mostrados en B están cerrados. FIG. 16.2 El cierre de los neuroporos coincide con el establecimiento de la circulación vascular del tubo neural. Estudios moleculares han revelado la participación de sindecan4 y Vangl2 en este proceso. Las células neuroprogenitoras de las paredes del tubo neural proliferan para ERRNVPHGLFRVRUJ formar el encéfalo y la médula espinal (fig. 16.3). El canal neural da origen al sistema ventricular del encéfalo y al conducto central de la médula espinal. En el establecimiento del patrón dorsoventral del tubo neural parece estar implicada la expresión de los genes sonic hedgehog (SHH) y Pax, así como proteínas morfogenéticas óseas, dorsalina y el factor de crecimiento transformador β (TGF-β). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral esquemática de un embrión de aproximadamente 28 días que permite apreciar las tres vesículas encefálicas primarias: prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. Dos curvaturas delimitan las divisiones primarias del encéfalo. B, Sección horizontal del mismo embrión que muestra el tubo neural que se transformará en la médula espinal en esta zona. También se observan los ganglios vertebrales derivados de la cresta FIG. 16.3 ERRNVPHGLFRVRUJ neural. C, Visión lateral esquemática del sistema nervioso central de un embrión de 6 semanas donde se observan las vesículas encefálicas secundarias y la curvatura pontina, que se desarrolla al tiempo que el encéfalo crece rápidamente. Desarrollo de la médula espinal La médula espinal primitiva tiene su origen en la parte caudal de la placa neural y eminencia caudal. La parte del tubo neural situada caudalmente al cuarto par de somitas da lugar a la médula espinal (v. fig. 16.3). Las paredes laterales del tubo neural se engruesan y se va reduciendo progresivamente el tamaño del conducto neural, pasando a ser un conducto central muy reducido (fig. 16.4A a C). Inicialmente, la pared del tubo neural está formada por un epitelio (neuroepitelio) columnar pseudoestratificado, grueso (v. fig. 16.4D). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas del desarrollo de la médula espinal. A, Sección horizontal del tubo neural de un embrión de aproximadamente 23 días. B y C, Secciones similares a las 6 y 9 semanas, respectivamente. D, Sección de la pared del tubo neural mostrado en A. E, Sección de la pared de la médula espinal en desarrollo que muestra sus tres zonas. En A a C, nótese que el conducto neural del tubo neural se transforma en el conducto central de la médula espinal. FIG. 16.4 Estas células neuroepiteliales constituyen la zona ventricular (capa ependimaria), de la que proceden todas las neuronas y las células de la macroglía de la médula espinal (fig. 16.5). Empieza a reconocerse pronto la zona marginal, formada por las células neuroepiteliales más externas (v. fig. 16.4E). Esta zona se va convirtiendo progresivamente en la sustancia blanca de la médula espinal, cuyos axones crecen en ella a partir de los cuerpos celulares ERRNVPHGLFRVRUJ nerviosos existentes en la médula espinal, los ganglios vertebrales y el encéfalo. ERRNVPHGLFRVRUJ Histogénesis de las células del sistema nervioso central. Tras desarrollarse, el neuroblasto multipolar (abajo a la izquierda) se transforma en célula nerviosa o neurona. Las células neuroepiteliales dan lugar a todas las neuronas y células de la macroglía. Las células de la microglía derivan de células mesenquimatosas que invaden el sistema nervioso en desarrollo con los vasos sanguíneos. FIG. 16.5 Algunas células neuroepiteliales se dividen en la zona ventricular, diferenciándose en neuronas primitivas –neuroblastos–. Estas ERRNVPHGLFRVRUJ células embrionarias forman la zona intermedia (capa del manto) entre las zonas ventricular y marginal. Los neuroblastos se convierten en neuronas a medida que desarrollan procesos citoplasmáticos (v. fig. 16.5). Las células de soporte del SNC –los glioblastos (espongioblastos)– se diferencian a partir de células neuroepiteliales progenitoras, principalmente una vez que ha terminado la formación de neuroblastos. Los glioblastos (células progenitoras de los oligodendrocitos) migran desde la zona ventricular a las zonas intermedia y marginal. Algunos glioblastos se transforman en astroblastos, más tarde astrocitos, mientras que otros glioblastos se convierten en oligodendroblastos, que son los futuros oligodendrocitos (v. fig. 16.5). Cuando las células neuroepiteliales dejan de producir neuroblastos y glioblastos se diferencian en células ependimarias, formadoras del epéndimo (epitelio ependimario) que reviste el conducto central de la médula espinal. La microglía (células de la microglía), que se encuentra dispersa en la sustancia gris y la sustancia blanca de la médula espinal, está constituida por células pequeñas de origen mesenquimatoso (v. fig. 16.5). Las células de la microglía invaden el SNC más bien tarde en el periodo fetal, después de que los vasos sanguíneos han penetrado. La microglía procede de la médula ósea y forma parte de la población mononuclear fagocítica. La proliferación y diferenciación de células neuroepiteliales en la médula espinal en desarrollo causa la formación de paredes gruesas y de las delgadas placas del techo y del suelo (v. fig. 16.4B). El crecimiento diferencial de las paredes laterales de la médula espinal lleva pronto a la aparición bilateral de un surco longitudinal poco profundo, el surco limitante (v. figs. 16.4B y 16.6). Este surco separa la parte dorsal, la placa alar, de la ventral, la placa basal. Las placas alar y basal producen protrusiones longitudinales que se extienden a lo largo de la mayor parte de la médula espinal en desarrollo. Esta separación regional es de importancia capital, pues las placas alar y basal se asocian más tarde a funciones aferentes y eferentes, respectivamente. ERRNVPHGLFRVRUJ Sección horizontal de un embrión (×100) de estadio 16 de Carnegie, de aproximadamente 40 días. La raíz ventral del nervio espinal está compuesta por fibras procedentes de los neuroblastos de la placa basal (asta anterior de la médula espinal en desarrollo), mientras que la raíz dorsal está formada por fibras nerviosas pertenecientes a neuroblastos del ganglio vertebral. (Tomada de Moore KL, Persaud TVN, Shiota K. FIG. 16.6 Color atlas of clinical embryology, 2nd ed, Philadelphia, 2000, Saunders.) Los cuerpos celulares de la placa alar constituyen las columnas grises dorsales, que se extienden por toda la médula espinal. En secciones horizontales, estas columnas forman las astas grises posteriores (fig. 16.7). Las neuronas de estas columnas constituyen los núcleos aferentes, cuyos axones conforman las raíces posteriores de los nervios espinales. A medida que crece la placa alar, se origina ERRNVPHGLFRVRUJ el tabique medio posterior. Los cuerpos celulares de la placa basal forman las columnas grises ventral y lateral. Diagramas que muestran algunos derivados de la cresta neural. Las células de la cresta neural se diferencian también hacia células de los ganglios aferentes de los nervios craneales y otras muchas estructuras. También puede apreciarse la formación de un nervio espinal. FIG. 16.7 En secciones horizontales de la médula espinal, estas columnas conforman las astas grises anteriores y laterales, respectivamente. ERRNVPHGLFRVRUJ Los axones de las astas anteriores se extienden fuera de la médula espinal y constituyen las raíces anteriores de los nervios espinales (v. fig. 16.7). A medida que las placas basales se agrandan, protruyen ventralmente a cada lado de la línea media. Conforme esto ocurre, aparece el tabique ventral medial y se forma un surco longitudinal profundo –la fisura media anterior– en la superficie ventral de la médula espinal (v. fig. 16.4C). Desarrollo de los ganglios vertebrales Las neuronas unipolares existentes en los ganglios vertebrales (ganglios de la raíz posterior) proceden de células de la cresta neural (v. fig. 16.7). Los procesos periféricos de las células de estos ganglios se dirigen a los nervios espinales para llegar a las terminaciones sensoriales de estructuras somáticas o viscerales (v. fig. 16.7). Los procesos ventrales penetran en la médula espinal, formando las raíces posteriores de los nervios espinales. Desarrollo de las meninges espinales Las meninges (cubiertas membranosas del encéfalo y la médula espinal) se desarrollan entre los días 20 y 35 a partir de células mesenquimatosas procedentes de la cresta neural. Estas células migran para situarse alrededor del tubo neural (primordio del encéfalo y la médula espinal), constituyendo así las meninges primitivas (fig. 16.8A y B). La capa externa de estas membranas se engruesa y forma la duramadre (v. fig. 16.8A). La capa interna –la piamadre y la aracnoides (leptomeninges)– tiene su origen en células de la cresta neural. Dentro de las leptomeninges aparecen espacios llenos de líquido que pronto coalescen y forman el espacio subaracnoideo (fig. 16.9A). Durante la quinta semana comienza a formarse el líquido cefalorraquídeo (LCR). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que permiten apreciar la posición del extremo caudal de la médula espinal en relación con la columna vertebral y las meninges en varios momentos del desarrollo. Se muestra igualmente la inclinación de la raíz del primer nervio sacro. A, A las 8 semanas. B, A las 24 semanas. C, Recién nacido. D, Adulto. FIG. 16.8 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran distintos tipos de espina bífida y los defectos de los arcos vertebrales asociados. A, Espina bífida oculta. Obsérvese la falta de fusión del arco vertebral. B, Espina bífida con meningocele. C, Espina bífida con mielomeningocele. D, Espina bífida con mielosquisis. Los tipos mostrados en B a D se agrupan, recibiendo en conjunto el nombre de espina bífida quística debido a la presencia de un saco a modo de quiste que se asocia a ellos. LCR, líquido cefalorraquídeo. FIG. 16.9 Cambios de posición de la médula espinal En el embrión de 8 semanas, la médula espinal se extiende a todo lo largo del conducto vertebral (v. fig. 16.8A). Los nervios espinales salen a los agujeros intervertebrales frente a sus niveles de origen. Debido a que la columna vertebral y la duramadre crecen más ERRNVPHGLFRVRUJ rápidamente que la médula espinal, la relación posicional inicial con respecto a los nervios espinales no se mantiene más adelante. El extremo caudal de la médula espinal en los fetos va situándose progresivamente en niveles más altos. En los fetos de 24 semanas, el extremo caudal de la médula espinal se sitúa a nivel de la primera vértebra sacra (v. fig. 16.8B). En el recién nacido, la médula espinal termina a nivel de la segunda o tercera vértebra lumbar (v. fig. 16.8C), mientras que en el adulto lo hace generalmente a la altura del borde inferior de la primera vértebra lumbar (v. fig. 16.8D). Como consecuencia, las raíces de los nervios espinales, especialmente aquellas de los segmentos lumbares y sacros, discurren oblicuamente desde la médula espinal hasta su nivel correspondiente en la columna vertebral. Las raíces inferiores al extremo caudal de la médula espinal –el cono medular– forman un conjunto de raíces nerviosas – la cola de caballo–, que procede del engrosamiento lumbosacro y del cono medular de la médula espinal (v. fig. 16.8C y D). Aunque en los adultos la duramadre y la aracnoides terminan generalmente a la altura de la vértebra S2, la piamadre no lo hace. Distalmente al extremo caudal de la médula espinal, la piamadre forma una estructura filosa, fibrosa y larga, el filum terminal, que indica el nivel original del extremo caudal de la médula espinal embrionaria (v. fig. 16.8C y D). Esta estructura se extiende desde el cono medular al periostio de la primera vértebra coccígea (v. fig. 16.8D). Mielinización de las fibras nerviosas Las vainas de mielina que rodean a las fibras nerviosas que se encuentran dentro de la médula espinal comienzan a formarse al final del periodo fetal y continúan desarrollándose durante el primer año posnatal. En general, los haces de fibras se mielinizan aproximadamente al tiempo que empiezan a ser funcionales. Las raíces motoras se mielinizan antes que las sensitivas. Los oligodendrocitos son las células formadoras de las vainas de mielina. Las vainas de mielina que rodean a los axones de los ERRNVPHGLFRVRUJ nervios periféricos están constituidas por las membranas plasmáticas del neurilema (vaina de células de Schwann). La mielinización de las fibras nerviosas está regulada por integrinas β1 y profilina 1 (Pfn1), una proteína que posee un papel esencial en la polimerización de microfilamentos. Las células del neurilema derivan de las células de la cresta neural, que migran periféricamente y, cuando salen del SNC, se enrollan alrededor de los axones de las neuronas motoras somáticas y preganglionares del SNA (v. fig. 16.7). Estas células también se enrollan alrededor de los procesos central y periférico de las neuronas sensitivas somáticas y viscerales, así como alrededor de los axones de las neuronas motoras postsinápticas del SNA. Anomalías congénitas de la médula espinal La mayoría de los defectos de la médula espinal son producto del fracaso de la fusión de uno o más arcos neurales de las vértebras en desarrollo ocurrido durante la cuarta semana (v. fig. 16.9A). Los defectos del tubo neural (DTN) afectan a los tejidos suprayacentes a la médula espinal: meninges, arcos neurales, músculos y piel (v. fig. 16.9B a D). Se incluyen en el término espina bífida aquellos defectos congénitos que afectan a los arcos neurales. Este término significa falta de fusión de las dos mitades de los arcos neurales embrionarios. ERRNVPHGLFRVRUJ Niña que presenta un penacho de pelo cubriendo un hoyito (defecto espinal) en la región lumbosacra, que indica el lugar donde se ha FIG. 16.10 ERRNVPHGLFRVRUJ producido una espina bífida oculta. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Espina bífida oculta Este DTN es consecuencia del fracaso en el crecimiento de las mitades embrionarias de los arcos neurales para crecer normalmente y fusionarse en la línea media (v. fig. 16.9A). La espina bífida oculta aparece en aproximadamente el 10% de la población, que por lo demás no presenta ningún otro problema de salud. La vértebra afectada es L5 o S1. En su forma más leve, la única evidencia de su presencia puede ser un pequeño hoyo del que surge un penacho de pelo (fig. 16.10). La razón de esta hipertricosis localizada es desconocida. La espina bífida oculta no suele causar síntomas clínicos. ERRNVPHGLFRVRUJ Espalda de un neonato con un mielomeningocele lumbar grande. El defecto del tubo neural está cubierto por una membrana fina. FIG. 16.11 (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Espina bífida quística Los tipos severos de espina bífida incluyen patologías en las que la médula espinal y/o las meninges protruyen a través de defectos causados en la cuarta semana por el fracaso en la fusión de uno o más arcos neurales de vértebras en desarrollo (v. fig. 16.9A a D). Estos DTN severos toman el nombre de espina bífida quística de forma colectiva, pues se asocia a ellos la presencia de un saco de apariencia quística (v. figs. 16.9 B a D y 16.11). La espina bífida quística se observa en 1 de cada 1.000 recién nacidos aproximadamente. Cuando el saco contiene meninges y LCR, el defecto recibe el nombre de espina bífida con meningocele (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 16.9B). La médula espinal y las raíces espinales se encuentran en su posición normal, pero pueden existir defectos en la médula espinal. Si la médula espinal, las raíces nerviosas o ambos están incluidos en el saco, el defecto se denomina espina bífida con mielomeningocele (v. figs. 16.9C y 16.11). La espina bífida con mielomeningocele que afecta a varias vértebras suele asociarse a ausencia parcial de encéfalo –meroencefalia (fig. 16.12)–. A, Feto con meroencefalia. B, Imagen de resonancia magnética de gemelos monocoriónicos-diamnióticos de los cuales uno presenta meroencefalia. Nótese la ausencia de calvaria en el gemelo con la anomalía (flecha) y el amnios del gemelo normal. (A, Por cortesía del Dr. FIG. 16.12 Wesley Lee, MD, Division of Fetal Imaging, Department of Obstetrics and Gynecology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan. B, Por cortesía de la Dra. Deborah Levine, MD, Director of Obstetric and Gynecologic Ultrasound, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts.) Causas de los defectos de tubo neural ERRNVPHGLFRVRUJ En la génesis de los DTN participan factores genéticos, nutricionales y ambientales. Las interacciones gen-gen y genentorno parecen participar en la aparición de la mayoría de los casos. Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración de suplementos de ácido fólico (400 μg diarios), tomados al menos 1 mes antes de la fecundación y continuadamente durante el primer trimestre de la gestación, reduce la incidencia de DTN. Ciertos medicamentos incrementan el riesgo de aparición de DTN. Por ejemplo, el ácido valproico, un anticonvulsivante, causa DTN en entre un 1% y un 2% de los hijos de mujeres gestantes si es administrado durante la cuarta semana del desarrollo, cuando los pliegues neurales se están fusionando. Desarrollo del encéfalo El encéfalo comienza a desarrollarse en la tercera semana, cuando la placa y el tubo neural se están formando a partir del neuroectodermo (v. fig. 16.1). La parte del tubo neural craneal al cuarto par de somitas origina el encéfalo. Las células nerviosas progenitoras proliferan, migran y se diferencian para formar áreas específicas del encéfalo. Se reconocen tres vesículas encefálicas primarias en el extremo rostral del tubo neural en desarrollo incluso antes de que los pliegues neurales se hayan fusionado del todo (fig. 16.13). De rostral a caudal, estas vesículas encefálicas primarias se denominan: prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de las vesículas encefálicas que indican los derivados de sus paredes y cavidades. La parte rostral del tercer ventrículo se forma a partir de la cavidad del telencéfalo; la mayor parte de este ventrículo deriva de la cavidad del diencéfalo. FIG. 16.13 Durante la quinta semana, el prosencéfalo se divide parcialmente en dos vesículas encefálicas secundarias –el telencéfalo y el diencéfalo–; el mesencéfalo no se divide. El mielencéfalo se divide a su vez en dos vesículas: el metencéfalo y el mielencéfalo. Por consiguiente, hay cinco vesículas encefálicas secundarias. Curvaturas encefálicas El encéfalo embrionario crece rápidamente durante la cuarta semana y se incurva ventralmente con el plegamiento de la cabeza. Este proceso causa la curvatura mesencefálica en el mesencéfalo y la curvatura cervical en la unión entre el rombencéfalo y la médula espinal (fig. 16.14A). Existe un organizador en la constricción ístmica, entre el mesencéfalo y el rombencéfalo, que funciona como un centro de señalización. En el establecimiento del patrón de continuidad entre el mesencéfalo y el rombencéfalo está implicada la señalización por Wnt y Fgl, que tiene lugar en esta región. Más tarde, el crecimiento desigual de ERRNVPHGLFRVRUJ estas curvaturas origina la curvatura pontina, de sentido opuesto. Esta curvatura da lugar a un adelgazamiento del techo del rombencéfalo (v. fig. 16.14C). El surco limitante se extiende cranealmente hasta la unión entre el mesencéfalo y el prosencéfalo, y las placas alar y basal solo son reconocibles en el mesencéfalo y en el rombencéfalo (v. figs. 16.14C). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema del encéfalo en desarrollo al final de la quinta semana que muestra las tres divisiones primarias del encéfalo y las curvaturas encefálicas. B, Sección horizontal de la parte caudal del mielencéfalo (parte cerrada de la médula oblongada en desarrollo). C y D, Secciones similares de la parte rostral del mielencéfalo (parte abierta de la médula oblongada en desarrollo) donde puede observarse la posición y etapas de diferenciación sucesivas de las placas alar y basal. Las flechas que aparecen en C muestran las vías tomadas por los neuroblastos de la placa alar para formar los núcleos olivares. FIG. 16.14 Rombencéfalo ERRNVPHGLFRVRUJ La curvatura cervical separa el rombencéfalo de la médula espinal (v. fig. 16.14A). La curvatura pontina divide el rombencéfalo en una parte caudal (mielencéfalo) y otra rostral (metencéfalo). El mielencéfalo se convertirá en la médula oblongada (bulbo raquídeo), mientras que el metencéfalo se transforma en el puente (protuberancia) y el cerebelo. La cavidad del rombencéfalo formará el cuarto ventrículo y el conducto central en la médula oblongada (v. fig. 16.14B y C). Mielencéfalo Los neuroblastos de las placas alares en el mielencéfalo migran a la zona marginal y forman áreas aisladas de sustancia gris: los núcleos grácil, medialmente, y cuneiforme, lateralmente (v. fig. 16.14B). Estos núcleos están asociados a los haces nerviosos del mismo nombre que penetran en la médula oblongada procedentes de la médula espinal. En el área ventral de la médula oblongada se encuentra un par de haces de fibras –las pirámides– que contienen fibras corticoespinales descendentes procedentes de la corteza cerebral en desarrollo (v. fig. 16.14B). La parte rostral del mielencéfalo es ancha y más bien plana, especialmente frente a la curvatura pontina (v. fig. 16.14C y D). A medida que se forma esta curvatura, las paredes de la médula oblongada se desplazan lateralmente y las placas alares vienen a situarse lateralmente a las placas basales (v. fig. 16.14C). Al cambiar la posición de las placas, los núcleos motores se desarrollan en posición medial a los núcleos sensitivos. Los neuroblastos de las placas basales de la médula oblongada, al igual que sus homólogos de la médula espinal, se diferencian en neuronas motoras. Los neuroblastos forman núcleos (grupos de somas neuronales) y se organizan en tres columnas a cada lado (v. fig. 16.14D), que, de medial a lateral, son: • Eferente somática general, representada por neuronas del nervio hipogloso. ERRNVPHGLFRVRUJ • Eferente visceral especial, representada por neuronas que inervan músculos derivados de los arcos faríngeos (v. cap. 10). • Eferente visceral general, representada por algunas neuronas de los nervios vago y glosofaríngeo. Los neuroblastos de las placas alares de la médula oblongada se diferencian en neuronas que se organizan en cuatro columnas a cada lado (v. fig. 16.14D). De medial a lateral, estas columnas son: • Aferente visceral general, que recibe estímulos desde las vísceras. • Aferente visceral especial, que recibe las fibras que recogen estímulos gustativos. • Aferente somático general, que recibe estímulos procedentes de la superficie de la cabeza. • Aferente somático especial, formada por fibras que reciben estímulos del oído. Algunos neuroblastos de los que constituyen las placas alares migran ventralmente y forman las neuronas del núcleo olivar (v. fig. 16.14C y D). Metencéfalo Las paredes del metencéfalo constituyen el puente y el cerebelo, mientras que la cavidad del metencéfalo forma la parte superior del cuarto ventrículo (fig. 16.15A). Al igual que en la parte rostral del mielencéfalo, la curvatura pontina causa divergencia de las paredes laterales del puente, lo que hace que la sustancia gris se distribuya en el suelo del cuarto ventrículo (v. fig. 16.15B). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema del encéfalo en desarrollo al final de la quinta semana. B, Sección horizontal del metencéfalo (puente y cerebelo en desarrollo) que muestra los derivados de las placas alar y basal. C y D, Secciones sagitales del rombencéfalo de un feto a las 6 y 17 semanas, respectivamente, para evidenciar las etapas sucesivas del desarrollo del puente y el cerebelo. FIG. 16.15 El cerebelo se desarrolla a partir de las porciones dorsales de las placas alares (v. fig. 16.15A y B). Inicialmente, las protrusiones cerebelosas hacen relieve en el cuarto ventrículo (v. fig. 16.15B). Conforme estas protrusiones se agrandan y fusionan en la línea media, sobrepasan la mitad rostral del cuarto ventrículo, superponiéndose al puente y a la médula oblongada (v. fig. 16.15D). Algunos neuroblastos de la zona intermedia de las placas alares migran a la zona marginal, diferenciándose en neuronas de la ERRNVPHGLFRVRUJ corteza cerebelosa. Otros neuroblastos procedentes de estas placas originan los núcleos centrales, de los cuales el núcleo dentado es el mayor (v. fig. 16.15D). Otras células de las placas alares dan lugar a los núcleos del puente, los núcleos cocleares y vestibulares y los núcleos sensitivos del nervio trigémino. En el desarrollo del cerebelo, el factor de transcripción Pax6 juega un papel fundamental. Fibras nerviosas que conectan las cortezas cerebral y cerebelosa con la médula espinal discurren a través de la capa marginal de la región ventral del metencéfalo. Esta región del tronco del encéfalo se denomina puente debido a la banda robusta de fibras nerviosas que cruzan la línea media (v. fig. 16.15C y D). Plexos coroideos y líquido cefalorraquídeo El delgado techo ependimario del cuarto ventrículo está cubierto externamente por piamadre. Esta membrana vascular, junto con el techo ependimario, forma la tela coroidea del cuarto ventrículo (v. fig. 16.15C y D). Debido a la activa proliferación de la piamadre, la tela coroidea se invagina en el cuarto ventrículo, donde se diferencia formando el plexo coroideo, constituido por plegamientos de arterias coroideas de la piamadre (v. figs. 16.14C y 16.15C y D). Plexos coroideos similares se desarrollan en el techo del tercer ventrículo y en las paredes mediales de los ventrículos laterales. Los plexos coroideos secretan el fluido ventricular, que se convertirá en el líquido cefalorraquídeo. En el LCR y en los plexos coroideos están presentes varios morfógenos cuya señalización es requerida para el desarrollo del encéfalo. El delgado techo del cuarto ventrículo se evagina en tres sitios. Estas evaginaciones se rompen para formar las aberturas medial y lateral. Estas aberturas permiten el paso del LCR desde el cuarto ventrículo al espacio subaracnoideo. Se ha demostrado que moléculas neurogénicas específicas, tales como el ácido retinoico, controlan la proliferación y diferenciación de las células neuroprogenitoras. El epitelio que reviste los plexos ERRNVPHGLFRVRUJ coroideos deriva del neuroepitelio (v. fig. 16.5), pero el estroma procede de células mesenquimatosas. Mesencéfalo El mesencéfalo experimenta menos cambios que cualquier otra parte del encéfalo en desarrollo. El conducto neural se estrecha en esta zona y se convierte en el acueducto cerebral (v. fig. 16.15D), conducto que conecta los ventrículos tercero y cuarto. Hay neuroblastos que migran desde las placas alares del mesencéfalo al tectum (techo del mesencéfalo), donde se agrupan para formar dos pares de grupos neuronales –los colículos superiores e inferiores (fig. 16.16B)–, relacionados con los reflejos visual y auditivo, respectivamente. Neuroblastos de las placas basales parecen dar lugar a grupos de neuronas situadas en el tegmento mesencefálico (núcleo rojo, núcleos de los nervios craneales tercero y cuarto y núcleos reticulares). Es probable que la sustancia negra, capa ancha de sustancia gris adyacente a los pedúnculos cerebrales (v. fig. 16.16D y E), se diferencie también a partir de la placa basal, si bien algunos científicos de prestigio consideran que deriva de células de la placa alar que migran ventralmente. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema del encéfalo en desarrollo al final de la quinta semana. B, Sección horizontal del mesencéfalo en desarrollo que muestra la migración temprana de células de las placas basal y alar. C, Esquema del encéfalo en desarrollo a las 11 semanas. D y E, Secciones horizontales del mesencéfalo en desarrollo a nivel de los colículos inferior y superior, respectivamente. NC, nervio craneal. FIG. 16.16 Fibras procedentes del cerebro (parte principal del encéfalo que incluye el diencéfalo y los hemisferios cerebrales) conforman los pedúnculos cerebrales en la parte anterior del mesencéfalo (v. fig. 16.16B). Estos pedúnculos se van haciendo progresivamente más pronunciados conforme se suman grupos de fibras descendentes (corticopontinas, corticobulbares y corticoespinales) en su paso a ERRNVPHGLFRVRUJ través del mesencéfalo en desarrollo en su camino hacia el tronco del encéfalo y la médula espinal. Prosencéfalo Cuando se cierra el neuroporo anterior aparecen dos evaginaciones laterales –las vesículas ópticas (v. fig. 16.3A)–, una a cada lado del prosencéfalo. Las vesículas ópticas son los primordios de las retinas y los nervios ópticos (v. cap. 17). Más dorsal y rostralmente se desarrolla un segundo par de divertículos, las vesículas telencefálicas (v. fig. 16.16C), primordio de los hemisferios cerebrales, cuyas cavidades se convierten en los ventrículos laterales (v. fig. 16.19B). La porción rostral (anterior) del prosencéfalo, que incluye los primordios de los hemisferios cerebrales, se denomina telencéfalo; la porción caudal (posterior) del prosencéfalo es el diencéfalo. Las cavidades de telencéfalo y diencéfalo cooperan en la formación del tercer ventrículo (fig. 16.17D y E). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Visión lateral del encéfalo al final de la quinta semana. B, Visión similar a las 7 semanas. C, Sección medial de este encéfalo para mostrar la superficie medial del prosencéfalo y del mesencéfalo. D, Sección similar a las 8 semanas. E, Sección horizontal del diencéfalo que evidencia el epitálamo dorsalmente, el tálamo lateralmente y el hipotálamo ventralmente. FIG. 16.17 ERRNVPHGLFRVRUJ Diencéfalo En las paredes laterales del tercer ventrículo se desarrollan tres tumefacciones que más adelante se convertirán en el tálamo, el hipotálamo y el epitálamo (v. fig. 16.17C a E). El tálamo crece rápidamente a cada lado y protruye en la cavidad del tercer ventrículo, reduciéndolo finalmente a una hendidura estrecha. El hipotálamo surge a partir de la proliferación de neuroblastos en la zona intermedia de las paredes diencefálicas. Un par de núcleos, los cuerpos mamilares, con apariencia de guisante, se desarrollan en la superficie ventral del hipotálamo (v. fig. 16.17C). El epitálamo tiene su origen en el techo de la parte dorsal de la pared lateral del diencéfalo. Si bien al principio las tumefacciones epitalámicas son grandes, más tarde se vuelven relativamente pequeñas (v. fig. 16.17C a E). La glándula pineal se desarrolla como un divertículo medial procedente de la parte caudal del techo del diencéfalo (v. fig. 16.17D). Pronto, la proliferación celular de sus paredes la convierte en una glándula sólida, de forma cónica. La glándula pituitaria (hipófisis) tiene origen ectodérmico (fig. 16.18 y tabla 16.1) y dos procedencias: • Una evaginación ascendente originada en el techo ectodérmico del estomodeo –el divertículo hipofisario (bolsa de Rathke)–. • Una evaginación descendente procedente del neuroectodermo del diencéfalo –el divertículo neurohipofisario–. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran el desarrollo de la hipófisis. A, Sección sagital del extremo craneal de un embrión de aproximadamente 36 días que permite apreciar el divertículo hipofisario, como una evaginación craneal del estomodeo, y el divertículo neurohipofisario, como evaginación caudal del prosencéfalo. B a D, Etapas sucesivas en el desarrollo de la hipófisis. A las 8 semanas el divertículo pierde su conexión con la cavidad oral y contacta estrechamente con el infundíbulo y lóbulo posterior (neurohipófisis) de la hipófisis. E y F, Etapas tardías en las que se observa la proliferación de la pared anterior del divertículo FIG. 16.18 ERRNVPHGLFRVRUJ hipofisario para formar el lóbulo anterior (adenohipófisis) de la hipófisis. Tabla 16.1 Derivados y terminología de la hipófisis Este doble origen embrionario de la hipófisis explica por qué está compuesta por dos tipos diferentes de tejido: • La adenohipófisis (parte glandular), o lóbulo anterior, originada a partir del ectodermo oral. • La neurohipófisis (parte nerviosa), o lóbulo posterior, de origen neuroectodérmico. Durante la tercera semana, el divertículo hipofisario se proyecta desde el techo del estomodeo (cavidad oral primitiva) hacia arriba y se sitúa adyacente al suelo (pared ventral) del diencéfalo (v. fig. 16.18A y B). En la quinta semana, este divertículo ha crecido, mientras su unión con el epitelio oral se constriñe, dándole una apariencia similar a un pezón (v. fig. 16.18C). En esta fase, establece contacto con el infundíbulo (derivado del divertículo neurohipofisario), evaginación ventral descendente del diencéfalo (v. figs. 16.17 C y D y 16.18). El tallo del divertículo hipofisario involuciona gradualmente (v. fig. 16.18C a E). Las porciones de la hipófisis originadas a partir del ectodermo del estomodeo –porción distal (anterior), porción intermedia y porción tuberal– constituyen la adenohipófisis (v. tabla 16.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Las células de la pared anterior del divertículo hipofisario proliferan y dan lugar a la porción distal (anterior) de la hipófisis. La porción tuberal se desarrolla más tarde, como una extensión que crece alrededor del tallo hipofisario (tallo infundibular) (v. fig. 16.18F). La importante proliferación de la pared anterior del divertículo hipofisario causa la reducción de su luz, convirtiéndola en una hendidura estrecha (v. fig. 16.18E). Las células de la pared posterior del divertículo hipofisario no proliferan; dan lugar a la delgada y pobremente definida porción intermedia (v. fig. 16.18F). La parte de la hipófisis derivada del neuroectodermo del encéfalo (infundíbulo) constituye la neurohipófisis (v. fig. 16.18B a F y tabla 16.1). El infundíbulo da lugar a la eminencia media, el tallo hipofisario y la porción nerviosa. La efrina-β2 y otras moléculas señalizadoras (p. ej., FGF8, BMP4 y WNT5A), producidas en el área diencefálica, juegan un papel esencial en la formación de las porciones distal (anterior) e intermedia de la hipófisis. El gen LIM-homeobox LHX2 parece controlar el desarrollo del lóbulo posterior de la hipófisis. Telencéfalo El telencéfalo está constituido por una parte media y dos divertículos laterales, las vesículas cerebrales (v. figs. 16.16 C y 16.18A). Estas vesículas son el primordio de los hemisferios cerebrales, los cuales se pueden ya identificar a las 7 semanas (fig. 16.19A). La cavidad de la parte medial del telencéfalo se convierte en el la parte más anterior del tercer ventrículo. Inicialmente, los hemisferios cerebrales se comunican ampliamente con el tercer ventrículo a través de los agujeros interventriculares (v. fig. 16.19B). A medida que los hemisferios cerebrales se expanden, van cubriendo sucesivamente el diencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. Los hemisferios finalmente se aproximan entre sí en la línea media, con lo que sus superficies mediales se aplanan. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de la superficie dorsal del prosencéfalo que muestra cómo el techo ependimario del diencéfalo es desplazado a la superficie dorsomedial de los hemisferios cerebrales. B, Sección esquemática del prosencéfalo que evidencia el crecimiento de los hemisferios cerebrales en desarrollo desde las paredes laterales del prosencéfalo y su expansión en todas direcciones hasta que cubre al diencéfalo. La pared rostral del prosencéfalo, la lámina terminal, es muy delgada. C, Esquema del prosencéfalo que muestra cómo el techo ependimario es arrastrado finalmente a los lóbulos temporales como consecuencia del patrón de crecimiento en forma de C que siguen los hemisferios cerebrales. Las flechas indican algunas de las direcciones que toman los hemisferios cerebrales en su expansión. FIG. 16.19 El cuerpo estriado surge durante la sexta semana como una tumefacción prominente en el suelo de cada hemisferio cerebral (fig. 16.20B). El suelo de cada hemisferio se expande más lentamente que sus paredes corticales, debido a que contiene el cuerpo estriado, bastante grande; como consecuencia, los hemisferios cerebrales adquieren forma de C (fig. 16.21). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de la superficie medial del prosencéfalo de un embrión de 10 semanas que muestra los derivados diencefálicos, las comisuras principales y la expansión de los hemisferios cerebrales. B, Sección horizontal del prosencéfalo a nivel de los agujeros interventriculares que evidencia el cuerpo estriado y los plexos coroideos de los ventrículos laterales. C, Sección similar a las 11 semanas aproximadamente que muestra la división que causa la cápsula interna del cuerpo estriado en núcleos caudado y lenticular. Se ilustra igualmente la relación entre los hemisferios cerebrales y el diencéfalo. FIG. 16.20 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de la superficie medial del hemisferio cerebral derecho en desarrollo para poner de manifiesto el desarrollo del ventrículo lateral, la fisura coroidea y el cuerpo estriado. A, A las 13 semanas. B, A las 21 semanas. C, A las 32 semanas. FIG. 16.21 El crecimiento y curvatura de los hemisferios también repercute en la forma de los ventrículos laterales, que toman una forma aproximada de C y se llenan de LCR. El extremo caudal de cada hemisferio cerebral gira ventralmente y luego rostralmente, formando así el lóbulo temporal. Al hacerlo, arrastra consigo al ventrículo (formándose su asta temporal) y la fisura coroidea (v. fig. 16.21). Aquí, la fina pared medial del hemisferio se invagina a lo largo de la fisura coroidea por la piamadre vascular para formar el plexo coroideo del asta temporal del ventrículo lateral (v. figs. 16.20 B y 16.21B). A medida que la corteza cerebral se diferencia, las fibras que van hacia ella o salen de ella atraviesan el cuerpo estriado y lo dividen en los núcleos caudado y lenticular. La vía que siguen estas fibras –la cápsula interna (v. fig. 16.20C)– adopta una forma de C al tiempo que los hemisferios van adquiriendo esta forma. El núcleo caudado se alarga y toma también la forma de C, siguiendo el trazado del ventrículo lateral (v. fig. 16.21A a C). Su cabeza, de aspecto piriforme, y su cuerpo alargado se sitúan en el suelo del asta frontal y cuerpo del ventrículo lateral; su cola realiza un giro con forma de U para alcanzar el techo del asta temporal del ventrículo. Comisuras cerebrales Al tiempo que se desarrolla la corteza cerebral, se originan grupos de fibras nerviosas que conectan áreas homólogas de los hemisferios cerebrales entre sí. Son las comisuras cerebrales (v. fig. 16.20A). La comisura más importante atraviesa la lámina terminal, extremo rostral (anterior) del prosencéfalo Esta lámina se extiende desde la ERRNVPHGLFRVRUJ placa del suelo del diencéfalo hasta el quiasma óptico (decusación o entrecruzamiento de fibras del nervio óptico). La comisura anterior conecta el bulbo olfatorio y las áreas cerebrales relacionadas de un hemisferio con las correspondientes del lado opuesto. La comisura del hipocampo conecta ambos hipocampos. El cuerpo calloso es la mayor comisura cerebral y conecta áreas neocorticales (v. fig. 16.20A). El resto de la lámina terminal se estira para formar el septo pelúcido, placa fina de tejido cerebral. Al nacimiento, el cuerpo calloso se extiende sobre el techo del diencéfalo. El quiasma óptico, que se desarrolla en la parte ventral de la lámina terminal (v. fig. 16.20A), está formado por fibras procedentes de las mitades mediales de la retina, que se cruzan en la línea media para unirse al tracto óptico del lado opuesto. Al principio, la superficie de los hemisferios es lisa (fig. 16.22); sin embargo, a medida que se produce el crecimiento cerebral, aparecen surcos y circunvoluciones (v. fig. 16.22). Los surcos y las circunvoluciones aumentan de manera considerable la superficie de la corteza cerebral sin requerir un crecimiento importante del tamaño del cráneo. En su momento de mayor crecimiento, la neurogénesis añade aproximadamente un millón de células por minuto, a la par que se establecen nuevas conexiones sinápticas en cantidad aproximada de 40.000 por minuto. La corteza que cubre la superficie externa del cuerpo estriado crece más lentamente que el resto del hemisferio cerebral, por lo que es pronto sobrepasada. Esta corteza ocultada, que se esconde a la vista en la profundidad del surco lateral del hemisferio cerebral, es la ínsula (lóbulo insular). ERRNVPHGLFRVRUJ Superficies lateral y medial del encéfalo fetal humano a las 16, 22, 27 y 40 semanas de gestación. (Por cortesía del Dr. Marc R. Del Bigio, Department FIG. 16.22 of Pathology [Neuropathology], University of Manitoba and Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Anomalías congénitas del encéfalo Los defectos congénitos del encéfalo son frecuentes, mostrando una tasa de aparición de 3 por cada 1.000 nacimientos. La mayoría de las anomalías cerebrales, como la meroencefalia y el meningoencefalocele, son el resultado de defectos en el cierre del neuroporo rostral (DTN) ocurridos durante la cuarta semana de desarrollo (fig. 16.23A) y en los que participan los tejidos suprayacentes (meninges y calvaria). Se emplea a menudo la resonancia magnética (RM) para evaluar el encéfalo fetal en embarazos con alto riesgo de aparición de alteraciones fetales (fig. 16.24). Los factores que motivan la aparición de DTN son de naturaleza genética, nutricional y/o ambiental. ERRNVPHGLFRVRUJ Cráneo bífido (defecto óseo del cráneo) y hernia del encéfalo y las meninges. A, Niño con un gran meningoencefalocele en el área occipital. B, Meningoencefalocele, que consiste en la protrusión de parte del cerebelo que está cubierto por meninges y piel. C, Meningohidroencefalocele, que consiste en la protrusión de parte del lóbulo occipital que contiene el asta posterior del ventrículo lateral. (A, FIG. 16.23 Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen de resonancia magnética de un craneofaringioma grande (flecha). (Por cortesía de los FIG. 16.24 Dres. R. Shane Tubbs y W. Jerry Oakes, Children’s Hospital, Birmingham, Alabama.) Hipófisis faríngea y craneofaringioma Puede persistir un resto del tallo del divertículo hipofisario y constituir una hipófisis faríngea en el techo de la orofaringe (v. fig. 16.18E y F). Rara vez se observan craneofaringiomas, tumores benignos desarrollados a partir de restos del tallo del divertículo ERRNVPHGLFRVRUJ hipofisario que crecen en la faringe o en el basiesfenoides (que constituirá la parte posterior del hueso esfenoidal), pero más frecuentemente se observan tanto en la silla turca del cráneo como superiores a ella (v. fig. 16.24). Cráneo bífido El cráneo bífido suele asociarse a anomalías congénitas del encéfalo, las meninges o ambos. Generalmente, los defectos del cráneo afectan al plano medio de la calvaria. Se observan a menudo en la parte escamosa del hueso occipital y puede afectar a la parte posterior del agujero magno. Si el defecto es pequeño, habitualmente solo se hernian las meninges y el defecto toma el nombre de meningocele craneal. El cráneo bífido asociado a hernia del encéfalo, las meninges o ambos se observa en aproximadamente 1 de cada 2.000 nacimientos. Cuando el defecto craneal es grande, se hernian las meninges y parte del encéfalo, constituyendo el meningoencefalocele (v. fig. 16.23A y B). Si la parte del encéfalo que protruye contiene parte del sistema ventricular, el defecto recibe el nombre de meningohidroencefalocele (v. fig. 16.23C). Meroencefalia La meroencefalia es una anomalía congénita severa de la bóveda craneal (calvaria) resultado del fracaso del cierre del neuroporo rostral durante la cuarta semana (v. fig. 16.12). Como consecuencia, se encuentran ausentes el prosencéfalo, el mesencéfalo y la mayor parte del rombencéfalo y la calvaria. La meroencefalia es un trastorno letal frecuente que tiene lugar en al menos 1 de 1.000 nacimientos. Es de dos a cuatro veces más frecuente en las niñas que en los niños. La meroencefalia suele asociarse a un patrón de herencia multifactorial. Microcefalia ERRNVPHGLFRVRUJ En la microcefalia (un trastorno del desarrollo nervioso), la bóveda craneal y el encéfalo son pequeños, pero la cara tiene un tamaño normal. Los niños afectados por esta patología presentan un retraso cognitivo severo, debido a que el cráneo y el encéfalo están subdesarrollados. La microcefalia es consecuencia de una neurogénesis alterada, con reducción del crecimiento del encéfalo. Algunos casos de microcefalia parecen estar causados por trastornos genéticos (herencia autosómica recesiva); otros son producto de factores ambientales, tales como la infección por citomegalovirus en el útero (v. cap. 19). En algunos casos, la exposición fetal a grandes cantidades de radiación ionizante, agentes infecciosos y ciertos medicamentos parece contribuir a la aparición de este defecto. Hidrocefalia Un niño afectado de hidrocefalia presenta un agrandamiento importante de la cabeza, pero la cara posee un tamaño normal. Este defecto suele asociarse a retraso cognitivo. La hidrocefalia es consecuencia de una dificultad en la circulación y absorción de LCR o, en casos raros, de producción aumentada de LCR. Hay un exceso de LCR en el sistema ventricular del encéfalo (fig. 16.25). El trastorno en la circulación del LCR suele provenir de estenosis (estrechamiento) congénita del acueducto cerebral. El bloqueo en la circulación del LCR conduce a la dilatación de los ventrículos en la zona proximal a la obstrucción y al consiguiente incremento de presión en los hemisferios cerebrales. Este incremento de presión comprime el encéfalo entre el líquido ventricular y la bóveda craneal. En los niños, la presión interna tiene como consecuencia una tasa acelerada de expansión del encéfalo y la calvaria, dado que las suturas fibrosas de esta aún no se han fusionado. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Niño que presenta hidrocefalia y fisura palatina bilateral. La hidrocefalia se acompaña a menudo de adelgazamiento de los huesos de la bóveda craneal, prominencia de la frente y atrofia de la corteza cerebral y la sustancia blanca. B, Imagen de resonancia magnética en el plano axial (sección horizontal a través del encéfalo) de un feto de aproximadamente 29 semanas de gestación que presenta una hidrocefalia ligada al cromosoma X, mostrando el extenso agrandamiento de los ventrículos (*) y la corteza adelgazada (óvalo). FIG. 16.25 (Por cortesía del Dr. E. H. Whitby, Magnetic Resonance Imaging Unit, University of Sheffield, Reino Unido.) Malformación de Chiari La malformación de Chiari (MC) es un defecto estructural del cerebelo. Se caracteriza por una proyección de la médula oblongada en forma de lengüeta con desplazamiento inferior de la ERRNVPHGLFRVRUJ amígdala del cerebelo a través del agujero magno y hacia el conducto vertebral. En general, la fosa craneal posterior es anormalmente pequeña, lo que causa presión en el cerebelo y el tronco del encéfalo. Esta patología puede conducir a un tipo de hidrocefalia no comunicante que impide la absorción y el flujo del LCR; como resultado, se distiende el sistema ventricular por completo. La MC puede diagnosticarse mediante RM, lo que hace que en el presente se detecten más casos que en el pasado. Se han descrito varios tipos de MC. En el tipo I, la parte inferior del cerebelo se hernia a través del agujero magno. Es la forma más frecuente y es generalmente asintomática, detectándose a menudo en la adolescencia. En el tipo II, también denominado malformación de Arnold-Chiari, se produce una hernia de tejido cerebeloso y del tronco del encéfalo en el agujero magno, acompañada a menudo de encefalocele occipital y mielomeningocele lumbar (fig. 16.26). En el tipo III, que es la forma más severa, se hernian tanto el cerebelo como el tronco del encéfalo en la columna vertebral a través del agujero magno, produciendo severos trastornos neurológicos. En el tipo IV, el cerebelo o bien está ausente o subdesarrollado; estos niños no sobreviven. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Malformación de Arnold-Chiari tipo II en un feto de 23 semanas. La exposición del rombencéfalo muestra tejido cerebeloso claramente debajo del nivel del agujero magno (flecha). B, Imagen de RM sagital y media ponderada en T2 de un adolescente que presenta mielomeningocele. Por definición, estos pacientes desarrollan también una malformación Chiari tipo II, como se muestra aquí. Nótese el descenso caudal del vermis cerebeloso y el tronco del encéfalo a través del agujero magno. FIG. 16.26 (A, Por cortesía del Dr. Marc R. Del Bigio, Department of Pathology [Neuropathology], University of Manitoba and Health Sciences Centre, Winnipeg, Manitoba, Canadá. B, Por cortesía del Dr. R. Shane Tubbs, Professor, Chief Scientific Officer and Vice President, Seattle Science Foundation, WA.) Desarrollo del sistema nervioso periférico El SNP está formado por los nervios craneales, espinales y viscerales y los ganglios craneales, vertebrales y autónomos. Todas las células ERRNVPHGLFRVRUJ sensitivas (somáticas y viscerales) del SNP derivan de células de cresta neural. Los cuerpos celulares de estas células sensitivas están localizados fuera del SNC. El cuerpo celular de cada neurona aferente está revestido estrechamente por una cápsula de células de Schwann modificadas, células satélites (v. fig. 16.7), que derivan de células de la cresta neural. Esta cápsula es continua con el neurilema de células de Schwann, que rodea los axones de las neuronas aferentes. Los ganglios sensitivos de los nervios trigémino (NC V), facial (NC VII), vestibulococlear (NC VIII), glosofaríngeo (NC IX) y vago (NC X) se forman como resultado de la migración de algunas células de la cresta neural del encéfalo en desarrollo. Células de cresta neural se diferencian también para formar las neuronas multipolares de los ganglios autónomos (v. fig. 16.7), incluyendo los ganglios de los troncos simpáticos situados lateralmente a lo largo de los cuerpos vertebrales (prevertebrales), los ganglios de los plexos torácicos y abdominales (p. ej., plexos cardíacos, celíacos y mesentéricos), y parasimpáticos, ganglios cerca de las vísceras o en ellas (p. ej., plexo submucoso o de Meissner). Células de los paraganglios –células cromafines– son también derivadas de la cresta neural. El término paraganglio incluye varios grupos dispersos de células similares en muchos sentidos a las células de la médula suprarrenal. Estos grupos celulares se sitúan retroperitoneales en su mayoría, asociados a menudo a ganglios simpáticos. Los cuerpos carotídeo y aórtico poseen también asociados pequeños islotes de células cromafines. Estos grupos de células cromafines muy dispersos constituyen el sistema cromafín. Nervios espinales Las fibras nerviosas motoras procedentes de la médula espinal empiezan a aparecer al final de la cuarta semana (v. fig. 16.4). Estas fibras corresponden a células que se encuentran en las placas basales de la médula espinal en desarrollo y emergen como una serie continua de raicillas a lo largo de su superficie ventrolateral. Las fibras destinadas a un grupo muscular concreto se organizan en ERRNVPHGLFRVRUJ un haz y forman la raíz anterior del nervio (v. figs. 16.6 y 16.7). Las fibras nerviosas de la raíz posterior del nervio se originan a partir de células de la cresta neural que migran a la zona dorsolateral de la médula espinal, donde se diferencian en células de los ganglios vertebrales (v. fig. 16.7). Los procesos centrales de las neuronas de los ganglios vertebrales constituyen un haz único que crece hacia la médula espinal, frente al extremo dorsal del asta posterior de la sustancia gris (v. fig. 16.4B y C). El proceso distal de las células del ganglio vertebral crece hacia la raíz anterior del nervio y finalmente se une a ella para constituir el nervio espinal (v. fig. 16.7). A medida que se desarrollan los esbozos de los miembros, los nervios procedentes de los segmentos de la médula espinal que se encuentran a su altura se alargan y crecen hacia los miembros. Las fibras nerviosas se distribuyen en sus músculos, los cuales se diferencian a partir de células miogénicas originadas en los somitas (v. cap. 15). La piel de los miembros en desarrollo es inervada igualmente de manera segmentaria. Nervios craneales Durante las semanas quinta y sexta se forman doce pares de nervios craneales. Se clasifican en tres grupos en base a sus orígenes embriológicos. Nervios craneales somáticos eferentes Los nervios troclear (NC IV), abducens (NC VI), hipogloso (NC XII), y la mayor parte del nervio oculomotor (NC III) son homólogas a las raíces ventrales de los nervios espinales (fig. 16.27A). Las células que originan estos nervios se localizan en la columna somática eferente (derivada de las placas basales) del tronco del encéfalo. Sus axones se distribuyen en los músculos derivados de los miotomos de la cabeza (preótico y occipital) (v. fig. 16.17A). ERRNVPHGLFRVRUJ A, Esquema de un embrión de 5 semanas que evidencia la distribución de la mayoría de los nervios craneales, especialmente aquellos que inervan los arcos faríngeos. B, Esquema de la cabeza y el cuello de un adulto que muestra la distribución general de muchos de los nervios craneales. NC, nervio craneal. FIG. 16.27 El nervio troclear (NC IV) surge de células nerviosas situadas en la columna somática eferente localizada en la parte posterior del mesencéfalo. Aunque es un nervio motor, emerge del tronco del encéfalo dorsalmente, pasando luego ventralmente para inervar al músculo oblicuo superior del ojo. El nervio abducens (NC VI) procede de células nerviosas situadas en las placas basales del metencéfalo. Camina desde su superficie ventral a la dorsal de los tres miotomos preóticos, de los cuales parece derivar el músculo recto lateral del ojo. El nervio hipogloso (NC XII) se constituye a partir de la fusión de fibras de las raíces anteriores de tres o cuatro nervios occipitales (v. fig. 16.27A). Las raíces sensitivas, correspondientes a las raíces posteriores de los nervios espinales, están ausentes. Las fibras ERRNVPHGLFRVRUJ somáticas motoras se originan en el núcleo del nervio hipogloso. Estas fibras se desprenden de la pared ventrolateral de la médula oblongada en varios grupos –raíces del nervio hipogloso–, que convergen para formar el tronco común del NC XII (v. fig. 16.27B). Crecen rostralmente, inervando finalmente a los músculos de la lengua, derivados de los miotomos occipitales (v. fig. 16.17A). El nervio oculomotor (NC III) inerva a los músculos recto superior, recto inferior, recto medial y oblicuo inferior del ojo. Nervios de los arcos faríngeos Los nervios craneales V, VII, IX y X inervan los arcos faríngeos embrionarios; por tanto, las estructuras derivadas de estos arcos están inervadas por estos nervios craneales (v. fig. 16.27A y tabla 16.1). El nervio trigémino (NC V) es el nervio del primer arco faríngeo, pero su rama oftálmica no es un componente del arco faríngeo. El NC V es el principal nervio sensitivo de la cabeza. Las células del gran ganglio trigeminal derivan de la parte más anterior de la cresta neural. Los procesos centrales de las células de este ganglio constituyen la gruesa raíz sensitiva del NC V, que penetra al tronco del encéfalo por la parte lateral del puente. Los procesos periféricos de las células de este ganglio se dividen en tres grandes ramas (nervios oftálmico, maxilar y mandibular). Sus fibras sensitivas inervan la piel de la cara y las mucosas de la boca y la nariz. Las fibras motoras del NC V surgen de células de la parte más anterior de la columna eferente visceral especial del metencéfalo. Estas fibras se dirigen a los músculos de la masticación y a otros músculos que se desarrollan en la prominencia mandibular del primer arco faríngeo (v. tabla 10.1). El núcleo mesencefálico del NC V se diferencia a partir de células del mesencéfalo. El nervio facial (NC VII) es el nervio del segundo arco faríngeo. Consiste principalmente en fibras motoras que en su mayoría surgen a partir de un grupo nuclear situado en la columna eferente visceral especial de la parte caudal del puente. Estas fibras se distribuyen en los músculos de la expresión facial (músculos faciales) y otros músculos ERRNVPHGLFRVRUJ que se desarrollan en el mesénquima del segundo arco faríngeo (v. tabla 10.1). El pequeño componente eferente visceral general del NC VII termina en un ganglio periférico del SNA de la cabeza. Las fibras sensitivas del NC VII proceden de células del ganglio geniculado. Los procesos centrales de estas células penetran en el puente, mientras que los procesos periféricos llegan al nervio petroso superficial mayor y, a través del nervio cuerda del tímpano, inervan los botones gustativos de los dos tercios anteriores de la lengua. El nervio glosofaríngeo (NC IX) es el nervio del tercer arco faríngeo. Sus fibras motoras proceden de las columnas eferentes viscerales especial (fundamentalmente) y general (en menor medida) de la parte anterior del mielencéfalo. El NC IX se constituye a partir de varias raicillas originadas en la parte de la médula oblongada inmediatamente caudal al oído interno en desarrollo. Todas las fibras procedentes de la columna eferente visceral especial se distribuyen en el músculo estilofaríngeo, derivado del mesénquima del tercer arco faríngeo (v. tabla 10.1). Las fibras eferentes generales se dirigen al ganglio ótico, cuyas fibras posganglionares inervan la parótida y las glándulas linguales posteriores. Las fibras sensitivas del NC IX se dirigen a la parte posterior de la lengua, como fibras aferentes viscerales generales y especiales (fibras gustativas). El nervio vago (NC X) se forma por la fusión de los nervios de los arcos faríngeos cuarto y sexto (v. tabla 10.1). El nervio del cuarto arco faríngeo se convierte en el nervio laríngeo superior, que inerva al músculo cricotiroideo y a los músculos constrictores de la faringe. El nervio del sexto arco faríngeo se convierte en el nervio laríngeo recurrente, que aporta inervación a varios músculos laríngeos. El nervio espinal (NC XI) se forma a partir de los nervios de los cinco o seis segmentos cervicales de la médula espinal más craneales (v. fig. 16.27A). Las fibras de la raíz tradicional del NC XI se consideran ahora como parte del NC X. Estas fibras inervan a los músculos esternocleidomastoideo y trapecio. Nervios sensitivos especiales ERRNVPHGLFRVRUJ El nervio olfatorio (NC I) surge del órgano olfatorio. Las células olfatorias son neuronas bipolares que se diferencian a partir de células del revestimiento epitelial del saco nasal primitivo. Sus axones se agrupan formando entre 18 y 20 haces alrededor de la lámina cribosa del hueso etmoides en desarrollo. Estas fibras amielínicas terminan en el bulbo olfatorio. El nervio óptico (NC II) está constituido por más de un millón de fibras nerviosas que se dirigen al encéfalo a partir de neuroblastos existentes en la retina primitiva. Como el nervio óptico se desarrolla a partir de la pared evaginada del prosencéfalo, realmente representa un haz de fibras del encéfalo. El desarrollo del nervio óptico se describe en el capítulo 17. El nervio vestibulococlear (NC VIII) está formado por dos tipos de fibras sensitivas organizadas en dos haces; estas fibras son conocidas como los nervios vestibular y coclear. El nervio vestibular se origina en los conductos semicirculares, mientras que el nervio coclear procede del conducto coclear, en el que se desarrolla el órgano espiral (de Corti) (v. cap. 17). Las neuronas bipolares del nervio vestibular tienen su cuerpo neuronal en el ganglio vestibular. Los procesos centrales de estas células terminan en los núcleos vestibulares del suelo del cuarto ventrículo. Los cuerpos de las neuronas bipolares del nervio coclear se encuentran en el ganglio espiral. Los procesos centrales de estas células alcanzan los núcleos cocleares ventral y dorsal de la médula oblongada. Desarrollo del sistema nervioso autónomo Desde el punto de vista funcional, el SNA puede dividirse en simpático (toracolumbar) y parasimpático (craneal y sacro). Sistema nervioso simpático Durante la quinta semana, células de la cresta neural de la región torácica migran a lo largo de cada lado de la médula espinal, donde forman pares de masas celulares (ganglios) situados en posición dorsolateral con respecto a la aorta (v. fig. 16.7). Todos estos ganglios ERRNVPHGLFRVRUJ simpáticos están organizados segmentariamente y conectados entre sí en una cadena bilateral de fibras nerviosas longitudinales. Estas cadenas ganglionares –troncos simpáticos– se localizan a cada lado de los cuerpos vertebrales. Algunas células de la cresta neural migran ventralmente a la aorta y forman las neuronas de los ganglios preaórticos, tales como los ganglios celíacos y mesentéricos (v. fig. 16.7). Otras células de la cresta neural migran a áreas del corazón, los pulmones y el tracto gastrointestinal, donde forman los plexos viscerales simpáticos, localizados cerca o dentro de esos órganos. Una vez se han formado los troncos simpáticos, los axones de las neuronas simpáticas localizadas en la columna celular intermediolateral (asta lateral) de los segmentos toracolumbares de la médula espinal discurren a través de la raíz anterior de un nervio espinal y el ramo comunicante blanco para alcanzar un ganglio paravertebral (v. fig. 16.7). En él pueden establecer sinapsis con neuronas del mismo o bien ascender o descender en el tronco simpático para establecer sinapsis a otros niveles. Otras fibras presinápticas atraviesan los ganglios paravertebrales sin realizar sinapsis a ningún nivel, formando los nervios esplácnicos que inervan las vísceras. Las fibras postsinápticas caminan a través del ramo comunicante gris, pasando desde el ganglio simpático al nervio espinal. Por tanto, los troncos simpáticos están compuestos por fibras ascendentes y descendentes. Sistema nervioso parasimpático Las fibras presinápticas parasimpáticas proceden de neuronas que se encuentran en el tronco del encéfalo y en la región sacra de la médula espinal. Las fibras originadas en el tronco del encéfalo surgen de él con los nervios oculomotor (NC III), facial (NC VII), glosofaríngeo (NC IX) y vago (NC X). Las neuronas postsinápticas están localizadas en ganglios periféricos o en plexos cerca o dentro de las estructuras a las que inervan (p. ej., la pupila del ojo o las glándulas salivares). ERRNVPHGLFRVRUJ Preguntas orientadas clínicamente 1. ¿Son hereditarios los defectos congénitos del tubo neural? Una mujer tuvo un hijo que presentaba espina bífida quística y su hija dio a luz un niño con meroencefalia. ¿Qué probabilidad hay de que su hija tenga otro hijo con un defecto del tubo neural? ¿Puede detectarse la espina bífida al principio de la vida fetal? 2. Se dice que las mujeres gestantes muy alcoholizadas pueden dar a luz niños con retraso cognitivo y del crecimiento. ¿Es cierto? Hay estudios que indican que una mujer que se bebe durante la gestación tiene hijos que parecen normales. ¿Existe un umbral de riesgo para el consumo de alcohol durante el embarazo? 3. A una mujer le dijeron que el consumo de cigarrillos durante el embarazo era la causa probable del ligero retraso cognitivo de su hijo. ¿Se informó correctamente a la mujer? 4. ¿Todos los tipos de espina bífida causan pérdida de la función motora de las extremidades inferiores? ¿Qué tratamientos existen para los niños que presentan espina bífida quística? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 17: Desarrollo de los ojos y los oídos Desarrollo de los ojos y estructuras relacionadas Los ojos se originan a partir de cuatro fuentes: • El neuroectodermo del encéfalo. • El ectodermo superficial de la cabeza. • El mesodermo existente entre las dos capas anteriores. • Células de la cresta neural del prosencéfalo y el mesencéfalo. El desarrollo temprano del ojo es resultado de una serie de señales inductivas. La primera manifestación de este desarrollo tiene lugar al principio de la cuarta semana, cuando aparecen los surcos ópticos en la parte craneal de los pliegues neurales (fig. 17.1A y B). A medida que se fusionan los pliegues neurales, los surcos ópticos experimentan una evaginación para formar unos divertículos huecos –las vesículas ópticas–, que se proyectan desde la pared del prosencéfalo hacia el mesénquima adyacente (v. fig. 17.1C). La formación de las vesículas ópticas es inducida por el mesénquima adyacente al encéfalo en desarrollo. Conforme las vesículas ópticas crecen, sus conexiones con el prosencéfalo se constriñen, formando los tallos ópticos, huecos en su interior (v. fig. 17.1D). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de los estadios tempranos del desarrollo del ojo. A, Visión dorsal del extremo craneal de un embrión de aproximadamente 22 días que muestra los surcos ópticos, primer signo del desarrollo del ojo. B, Sección horizontal de un pliegue neural que muestra el surco óptico en él. C, Esquema del prosencéfalo de un embrión de aproximadamente 28 días donde se pueden FIG. 17.1 ERRNVPHGLFRVRUJ observar las capas de mesénquima y ectodermo de superficie que lo cubren. D, F y H, Secciones esquemáticas del ojo en desarrollo que ilustran las etapas sucesivas del desarrollo de la copa óptica y la vesícula cristaliniana. E, Visión lateral del encéfalo de un embrión de aproximadamente 32 días que pone de manifiesto la apariencia externa de la copa óptica. G, Sección horizontal del tallo óptico que muestra la fisura retiniana y su contenido. Nótese que los bordes de la fisura retiniana crecen simultáneamente, completando así la copa óptica y rodeando a la arteria y la vena centrales de la retina en el tallo y la copa ópticos. Desde las vesículas ópticas parten señales inductivas que estimulan el engrosamiento del ectodermo superficial que las cubre, formándose de este ectodermo las placodas cristalinianas, primordio del cristalino (v. fig. 17.1C). Las placodas se invaginan y profundizan, dando lugar a las fositas cristalinianas (v. figs. 17.1D y 17.2). Los bordes de estas fositas se aproximan entre sí y se fusionan para constituir las vesículas cristalinianas (v. fig. 17.1F y H), perdiendo pronto su conexión con el ectodermo superficial. ERRNVPHGLFRVRUJ Micrografía de una sección sagital del ojo de un embrión (×200) de aproximadamente 32 días. Obsérvese el primordio del cristalino (placoda del cristalino invaginada), las paredes de la copa óptica (primordio de la retina) y el tallo óptico (primordio del nervio óptico) (Tomada de Moore FIG. 17.2 KL, Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed, Philadelphia, 2000, Saunders.) A medida que se desarrollan las vesículas cristalinianas, las vesículas ópticas se invaginan también, convirtiéndose en las copas ópticas, de doble pared (v. figs. 17.1F y 17.2), al tiempo que los cristalinos quedan englobados en el borde circular de las copas ópticas (fig. 17.3A). En este momento las vesículas cristalinianas se han introducido en las cavidades de las copas ópticas (fig. 17.4). En la superficie ventral de las copas ópticas, y a lo largo de los tallos ópticos, aparecen unos surcos lineales -las fisuras retinianas (fisuras ópticas) (v. figs. 17.1E a H y 17.3A a D). Las fisuras retinianas contienen mesénquima vascular, a partir del cual se desarrollan los vasos sanguíneos hialoideos. La arteria hialoidea, rama de la arteria oftálmica, irriga la capa interna de la copa óptica, la vesícula cristaliniana y el mesénquima en relación con la copa óptica (v. figs. 17.1H y 17.3). A medida que se fusionan los bordes de la fisura ERRNVPHGLFRVRUJ retiniana, los vasos hialoideos quedan englobados dentro del nervio óptico primitivo (v. fig. 17.3C a F). Al final, las porciones distales de los vasos hialoideos degeneran, pero las porciones proximales persisten en la forma de las arteria y vena centrales de la retina (fig. 17.5D). La proteína morfogenética ósea (BMP), sonic hedgehog (SHH), y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) son señalizadores cruciales en la formación de la vesícula óptica y el cierre de la fisura retiniana. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas del cierre de la fisura retiniana y formación del nervio óptico. A, C y E, Visiones de la superficie inferior de la copa óptica y el tallo óptico que muestran las etapas progresivas en el cierre de la fisura retiniana. C1, Dibujo esquemático de una sección longitudinal de la copa y tallo ópticos, evidenciando el disco óptico y los axones de las células ganglionares de la retina dirigiéndose al encéfalo a través del tallo óptico. B, D y F, Secciones transversales del FIG. 17.3 ERRNVPHGLFRVRUJ tallo óptico que muestran las etapas sucesivas en el cierre de la fisura retiniana y la formación del nervio óptico. Apréciese que la luz del tallo óptico se va obliterando progresivamente al tiempo que los axones de las células ganglionares se acumulan en la capa interna del tallo óptico y se va formando el nervio óptico. Micrografía de la sección sagital del ojo de un embrión (×100) de aproximadamente 44 días. Obsérvese que la pared posterior de la vesícula cristaliniana es la que origina las fibras del cristalino. La pared anterior no cambia apreciablemente a medida que se convierte en el epitelio anterior del cristalino. (Tomada de Nishimura H, FIG. 17.4 editor. Atlas of human prenatal histology, Tokyo, 1983, IgakuShoin.) ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de secciones sagitales del ojo que muestran las etapas sucesivas del desarrollo del cristalino, la retina, el iris y la córnea. A, A las 5 semanas. B, A las 6 semanas. C, A las 20 semanas. D, Recién nacido. Apréciese que la retina y el nervio óptico se forman a partir de la copa y el tallo ópticos (v. fig. 17.1D). FIG. 17.5 Desarrollo de la retina La retina se desarrolla a partir de las paredes de la copa óptica, una evaginación del prosencéfalo (v. figs. 17.1 y 17.2). Las paredes de la copa dan lugar a las dos capas de la retina: la capa externa se transforma en la capa pigmentaria de la retina, mientras que la capa más gruesa se diferencia en la capa nerviosa de la retina. Las dos capas de la retina están separadas por el espacio intrarretiniano (v. figs. 17.1 H y 17.4), derivado de la cavidad de la copa óptica. Este ERRNVPHGLFRVRUJ espacio va desapareciendo progresivamente al tiempo que se fusionan las dos capas de la retina (v. fig. 17.5D). Como la copa óptica es una evaginación del prosencéfalo, las capas de la copa óptica se continúan con la pared del encéfalo (v. fig. 17.1H). Bajo la influencia del cristalino en desarrollo, la capa interna de la copa óptica prolifera, formándose en ella un grueso neuroepitelio (v. fig. 17.4). A continuación las células de esta capa se diferencian en la capa nerviosa (o neural) de la retina, región de la retina sensible a la luz (v. fig. 17.7). En la neurogénesis de la retina están implicados los factores de transcripción específicos de la región del ojo: Lhx2, Six2, Pax6 y Rax. Esta región contiene fotorreceptores (conos y bastones) y cuerpos celulares de neuronas (p. ej., células bipolares y ganglionares). Debido a que la vesícula óptica se invagina al formar la copa óptica, la retina nerviosa está «invertida», es decir, que las partes de los fotorreceptores sensibles a la luz se encuentran adyacentes al epitelio pigmentario de la retina. Como consecuencia, la luz debe atravesar la parte más gruesa de la retina antes de alcanzar los fotorreceptores; sin embargo, dado que la retina es delgada y transparente en su conjunto, esta situación no constituye una barrera para la llegada del estímulo lumínico. ERRNVPHGLFRVRUJ Coloboma del iris izquierdo. Obsérvese el defecto en la parte inferior del iris (en posición a las 6 en punto). El defecto revela el fracaso en la fusión de la fisura retiniana. (Tomada de Guercio J, FIG. 17.6 Martyn L. Congenital malformations of the eye and orbit. Otolaryngol Clin North Am 40(1):113, 2007.) ERRNVPHGLFRVRUJ Micrografía de una sección sagital del ojo de un embrión (×50) de aproximadamente 56 días. Nótese la retina nerviosa en desarrollo y la capa pigmentaria de la retina. El gran espacio intrarretiniano desaparece cuando se fusionan estas dos capas de la retina. (Tomada de Moore KL, FIG. 17.7 Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed, Philadelphia, 2000, Saunders.) Los axones de las células ganglionares situados en la capa superficial de la retina nerviosa crecen proximalmente en la pared del tallo óptico hacia el encéfalo (v. fig. 17.3A). La cavidad del tallo óptico se va obliterando gradualmente a medida que los axones de las células ganglionares forman el nervio óptico (v. fig. 17.3F). La mielinización (formación de vainas de mielina) del nervio óptico comienza en el periodo fetal tardío, completándose 10 semanas después del nacimiento. Estudios moleculares han demostrado que los genes con homeobox PAX6 y OTX2 regulan la diferenciación de la retina y la formación del pigmento de su capa pigmentaria, respectivamente. Desprendimiento de retina Ese defecto aparece cuando las capas interna y externa de la copa óptica no se fusionan durante el periodo fetal para formar la retina, obliterando así el espacio intrarretiniano (v. figs. 17.3 y 17.5). La separación entre las capas nerviosa y pigmentada puede ser parcial o completa. El desprendimiento de retina puede estar ERRNVPHGLFRVRUJ causado por una tasa de crecimiento desigual entre las dos capas de la retina, de forma que las dos capas de la copa óptica no se sitúan en perfecta aposición. Aunque se encuentre separada del epitelio pigmentario, la retina nerviosa mantiene su irrigación sanguínea (arteria central de la retina). El epitelio pigmentario de la retina suele anclarse firmemente a la coroides, pero este anclaje tan firme no se establece con la retina nerviosa. El desprendimiento de la retina no es frecuente. Coloboma de la retina El coloboma de la retina es una anomalía congénita caracterizada por la presencia de una hendidura en la retina, generalmente en la parte inferior del disco óptico. El defecto suele ser bilateral. Típicamente, el coloboma es consecuencia de un cierre defectuoso de la fisura retiniana. Coloboma del iris En los niños, esta anomalía congénita, que aparece en el sector inferior del iris o del borde pupilar, proporciona a la pupila el aspecto de una cerradura (fig. 17.6). El coloboma puede estar limitado al iris, o puede extenderse más profundamente e involucrar al cuerpo ciliar y la retina. El coloboma típico es resultado de un fracaso en la fusión de la fisura de la retina durante la sexta semana de desarrollo. La alteración puede estar determinada genéticamente o puede estar causada por factores ambientales. El coloboma simple del iris suele ser hereditario y se transmite como rasgo autosómico dominante. Desarrollo de la coroides y la esclera El mesénquima que rodea la copa óptica se diferencia en una capa interna, vascular –la coroides– y una externa, fibrosa –la esclera– (v. figs. 17.5 C y 17.7). En el borde de la copa óptica, la coroides constituye el centro de los procesos ciliares, los cuales están ERRNVPHGLFRVRUJ fundamentalmente formados por capilares sostenidos por un tejido conjuntivo fino. Desarrollo del cuerpo ciliar El cuerpo ciliar es una extensión de la coroides con forma de cuña (v. fig. 17.5C y D). Su superficie medial se proyecta hacia el cristalino, formando los procesos ciliares. La parte pigmentada del epitelio ciliar deriva de la capa externa de la copa óptica y es continua con el epitelio pigmentario de la retina. La retina no visual es el epitelio ciliar no pigmentado, que representa la prolongación anterior de la retina nerviosa, en la cual no se desarrollan elementos nerviosos. El músculo ciliar, músculo liso, es responsable del enfoque del cristalino. Tanto el músculo ciliar como el tejido conjuntivo del cuerpo ciliar tienen su origen en el mesénquima existente en el borde de la copa óptica, situado entre la condensación de la esclera y el epitelio ciliar pigmentado. Desarrollo del iris El iris se desarrolla a partir del borde periférico de la copa óptica, que crece hacia dentro y cubre parcialmente el cristalino (v. fig. 17.5D). En el epitelio del iris están representadas las dos capas de la copa óptica y se continúa con el epitelio bicapa del cuerpo ciliar y con el epitelio pigmentario de la retina y la retina nerviosa. El marco de tejido conjuntivo (estroma) del iris deriva de células de la cresta neural que migran hacia el iris. Los músculos dilatador de la pupila y esfínter de la pupila del iris son derivados del neuroectodermo de la copa óptica. Estos músculos lisos proceden de la transformación de células epiteliales a células musculares lisas. Desarrollo del cristalino (lente) El cristalino (lente) se forma a partir de la vesícula cristaliniana, un derivado del ectodermo superficial (v. fig. 17.1F y H). La pared anterior de la vesícula cristaliniana se transforma en el epitelio ERRNVPHGLFRVRUJ subcapsular del cristalino (v. fig. 17.5C). Los núcleos de las células cilíndricas que forman la pared posterior de la vesícula cristaliniana experimentan cariolisis. Estas células se alargan considerablemente y se transforman en células epiteliales transparentes, las fibras primarias del cristalino. A medida que estas fibras crecen, van progresivamente obliterando la cavidad de la vesícula cristaliniana (v. figs. 17.5A a C, 17.7 y 17.8). La zona más ancha del cristalino – zona ecuatorial– se encuentra a mitad de camino entre los polos anterior y posterior del cristalino. Las células de esta zona ecuatorial son cúbicas; a medida que se alargan, pierden sus núcleos y se convierten en las fibras secundarias del cristalino (v. fig. 17.8). Estas fibras se suman lateralmente a las fibras primarias del cristalino. En la formación del cristalino está involucrada la expresión de L-Maf (Maf específica de cristalino) y otros factores de transcripción existentes tanto en la placoda como en la vesícula cristalinianas. Los factores de transcripción Pitx3 y GAT-3 son también requeridos para la formación del cristalino. ERRNVPHGLFRVRUJ Micrografía de una sección sagital de una porción del ojo en desarrollo de un embrión de aproximadamente 56 días. Obsérvese que las fibras se han alargado y han obliterado la cavidad de la vesícula cristaliniana. (Tomada de FIG. 17.8 Moore KL, Persaud TVN, Shiota K. Color atlas of clinical embryology, 2nd ed, Philadelphia, 2000, Saunders.) Aunque las fibras secundarias del cristalino continúan formándose durante la edad adulta y, consecuentemente, el cristalino aumenta su diámetro, las fibras primarias del cristalino permanecen toda la vida. El cristalino en desarrollo recibe aporte sanguíneo a partir de la porción distal de la arteria hialoidea (v. figs. 17.4 y 17.5); sin embargo, en el periodo fetal el cristalino se convierte en avascular, cuando degenera esta porción de la arteria (v. fig. 17.5D). Una vez ha ocurrido esto, la nutrición del cristalino depende de la difusión del humor acuoso (líquido acuoso) existente en el interior de la cámara anterior del ojo (v. fig. 17.5C), que baña su superficie anterior, y a partir del humor vítreo en otras partes. La cápsula del cristalino está generada por el epitelio anterior del cristalino. La cápsula del cristalino posee una membrana basal muy engrosada y tiene una ERRNVPHGLFRVRUJ estructura lamelar. El lugar primitivo donde se encuentra la arteria hialoidea está indicado por el conducto hialoideo, en el cuerpo vítreo (v. fig. 17.5D); este conducto es poco visible en el ojo adulto. Persistencia de la arteria hialoidea La parte distal de la arteria hialoidea degenera normalmente al tiempo que su parte proximal se convierte en la arteria central de la retina (v. fig. 17.5C y D). Si la parte distal de la arteria persiste, puede permanecer como un vaso no funcional que se mueve libremente, o convertirse en una estructura similar a un gusano que se proyecta desde el disco óptico (v. fig. 17.3C), o tomar el aspecto de una cuerda fina que atraviesa el cuerpo vítreo. En otros casos, los restos de la arteria hialoidea pueden quistificarse. El cuerpo vítreo se forma dentro de la cavidad de la copa óptica (v. figs. 17.4 y 17.5C). Está compuesto por el humor vítreo, masa avascular de sustancia intercelular transparente de apariencia gelatinosa. Desarrollo de las cámaras acuosas La cámara anterior del ojo se desarrolla a partir de un espacio estrecho, a modo de hendidura, formado en el mesénquima localizado entre el cristalino en desarrollo y la córnea (v. figs. 17.5A a C y 17.8). La cámara posterior del ojo surge a partir de un espacio que se forma en el mesénquima posterior al iris y anterior al cristalino en desarrollo (v. fig. 17.5D). Una vez que el cristalino se ha formado, induce en el ectodermo superficial suprayacente el desarrollo de la córnea y la conjuntiva. Cuando la membrana pupilar desaparece (v. fig. 17.5B) y se forma la pupila, las cámaras anterior y posterior se comunican entre sí a través del seno venoso de la esclera (v. fig. 17.5D). Esta estructura vascular circunda la cámara anterior y permite que el humor acuoso fluya desde la cámara anterior al sistema venoso. ERRNVPHGLFRVRUJ Glaucoma congénito La elevación anómala de la presión intraocular en recién nacidos surge por la falta de equilibrio entre la producción y la eliminación del humor acuoso. Este desequilibrio puede motivar que el seno venoso de la esclera se desarrolle de forma anómala (v. fig. 17.5D). El glaucoma congénito (es decir, presente al nacimiento) es generalmente una patología de causa genética heterogénea, pero puede ocurrir por infección del feto por el virus de la rubéola en la fase temprana de la gestación (v. cap. 19, fig. 19.16B). El gen responsable de la mayor parte de los casos de glaucoma primario congénito es el gen CYP1B1. Cataratas congénitas En esta anomalía congénita, el cristalino es opaco y a menudo se observa de un color blanco grisáceo. Si no se trata, se sigue de ceguera. Muchas opacidades del cristalino son heredadas, siguiendo un patrón de transmisión más bien dominante que recesivo, aunque también puede estar ligado al sexo. Algunas cataratas congénitas están causadas por agentes teratogénicos – especialmente el virus de la rubéola (v. cap. 19, fig. 19.16A)– que altera el desarrollo temprano de los cristalinos. Los cristalinos son vulnerables al virus de la rubéola entre las semanas cuarta y séptima, cuando se están formando las fibras primarias del cristalino. Agentes físicos, tales como la radiación, pueden dañar el cristalino y motivar la aparición de cataratas (v. cap. 19). Desarrollo de la córnea La córnea es inducida por la vesícula cristaliniana y tiene tres orígenes distintos: • El epitelio corneal externo, derivado del ectodermo superficial. • Mesénquima, de origen mesodérmico, que es continuo con la esclera en desarrollo. ERRNVPHGLFRVRUJ • Las células de la cresta neural que migran desde el labio de la copa óptica y forman el epitelio corneal junto con la capa media de estroma de matriz extracelular rica en colágeno. Desarrollo de los párpados Los párpados se desarrollan durante la sexta semana a partir del mesénquima derivado de células de la cresta neural y de dos pliegues cutáneos de piel que crecen cubriendo la córnea (v. fig. 17.5B). Los párpados se adhieren entre sí durante la octava semana, permaneciendo fusionados hasta las semanas 26 a 28 (v. fig. 17.5C). La conjuntiva palpebral reviste la superficie profunda de los párpados. Las pestañas y las glándulas palpebrales derivan del ectodermo superficial (v. cap. 18). El tejido conjuntivo y los tarsos (placas fibrosas de los párpados) proceden del mesénquima existente en los párpados en desarrollo. El músculo orbicular del ojo deriva del mesénquima del segundo arco faríngeo (v. cap. 10) y es inervado por el nervio facial (nervio craneal [NC] VII). Ptosis palpebral congénita La caída de los párpados superiores al nacimiento es relativamente frecuente. La ptosis (blefaroptosis) puede ser consecuencia de una distrofia del músculo elevador del párpado superior. La ptosis congénita aparece más raramente como resultado de un daño prenatal o distrofia (atrofia) de la división superior del nervio oculomotor (NC III), que inerva a este músculo. La ptosis congénita puede transmitirse también como rasgo autosómico dominante. Una ptosis severa puede interferir con el desarrollo normal de la visión, precisando tratamiento quirúrgico. Coloboma del párpado Esta anomalía congénita se caracteriza por la presencia de una pequeña muesca en el párpado superior; el coloboma del párpado inferior es raro. Los colobomas palpebrales parecen ser ERRNVPHGLFRVRUJ consecuencia de trastornos locales del desarrollo durante la formación y crecimiento de los párpados. Desarrollo de las glándulas lagrimales Las glándulas lagrimales proceden de un cierto número de esbozos sólidos que aparecen en el ectodermo superficial. Estos esbozos se ramifican y canalizan para formar los conductos excretores de las glándulas lagrimales y los alveolos glandulares. Las glándulas lagrimales son pequeñas al nacimiento y no son completamente funcionales hasta aproximadamente las 6 semanas; de ahí que los recién nacidos no expulsen lágrimas cuando lloran. Las lágrimas no suelen producirse con el llanto hasta que el bebé no tiene entre 1 y 3 meses. Desarrollo de los oídos Las partes anatómicas que componen los oídos son la externa, media e interna. Las porciones externa y media regulan la transferencia de las ondas sonoras desde el exterior a los oídos internos, que convierten estas ondas en impulsos nerviosos. Los oídos internos se ocupan de la audición y el equilibrio. Desarrollo del oído interno El oído interno es la primera de las tres partes del oído en desarrollarse. Al principio de la cuarta semana aparece un engrosamiento en el ectodermo superficial –la placoda ótica– a cada lado del embrión y a nivel de la porción caudal del rombencéfalo (fig. 17.9A y B). Para que en esa región el ectodermo superficial forme las placodas óticas son precisas señales inductivas procedentes de la notocorda y el mesodermo paraaxial. Varios tipos de factor de crecimiento fibroblástico inician la especificación de progenitores óticos-epibranquiales en la región preplacodal. Más adelante, el ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo de la placoda ótica precisa la participación del gen asociado a proliferación Pa2G4, los factores de transcripción Fox 1/3, Dlx y Pax2/8, y también las vías de señalización de Wnt y Notch. Cada placoda ótica pronto se invagina y se hunde profundamente en el ectodermo superficial y en el mesénquima subyacente, formando la fosita ótica (v. fig. 17.9C). Los bordes de la fosita se aproximan entre sí y se fusionan, constituyendo la vesícula ótica (v. fig. 17.9D y E). Pronto, la vesícula pierde su conexión con el ectodermo superficial, al tiempo que de ella surge un divertículo que se alarga y forma el conducto y saco endolinfáticos (fig. 17.10A a E). Se distinguen dos regiones en cada vesícula ótica: • La porción utricular, dorsal, a partir de la cual se forman el pequeño conducto endolinfático, el utrículo y los conductos semicirculares. • La porción sacular, ventral, de la que se origina el sáculo y el conducto coclear. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran el desarrollo temprano del oído interno. A, Visión dorsal de un embrión de aproximadamente 22 días que muestra las placodas óticas. B a E, Secciones coronales esquemáticas que permiten evidenciar las sucesivas etapas en el desarrollo de las vesículas óticas. FIG. 17.9 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de las vesículas óticas que muestran el desarrollo de los laberintos membranoso y óseo del oído interno. A a E, Visiones laterales que ponen de manifiesto las etapas sucesivas en el desarrollo de las vesículas óticas al transformarse en el laberinto membranoso entre las semanas 5 y 8. A a D, Esquemas que ilustran el desarrollo de un conducto semicircular. F a I, Secciones a través del conducto coclear que muestran las etapas sucesivas en el desarrollo del órgano espiral y el espacio perilinfático desde la semana 8 a la 20. FIG. 17.10 Aparecen tres divertículos con forma de disco que crecen hacia el exterior desde la parte utricular del laberinto membranoso primitivo. Pronto, las partes centrales de estos divertículos se fusionan y desaparecen (v. fig. 17.10B a E). Las partes periféricas no fusionadas de los divertículos se transforman en los canales semicirculares, que permanecen unidos al utrículo y quedan luego ERRNVPHGLFRVRUJ encerrados en los canales semicirculares del laberinto óseo. En un extremo de cada conducto semicircular se forman las ampollas, como dilataciones localizadas (v. fig. 17.10E). En ellas se diferencian áreas receptoras especializadas, que constituyen las crestas ampulares, mientras que receptores similares se desarrollan en el utrículo y el sáculo, constituyendo la mácula utricular y la mácula sacular. Desde la parte ventral de la vesícula ótica crece un divertículo tubular –el conducto coclear–, que se enrolla en espiral para formar la cóclea (v. fig. 17.10C a E). Se forma pronto el conducto reuniens, una conexión entre la cóclea y el sáculo. El órgano espiral se diferencia a partir de células de la pared del conducto coclear (v. fig. 17.10F a I). Células ganglionares del nervio vestibulococlear (NC VIII) migran a lo largo de las espiras de la cóclea y constituyen el ganglio espiral. Sus procesos nerviosos se extienden desde este ganglio hasta el órgano espiral, donde alcanzan las células ciliadas. Las células del ganglio espiral retienen su condición bipolar embrionaria. Señales inductivas procedentes de la vesícula ótica estimulan el mesénquima que la rodea para causar su diferenciación y formación de la cápsula ótica cartilaginosa (v. fig. 17.10F). Esta cápsula se osifica posteriormente y constituye el laberinto óseo del oído interno. El ácido retinoico y el factor de crecimiento transformador β1 tienen un papel modulador de la interacción epitelio-mesénquima en el oído interno, al igual que dirigen la formación de la cápsula ótica. A medida que el laberinto membranoso se agranda, aparecen vacuolas en la cápsula cartilaginosa, que en seguida coalescen y constituyen el espacio perilinfático. El laberinto membranoso queda entonces suspendido en la perilinfa (líquido del espacio perilinfático). Dentro del conducto coclear, el espacio perilinfático se organiza en dos divisiones: la rampa timpánica y la rampa vestibular (v. fig. 17.10H e I). El oído interno alcanza su tamaño y forma adulto hacia el mitad del periodo fetal (20-22 semanas), mientras que la función auditiva se establece aproximadamente en la semana 26. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo del oído medio El desarrollo del receso tubotimpánico (fig. 17.11B) a partir de la primera bolsa faríngea se describe en el capítulo 10. La parte proximal de este receso forma la trompa auditiva (trompa de Eustaquio). La parte distal del receso se expande y se convierte en la cavidad timpánica (v. fig. 17.11C), que envuelve gradualmente a los pequeños huesos del oído medio –huesecillos del oído (martillo, yunque y estribo)–, sus tendones y ligamentos, así como el nervio cuerda del tímpano. La osificación de los huesecillos del oído comienza a las 16 semanas, completándose a las 26. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas que ilustran el desarrollo del oído externo y el oído medio. Obsérvese la relación de estas partes del oído con la vesícula ótica, primordio del oído interno. A, A las 4 semanas, mostrando la relación de la vesícula ótica y el aparato faríngeo. B, A las 5 semanas, evidenciando el receso tubotimpánico y los cartílagos de los arcos faríngeos. C, En un estadio más tardío, mostrando cómo el receso tubotimpánico (futura cavidad timpánica y antro mastoideo) está empezando a rodear a los huesecillos del oído medio. D, Estadio final en el desarrollo del oído que permite apreciar la relación entre el oído medio, el espacio perilinfático y el conducto auditivo externo. Nótese que la membrana timpánica se forma a partir de tres capas germinales: ectodermo superficial, mesénquima de origen mesodérmico y endodermo del receso tubotimpánico. FIG. 17.11 ERRNVPHGLFRVRUJ Estas estructuras están revestidas por un epitelio derivado de células de la cresta neural y del endodermo. Las células de la cresta neural experimentan transformación epitelio-mesenquimatosa. Un organizador de tipo epitelial, localizado en el extremo del receso tubotimpánico, probablemente juega un papel en el desarrollo temprano de la cavidad del oído medio, induciendo un proceso de muerte celular programada –apoptosis–. Se produce cavitación de este espacio, que conduce a la formación de esta cavidad y que comienza en el tercer mes, completándose en el octavo. El martillo y el yunque se desarrollan a partir del cartílago del primer arco branquial. El estribo posee múltiples orígenes. La cabeza y las ramas están formadas por células de la cresta neural, mientras que los límites externo e interno de la base del estribo tienen origen mesenquimatoso. El músculo tensor del tímpano, músculo unido al martillo, deriva del mesénquima del primer arco faríngeo, mientras que el músculo estapedio deriva del segundo arco. Durante el periodo fetal tardío, la expansión de la cavidad timpánica da lugar al antro mastoideo, localizado en el hueso temporal. El antro mastoideo posee prácticamente el tamaño adulto al nacimiento; sin embargo, no existen celdas mastoideas en los recién nacidos. Las celdas mastoideas se encuentran ya bien desarrolladas a los 5 años y constituyen la apófisis mastoides del hueso temporal. El oído medio continúa su crecimiento durante la pubertad. Desarrollo del oído externo El conducto auditivo externo, paso del oído externo que conduce a la membrana del tímpano, deriva de la parte dorsal de la primera hendidura faríngea. Las células ectodérmicas que se encuentran en el fondo de este tubo proliferan y forman una placa epitelial sólida, el tapón meatal (v. fig. 17.11C). Más tardíamente en el periodo fetal, las células centrales de este tapón degeneran, formándose una cavidad que se transforma en la parte medial del conducto auditivo externo (v. fig. 17.11D). El primordio de la membrana timpánica es la primera membrana faríngea, que separa la primera hendidura faríngea de la primera ERRNVPHGLFRVRUJ bolsa faríngea (v. fig. 17.11A). La parte lateral de la membrana timpánica procede del ectodermo superficial, mientras que el revestimiento medial deriva del endodermo del receso tubotimpánico. La oreja, que sobresale a cada lado de la cabeza, se desarrolla a partir de proliferaciones mesenquimatosas que surgen en los arcos faríngeos primero y segundo. Estas prominencias –mamelones auriculares– rodean la primera hendidura faríngea (fig. 17.12A). A medida que crece la oreja, se reduce la contribución que el primer arco tiene en ella, del que deriva únicamente el trago (v. fig. 17.12B a D). El lóbulo de la oreja (lobulillo de la oreja) es la última parte que se desarrolla en la misma. Para que se desarrolle la oreja, la expresión del gen HOXA2 parece ser crítica. La oreja adquiere su estructura adulta a las 22 semanas. Inicialmente está localizada en la base del cuello (v. fig. 17.12A y B). Conforme se va desarrollando la mandíbula, las orejas adoptan su posición normal a cada lado de la cabeza, como consecuencia del crecimiento diferencial entre la cabeza y el cuello (v. fig. 17.12C y D). ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema del desarrollo de la oreja, parte del oído externo que no se encuentra en el interior de la cabeza. A, A las 6 semanas. Apréciese que tres mamelones auriculares están localizados en el primer arco faríngeo, mientras que los otros tres lo están en el segundo. B, A las 8 semanas. C, A las 10 semanas. D, A las 32 semanas. FIG. 17.12 ERRNVPHGLFRVRUJ Imagen de resonancia magnética de un niño de 5 años que evidencia el alargamiento bilateral del acueducto vestibular y el conducto endolinfático (flecha de puntos). Nótense también la cóclea (flecha sólida), la médula oblongada (M) y el cerebelo (C). (Por cortesía del Dr. G. Smyser, Altru FIG. 17.13 Health System, Grand Forks, Dakota del Norte.) Sordera congénita ERRNVPHGLFRVRUJ Aproximadamente 1,3 de cada 1.000 recién nacidos presentan sordera congénita evidente. Esta sordera puede ser consecuencia de un desarrollo alterado del sistema de conducción del oído medio y el oído externo, o estar producido por anomalías en estructuras neurosensoriales en el oído interno. El alargamiento del acueducto vestibular y el conducto endolinfático constituye el defecto auditivo congénito más frecuente en los niños que presentan sordera congénita (fig. 17.13). Este trastorno es típicamente bilateral, constituyendo un rasgo autosómico recesivo. La infección por el virus de la rubéola durante el periodo crítico de desarrollo del oído interno (cuarta semana) puede conducir al desarrollo patológico del órgano espiral y a la aparición de sordera. Otra causa importante de sordera neurosensorial congénita la constituye la infección fetal por citomegalovirus. La anquilosis congénita del estribo (fijación congénita del estribo) conlleva sordera conductiva en un oído por otra parte normal. La fijación del estribo al laberinto óseo, con impedimento de la conducción del sonido, se produce debido al fracaso de la diferenciación del ligamento anular del estribo, que une la base del estribo a la ventana oval. Anomalías de la oreja Los defectos severos del oído externo son raros, pero trastornos menores son frecuentes y pueden servir de indicadores de patrones específicos de anomalías congénitas. Por ejemplo, en niños con síndromes cromosómicos, como ocurre en la trisomía 18 (v. cap. 19), las orejas suelen tener una implantación baja y ser morfológicamente anómalas, al igual que sucede en los niños afectados por la ingestión materna de determinados medicamentos (p. ej., trimetadiona). Apéndices auriculares Estos apéndices son frecuentes y pueden ser consecuencia del desarrollo de mamelones auriculares accesorios (fig. 17.14). Los apéndices suelen aparecer en la parte anterior de la oreja, más ERRNVPHGLFRVRUJ frecuentemente de forma unilateral que bilateral. Estos apéndices a menudo están unidos por pedículos estrechos y formados por piel, aunque pueden contener cierta cantidad de cartílago. ERRNVPHGLFRVRUJ Niña con una oreja rudimentaria (microtia) y apéndice preauricular. Esta niña presenta además otras anomalías congénitas. El conducto auditivo externo está ausente. (Por FIG. 17.14 cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ Microtia La microtia (oreja pequeña o rudimentaria) aparece cuando no se produce proliferación en el mesénquima de la región (v. fig. 17.14). Este defecto sirve como indicador de la presencia de otras anomalías congénitas asociadas, tales como la atresia (ausencia de abertura) del conducto auditivo externo (80% de los casos) y anomalías del oído medio. Las causas de estos defectos son tanto genéticas como ambientales. Senos preauriculares En ocasiones aparecen senos cutáneos, a modo de hoyos poco profundos, situados delante de la oreja (v. fig. 10.9D). Estos senos generalmente presentan desembocaduras externas localizadas. Algunos senos contienen masas cartilaginosas vestigiales. Estos defectos están probablemente relacionados con el desarrollo patológico de los mamelones auriculares y con el cierre defectuoso de la parte dorsal de la primera hendidura faríngea. A menudo, los senos preauriculares son bilaterales y hereditarios. Pueden estar asociados a otros trastornos, tales como sordera y malformaciones renales. Atresia del conducto auditivo externo La atresia (bloqueo) del conducto auditivo externo es consecuencia del fracaso en la canalización del tapón meatal para formar el conducto (v. fig. 17.11C). Habitualmente, la parte profunda del conducto está abierta, pero la parte superficial está bloqueada por hueso o tejido fibroso. La mayoría de los casos se asocian al síndrome del primer arco (v. cap. 10). La oreja suele encontrarse también afectada de forma importante, al igual que pueden estar presentes defectos del oído medio, del oído interno o de ambos. La atresia del conducto auditivo externo puede producirse bilateral o unilateralmente y generalmente se hereda de forma autosómica dominante. ERRNVPHGLFRVRUJ Ausencia del conducto auditivo externo La ausencia del conducto auditivo externo es rara (v. fig. 17.14). Este trastorno está causado por un fallo en la expansión hacia dentro de la primera hendidura faríngea, así como en la desaparición del tapón meatal. Preguntas orientadas clínicamente 1. Si una mujer resulta infectada por el virus de la rubéola durante el primer trimestre del embarazo, ¿qué posibilidades existen de que los ojos y los oídos del feto estén afectados? ¿Cuál es la manifestación más frecuente de la infección fetal tardía por el virus de la rubéola? Si una mujer gestante se expone a la infección por el virus de la rubéola, ¿puede determinarse si está inmunizada para esa infección? 2. ¿La exposición a propósito de chicas jóvenes a la rubéola es el mejor modo de evitar la infección por el virus de la rubéola durante la gestación? Si no es así, ¿qué se puede hacer para proporcionar inmunidad contra la infección por el virus de la rubéola? 3. Se dice que la sordera y los defectos dentarios que tienen lugar durante la infancia pueden ser consecuencia de la infección fetal por sífilis. ¿Es cierto? Si es así, ¿cómo puede ocurrir? ¿Pueden prevenirse estas anomalías congénitas? 4. Hay informes en los que se asegura que pueden producirse ceguera y sordera como consecuencia de infecciones por el virus del herpes. ¿Es cierto? Si es así, ¿qué tipo de virus del herpes es el causante? ¿Qué posibilidades tiene el niño afectado de presentar un desarrollo normal? 5. Se ha publicado que la exposición al metilmercurio puede producir retraso cognitivo, sordera y ceguera. El artículo indicaba que comer pescado contaminado es la causa de ERRNVPHGLFRVRUJ estas alteraciones. ¿De qué manera puede el metilmercurio producir estas anomalías congénitas? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 18: Sistema tegumentario El sistema tegumentario está formado por la piel y sus anexos: glándulas sudoríparas, uñas, pelo, glándulas sebáceas y los músculos erectores del pelo. Este sistema incluye asimismo las glándulas mamarias y los dientes. Desarrollo de la piel y sus anexos La piel, cobertura protectora externa del cuerpo, es un órgano complejo y constituye el mayor órgano corporal. La piel está formada por dos capas (epidermis y dermis) derivadas de dos capas germinativas diferentes (fig. 18.1): el ectodermo y el mesodermo. • La epidermis es el tejido epitelial superficial derivado del ectodermo de superficie embrionario. • La dermis, subyacente a la epidermis, es la capa profunda compuesta por tejido conjuntivo denso organizado de forma irregular, que deriva de mesénquima, cuyo principal origen es mesodérmico. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de las etapas sucesivas que sigue el desarrollo de la piel. A, A las 4 semanas. B, A las 7 semanas. C, A las 11 semanas. Las células del peridermo experimentan queratinización y descamación de manera continua. Las células exfoliadas del peridermo forman parte del vérnix caseoso. D, Neonato. Obsérvense los melanocitos de la capa basal de la epidermis y el modo en que sus procesos se extienden entre las células epidérmicas para proporcionarles melanina. FIG. 18.1 Durante la formación de la piel se establecen mecanismos inductivos recíprocos entre el componente ectodérmico (epidérmico) y el mesenquimatoso (dérmico). Entre la cuarta y la quinta semanas, la piel está constituida por una única capa de ectodermo superficial situada sobre el mesodermo infrayacente (v. fig. 18.1A). Epidermis El primordio de la epidermis es el ectodermo de superficie (v. fig. 18.1A). Las células de esta capa proliferan y dan lugar a una capa de epitelio escamoso, el peridermo, y a una capa basal (v. fig. 18.1B). En el desarrollo de la epidermis juegan un papel crucial proteínas de adhesión celular y proteínas entrecruzadas. Las células del peridermo experimentan queratinización (formación de la capa córnea) y descamación (desprendimiento de escamas de cutícula) de forma continuada, siendo reemplazadas por células procedentes de la capa basal. La queratinización comienza entre las semanas 19 y 20. Las células peridérmicas descamadas forman parte del vérnix caseoso, sustancia blanca y grasa que cubre la piel fetal (fig. 18.2). El vérnix protege la piel en desarrollo de la constante exposición al líquido amniótico, que contiene orina, sales biliares y células descamadas. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de las sucesivas fases que experimenta el desarrollo del pelo, las glándulas sebáceas y los músculos erectores del pelo. Nótese que las glándulas sebáceas se forman como una evaginación procedente de la parte lateral del folículo piloso. FIG. 18.2 La capa basal de la epidermis se convierte en el estrato germinativo (v. fig. 18.1D), productor de nuevas células que son progresivamente desplazadas hacia capas más superficiales. A las 11 semanas, células del estrato germinativo han formado la capa intermedia (v. fig. 18.1C). El reemplazo de las células del peridermo continúa hasta aproximadamente la semana 21; más allá de este ERRNVPHGLFRVRUJ momento, el peridermo desaparece y se crea el estrato córneo a partir del estrato lúcido (v. fig. 18.1D). La proliferación celular que experimenta el estrato germinativo causa asimismo la aparición de las crestas epidérmicas, las cuales se extienden hacia la dermis en desarrollo (v. fig. 18.1C). Estas crestas se observan por primera vez en embriones de 10 semanas y están plenamente formadas en la semana 17. El patrón de crestas epidérmicas que se desarrolla en la superficie de las palmas de las manos y de las plantas de los pies está determinado genéticamente y constituye la base de los dermatoglifos (huellas dactilares), útiles en investigaciones criminales y genética médica. Personas con determinados cariotipos anómalos presentan alteración del patrón de desarrollo de estas crestas; por ejemplo, el 50% de los recién nacidos con síndrome de Down tienen patrones diferentes del desarrollo de estas crestas en sus manos y en sus pies, de importante valor diagnóstico. Dermis La dermis se desarrolla a partir del mesénquima subyacente al ectodermo superficial (v. fig. 18.1A y B). La mayor parte del mesénquima del que se origina el tejido conjuntivo de la dermis procede de la capa somática del mesodermo lateral. Más tarde en el periodo embrionario, células de la cresta neural migran a este mesénquima en desarrollo y se diferencian en melanoblastos (v. fig. 18.1B y C). Posteriormente, estas células migran a la unión dermoepidérmica y se transforman en melanocitos (v. fig. 18.1D). Los melanocitos inician su producción de melanina antes del nacimiento, que se distribuye en las células epidérmicas. Tras el nacimiento se produce un aumento de la síntesis de melanina en respuesta a los rayos ultravioleta. Los diferentes colores de la piel se deben al contenido relativo de melanina en los melanocitos. Investigaciones moleculares indican que el receptor celular de la hormona estimulante de los melanocitos y la proteína P del melanosoma determinan el grado de pigmentación de la piel mediante la regulación de los niveles de tirosinasa y su actividad. A las 11 semanas, las células ERRNVPHGLFRVRUJ mesenquimatosas han comenzado a producir fibras conjuntivas colágenas y elásticas (v. fig. 18.1C). A medida que se desarrollan las crestas epidérmicas, la dermis se proyecta en la epidermis, formando las papilas dérmicas. Se establecen asas capilares en algunas de las papilas dérmicas, proporcionando nutrición a la epidermis. En otras crestas aparecen terminaciones nerviosas sensitivas. Fibras nerviosas aferentes en desarrollo parecen tener un papel importante en la secuencia espacial y temporal que tiene lugar en la formación de las papilas dérmicas. Los vasos sanguíneos de la dermis se diferencian en el mesénquima (vasculogénesis). Conforme se desarrolla la piel, se forman nuevos capilares desde los vasos primitivos (angiogénesis). Algunos capilares adquieren cubiertas musculares debido a la diferenciación de mioblastos situados en el mesénquima circundante, convirtiéndose en arteriolas, arterias, vénulas y venas. Al final del primer trimestre, el aporte sanguíneo de la dermis fetal está perfectamente establecido. ERRNVPHGLFRVRUJ Niño que presenta queratinización severa de la piel (ictiosis) al nacimiento. Este trastorno concreto se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante. (Por cortesía del Dr. Joao Carlos FIG. 18.3 ERRNVPHGLFRVRUJ Fernandes Rodrigues, Serviço de Dermatologia, Hospital de Desterro, Lisboa, Portugal.) Trastornos de la queratinización El grupo de alteraciones de la piel que son consecuencia de una excesiva queratinización (formación de queratina) recibe el nombre genérico de ictiosis. La piel en estos casos presenta sequedad y descamación, pudiéndose afectar la piel de toda la superficie corporal (fig. 18.3). La ictiosis arlequín es producto de un raro trastorno de la queratinización que se hereda de forma autosómica recesiva y está causado por la mutación del gen ABCA12. La piel se encuentra enormemente engrosada, rígida y quebradiza. La mayor parte de los recién nacidos afectados precisan cuidados intensivos, e incluso así, el 70% de ellos fallecen prematuramente. Un bebé colodión está cubierto por una membrana tirante y gruesa que recuerda a un pergamino o a un colodión. Esta membrana se quiebra con facilidad con los primeros esfuerzos respiratorios y se desprende en forma de grandes láminas. La eliminación completa de las membranas puede requerir varias semanas, permitiendo en ocasiones que la piel adopte una apariencia normal. Angiomas cutáneos Estas anomalías vasculares son defectos en los cuales persisten vasos linfáticos o sanguíneos de naturaleza transitoria o suplementaria. Aquellos angiomas compuestos por vasos sanguíneos son principalmente arteriales, venosos o cavernosos. Lesiones similares formadas por vasos linfáticos son denominadas linfangiomas quísticos o higromas quísticos. Los angiomas verdaderos son tumores benignos de células endoteliales compuestos habitualmente por cordones celulares sólidos o huecos que contienen sangre. El término nevo flamígero sirve para nombrar una mancha, plana, rosa o roja, con aspecto de llama que aparece generalmente ERRNVPHGLFRVRUJ en la superficie posterior del cuello. El hemangioma en «mancha de vino de Oporto» es un angioma más oscuro y más grande que el nevo flamígero, y casi siempre se sitúa anterior o lateral en la cara, el cuello o en ambos. Desarrollo de las glándulas Las glándulas cutáneas incluyen las glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas ecrinas y apocrinas y las glándulas mamarias. Derivan de la epidermis y crecen hacia la dermis (v. fig. 18.2). Glándulas sebáceas La mayoría de las glándulas sebáceas se desarrollan como esbozos procedentes de los lados de las vainas radiculares epidérmicas de los folículos pilosos (v. fig. 18.2). Los esbozos crecen en el tejido conjuntivo circundante y se ramifican para constituir los primordios de los alveolos (sacos huecos) y sus conductos asociados. Las células centrales del alveolo se desintegran, formándose una secreción oleosa –sebo (grasa)–; esta sustancia es liberada en el folículo piloso y pasa a la superficie cutánea. Ahí, la grasa se mezcla con células peridérmicas descamadas y constituyen en conjunto el vérnix caseoso. Las glándulas sebáceas independientes de los folículos pilosos (p. ej., en el glande del pene y en los labios menores de la vulva) se desarrollan de manera similar a las yemas de la epidermis que invaden la dermis. Glándulas sudoríparas Las glándulas sudoríparas ecrinas inician su desarrollo como evaginaciones epidérmicas –esbozos celulares– que penetran en el mesénquima subyacente (v. fig. 18.2). A medida que los esbozos se alargan, su extremo se enrolla y forma el primordio de la porción secretora de la glándula. La unión epitelial de la glándula en desarrollo a la epidermis constituye el primordio del conducto sudoríparo. Las células situadas en posición central en el conducto degeneran, originando la luz del mismo. Las células periféricas de la ERRNVPHGLFRVRUJ parte secretora de la glándula se diferencian en células mioepiteliales y secretoras (v. fig. 18.2). Se piensa que las células mioepiteliales son células musculares lisas especializadas que ayudan en la expulsión de sudor desde las glándulas. Las glándulas sudoríparas ecrinas comienzan a funcionar poco después del nacimiento. Las glándulas sudoríparas apocrinas surgen a partir de evaginaciones del estrato germinativo de la epidermis que crecen hacia la dermis y dan lugar a los folículos pilosos (v. fig. 18.2). Como consecuencia, los conductos de estas glándulas desembocan en la parte superior de los folículos pilosos, en posición superficial a las desembocaduras de las glándulas sebáceas. Estas glándulas se encuentran fundamentalmente confinadas en las regiones axilar, púbica y perineal, así como en la areola mamaria. La secreción de estas glándulas no comienza hasta la pubertad. Desarrollo del pelo El pelo comienza a desarrollarse entre las semanas 9 y 12, pero no es fácilmente reconocible hasta aproximadamente la semana 20 (v. fig. 18.2). El pelo se reconoce en primer lugar en las cejas, el labio superior y el mentón. Un folículo piloso inicia su formación como una proliferación del estrato germinativo de la epidermis que se extiende hacia la dermis subyacente. Las yemas pilosas (esbozos pilosos) se convierten pronto en el folículo piloso, con forma de porra. Las células epiteliales del bulbo piloso constituyen la matriz germinal, que más adelante genera el pelo. El bulbo piloso sufre en seguida una invaginación causada por la pequeña papila pilosa, formada por mesénquima (v. fig. 18.2). Las células periféricas del folículo piloso en desarrollo constituyen la vaina radicular epidérmica, mientras que las células mesenquimatosas que la circundan se diferencian en la vaina radicular dérmica. A medida que proliferan las células de la matriz germinal, son empujadas hacia la superficie, donde se queratinizan para formar los tallos pilosos. El pelo crece atravesando la epidermis en las cejas y el labio superior al final de la semana 12. ERRNVPHGLFRVRUJ El primer pelo que se produce –lanugo– es fino, suave y ligeramente pigmentado. El lanugo comienza a aparecer hacia el final de la semana 12 y su formación se completa entre las semanas 17 y 20. Este pelo favorece que el vérnix caseoso se mantenga en la piel. Durante el periodo perinatal, el lanugo es reemplazado por pelo más duro que cubre la mayor parte del cuerpo. En las regiones axilares y púbicas, el lanugo es sustituido en la pubertad por pelo más resistente. En los hombres, aparece pelo similar también en la cara y, a menudo, en el tórax. Los melanoblastos migran a los bulbos pilosos y se diferencian en melanocitos. Varias semanas antes del nacimiento, la melanina que producen estas células se transfiere a las células formadoras de pelo de la matriz germinal. El contenido relativo de melanina está relacionado con los diferentes colores de pelo. Los músculos erectores del pelo, pequeños haces de fibras musculares lisas, se diferencian a partir del mesénquima que rodea el folículo piloso y se unen a la vaina radicular dérmica y a la capa papilar de la dermis (v. fig. 18.2). Los músculos erectores del pelo están escasamente desarrollados en los pelos de las axilas y en ciertas partes de la cara. Los pelos que forman las cejas y las pestañas no poseen músculos erectores del pelo. Albinismo En el albinismo generalizado, rasgo autosómico recesivo, la piel, el pelo y la retina carecen de pigmento; sin embargo, el iris generalmente muestra cierta pigmentación. El albinismo aparece cuando los melanocitos no producen melanina debido a la ausencia de la enzima tirosinasa. En el albinismo localizado – piebaldismo–, rasgo autosómico dominante, la falta de melanina se produce en parches de la piel, del pelo o de ambos. Desarrollo de las uñas Las uñas de los dedos de los pies y de las manos comienzan a formarse en los extremos distales de los dedos aproximadamente a ERRNVPHGLFRVRUJ las 10 semanas (fig. 18.4). El desarrollo de las uñas de las manos precede al de las uñas de los pies en unas 4 semanas. Los primordios de las uñas surgen como áreas engrosadas, o campos ungueales, de epidermis en el extremo distal de cada dedo. Más adelante, estos campos ungueales migran a la superficie dorsal (v. fig. 18.4A), llevándose consigo su inervación desde la superficie ventral. Los campos ungueales están rodeados lateral y proximalmente por pliegues de epidermis –los pliegues ungueales–. Etapas sucesivas en el desarrollo de una uña de la mano. A, El primer signo de la aparición de una uña es el engrosamiento de la epidermis, el campo ungueal, en el extremo distal del dedo. B, A medida que se desarrolla la placa ungueal, va creciendo lentamente hasta el extremo distal del dedo. C, La uña de la mano normalmente alcanza el final del dedo en la semana 32. FIG. 18.4 Células del pliegue ungueal proximal crecen sobre el campo ungueal y se queratinizan, formando así la placa ungueal (v. fig. 18.4B). Inicialmente, la uña en desarrollo está cubierta por capas superficiales de epidermis, el eponiquio (v. fig. 18.4C). Estas capas degeneran, exponiendo la uña a excepción de su base, donde el eponiquio persiste en la forma de la cutícula. La piel bajo el margen libre de la uña constituye el hiponiquio (v. fig. 18.4C). Las uñas de las manos alcanzan los extremos distales de sus dedos aproximadamente a las 32 semanas; las de los pies lo hacen alrededor de la semana 36. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las glándulas mamarias Las glándulas mamarias constituyen formas altamente especializadas de glándulas sudoríparas. Los esbozos mamarios inician su desarrollo durante la sexta semana en la forma de evaginaciones sólidas que crecen desde la epidermis hacia el mesénquima subyacente (fig. 18.5C). Estos cambios tienen lugar en respuesta a la influencia inductiva del mesénquima. Los esbozos mamarios se desarrollan a partir de las crestas mamarias, que constituyen a modo de tiras engrosadas de ectodermo que se extienden desde la región axilar hasta la inguinal (v. fig. 18.5A). Las crestas mamarias aparecen durante la cuarta semana, pero normalmente solo persisten en el área pectoral, donde se desarrollan las mamas (v. fig. 18.5B). Pronto, cada esbozo mamario primario genera varios esbozos mamarios secundarios, que forman los conductos galactóforos y sus ramas (v. fig. 18.5D y E). La canalización de estos esbozos es inducida por las hormonas sexuales maternas que penetran a la circulación fetal. Este proceso continúa hasta el final de la gestación, habiéndose formado entre 15 y 20 conductos galactóforos al final de la misma. El tejido conjuntivo fibroso y la grasa de la glándula mamaria proceden del mesénquima circundante. ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de las glándulas mamarias. A, Visión ventral de un embrión de aproximadamente 28 días que muestra las crestas mamarias. B, Visión similar a las 6 semanas que evidencia los restos de estas crestas. C, Sección horizontal de una cresta mamaria en el lugar en que se desarrolla la glándula mamaria. D a F, Secciones similares que muestran las etapas sucesivas de desarrollo de la mama entre la semana 12 y el nacimiento. FIG. 18.5 Durante la parte final del periodo fetal, la epidermis que se encuentra en el lugar de origen de la glándula mamaria primitiva se deprime, formando la poco profunda fosita mamaria (v. fig. 18.5C y E). En los recién nacidos, los pezones están poco formados y deprimidos. Poco después del nacimiento, los pezones suelen ascender sobre las fositas mamarias, lo que es debido a proliferación del tejido conjuntivo que rodea la areola (v. fig. 18.5F). Las glándulas ERRNVPHGLFRVRUJ mamarias se desarrollan de forma similar y poseen la misma estructura en ambos sexos. En las mujeres, las glándulas crecen rápidamente durante la pubertad, lo que se debe sobre todo a la presencia de grasa y tejido conjuntivo que se desarrolla en ellas bajo la influencia del estradiol. El crecimiento del sistema de conductos y lóbulos se produce también como consecuencia de los niveles incrementados en la circulación de estrógeno y progesterona. Ginecomastia En generalmente, las glándulas mamarias rudimentarias de los hombres no experimentan desarrollo posnatal. El desarrollo excesivo del tejido mamario en un hombre recibe el nombre de ginecomastia. Se produce en la mayoría de los varones recién nacidos debido a la estimulación de las glándulas mamarias por las hormonas sexuales maternas, pero este efecto desaparece a las pocas semanas. Hacia la mitad de la pubertad, aproximadamente dos tercios de los hombres presentan varios grados de hiperplasia (agrandamiento) temporal de las mamas, que dura entre 6 y 24 meses. Presentan ginecomastia alrededor del 80% de los hombres con síndrome de Klinefelter (v. cap. 19, fig. 19.7). Mamas y pezones supernumerarios Una mama (polimastia) o un pezón (politelia) adicional es una situación hereditaria que aparece aproximadamente entre el 0,2% y 5,6% de la población femenina. Los pezones supernumerarios son también relativamente frecuentes en varones, siendo confundidos a menudo con lunares. La politelia suele asociarse a otras anomalías congénitas, incluyendo las renales y las del tracto urinario. De forma menos frecuente aparecen mamas supernumerarias o pezones supernumerarios en las regiones axilar o abdominal de las mujeres. Los pezones o las mamas que se observan en estas posiciones se desarrollan a partir de esbozos mamarios adicionales existentes a lo largo de las crestas mamarias (v. fig. 18.5A y B). ERRNVPHGLFRVRUJ Desarrollo de los dientes Normalmente, se desarrollan dos series de dientes: la dentición primaria o decidua (dientes temporales o deciduos) y la dentición secundaria o permanente (dientes permanentes). Los dientes se originan a partir del ectodermo oral, el mesénquima de origen mesodérmico y células de la cresta neural. El esmalte deriva del ectodermo de la cavidad oral, mientras que el resto de tejidos que forman el diente proceden del mesénquima circundante y de células de la cresta neural. La señalización por sonic hedgehog (SHH) es esencial para que se inicie el desarrollo dentario, señalización que junto a la de Wnt/ β-catenina, regula muchos estadios del desarrollo del diente. La odontogénesis (desarrollo del diente) se inicia al inducirse la diferenciación del ectodermo oral por el mesénquima subyacente, a su vez previamente inducido por células de la cresta neural. Los primeros esbozos dentarios aparecen en la región mandibular; más adelante, el desarrollo dentario se aprecia en la región maxilar anterior, progresando luego en el maxilar y la mandíbula. El desarrollo dentario continúa durante años tras el nacimiento (tabla 18.1). El primer signo de desarrollo dentario es observable durante la sexta semana, en la forma de un engrosamiento del epitelio oral derivado del ectodermo de superficie. Estas bandas en forma de U – láminas dentales– siguen la curva en forma de herradura que describen los primordios del maxilar y la mandíbula (figs. 18.6 A y 18.7A). ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 18.1 Orden y edad normal de erupción de los dientes y edad de desprendimiento de los dientes temporales Diente Edad habitual de erupción Edad de desprendimiento Incisivo central 6.°-8.° mes 6-7 años Incisivo lateral 8.°-10.° mes 7-8 años Canino 16.°-20.° mes 10-12 años Primer molar 12.°-16.° mes 9-11 años Segundo molar 20.°-24.° mes 10-12 años Temporales Permanentes Incisivo central 7-8 años Incisivo lateral 8-9 años Canino 10-12 años Primer premolar 10-11 años Segundo premolar 11-12 años Primer molar 6-7 años Segundo molar 12 años Tercer molar 13-25 años Datos extraídos de Moore KL, Dalley AF, Agur AMR. Clinically oriented anatomy, 6th ed, Baltimore, 2010, Williams & Wilkins. ERRNVPHGLFRVRUJ Fase de yema del desarrollo dentario Cada lámina dental (v. fig. 18.6A) desarrolla 10 centros de proliferación de los cuales crecen las yemas dentales (esbozos del diente) en el mesénquima subyacente (v. figs. 18.6B y 18.7B). Estos esbozos forman los dientes temporales, que se desprenden durante la niñez (v. tabla 18.1). Se forman 10 yemas dentales en el maxilar y otras 10 en la mandíbula, una para cada diente temporal. Los esbozos de los dientes permanentes comienzan a aparecer alrededor de la semana 10, a partir de prolongaciones de la lámina dental (v. fig. 18.7D). Los molares permanentes no tienen predecesores en la dentición decidua; se desarrollan a partir de extensiones posteriores de la lámina dental. Las yemas de los dientes permanentes se forman en tiempos diferentes, la mayoría durante el periodo fetal. Los esbozos para los molares permanentes segundo y tercero se desarrollan tras el nacimiento. Esquemas de secciones sagitales a través del maxilar y la mandíbula en desarrollo, ilustrando el desarrollo temprano de los dientes. A, Al principio de la sexta semana, para mostrar la lámina dental. B, Más tarde en la sexta semana, poniendo de relieve la procedencia de los esbozos dentarios a partir de la lámina dental. FIG. 18.6 ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de secciones sagitales que muestran las etapas sucesivas en el desarrollo y erupción de un incisivo. A, A las 6 semanas, mostrando la lámina dental. B, A las 7 semanas, evidenciando el esbozo (yema) del diente desarrollándose a partir de la lámina dental. C, A las 8 semanas, poniendo de manifiesto la fase «en casquete» del desarrollo dentario. D, A las 10 semanas, mostrando el comienzo de la fase de campana de un diente temporal y la fase de yema de un diente permanente. E, A las 14 semanas, permitiendo observar un momento tardío de la fase de campana del desarrollo dentario. Nótese que la conexión (lámina dental) del diente con el epitelio oral está degenerando. F, A las 28 semanas, mostrando las capas de FIG. 18.7 ERRNVPHGLFRVRUJ esmalte y dentina. G, A los 6 meses tras el nacimiento, evidenciando el comienzo de la erupción dentaria. H, A los 18 meses de vida, mostrando un incisivo completamente erupcionado. El incisivo posee una corona perfectamente desarrollada. I, Sección a través del diente en desarrollo que muestra los ameloblastos (productores de esmalte) y los odontoblastos (productores de dentina). Fase de casquete del desarrollo dentario A medida que cada yema dentaria queda invaginada por mesénquima –primordios de la papila y el folículo dentales– la yema dentaria toma forma de casquete o caperuza (v. fig. 18.7C). La parte ectodérmica del diente en desarrollo, el órgano del esmalte, será la generadora de esmalte. La parte interna de cada diente en fase de casquete, la papila dental, es el primordio de la pulpa dentaria. Juntos, la papila dental y el órgano del esmalte forman el germen dentario (diente primitivo). La capa celular externa del órgano del esmalte constituye el epitelio externo del esmalte, mientras que la capa celular interna que reviste el «casquete» forma el epitelio interno del esmalte (v. fig. 18.7D). El núcleo central de células organizadas de forma laxa entre las dos capas de epitelio del esmalte constituye el retículo del esmalte (retículo estrellado) (v. fig. 18.7E). Conforme se desarrollan el órgano del esmalte y la papila dental, el mesénquima que rodea el diente en desarrollo se condensa y forma el saco dental, estructura capsular vascularizada (v. fig. 18.7E). El saco dental es el primordio del cemento y el ligamento periodontal. El cemento es el tejido conjuntivo rígido, similar al hueso, que cubre la raíz del diente. El ligamento periodontal es derivado de células de la cresta neural. Es un tejido conjuntivo vascularizado especializado que rodea a la raíz del diente, separándolo del hueso alveolar y anclándolo a él (v. fig. 18.7G). ERRNVPHGLFRVRUJ Fase de campana del desarrollo dentario A medida que se diferencia el órgano del esmalte, el diente en desarrollo adquiere la forma de una campana (v. figs. 18.7 D y 18.8). Las células mesenquimatosas de la papila dental adyacente al epitelio interno del esmalte se diferencian en odontoblastos, que producen predentina, y la depositan adyacente al epitelio. Más adelante, la predentina se calcifica y se transforma en dentina. Al ir engrosándose la capa de dentina, los odontoblastos retroceden en la papila dental, si bien sus procesos citoplasmáticos –procesos odontoblásticos– permanecen y quedan embebidos en la dentina (v. fig. 18.7F y I). El esmalte es el tejido más duro del cuerpo. Se encuentra situado sobre la amarillenta dentina, segundo tejido más duro del cuerpo, protegiéndola de las fracturas. ERRNVPHGLFRVRUJ Micrografía de una sección de la corona y el cuello de un diente (×17). Obsérvese el FIG. 18.8 ERRNVPHGLFRVRUJ esmalte (E), la dentina (D), la pulpa dental (P) y los odontoblastos (O). (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL. Color textbook of histology, 2nd ed, Philadelphia, 2001, Saunders.) Las células del epitelio interno del esmalte se diferencian en ameloblastos, productores de esmalte en la forma de prismas, que depositan sobre la dentina. Al engrosarse la capa de esmalte, los ameloblastos retroceden hacia el epitelio externo del esmalte. La raíz del diente inicia su desarrollo cuando la formación de dentina y esmalte ha avanzado bastante. Los epitelios interno y externo del esmalte contactan en el cuello del diente, donde constituyen un pliegue, la vaina radicular epitelial (v. fig. 18.7F). Esta vaina crece en el mesénquima, iniciando la formación de la raíz. Los odontoblastos adyacentes a ella generan dentina, que es continua con la de la corona. A medida que la dentina aumenta, va haciendo que la cavidad pulpar disminuya, reduciéndola a un estrecho conducto, el conducto radicular, a través del cual pasan vasos y nervios. Las células internas del saco dental se diferencian en cementoblastos, productores de cemento, tejido restringido a la raíz. El cemento se deposita sobre la dentina de la raíz y se encuentra con el esmalte en el cuello del diente. Conforme se va desarrollando el diente, el maxilar y la mandíbula se osifican. Las células externas del saco dentario participan activamente en la formación de este hueso. Cada diente queda pronto rodeado por hueso, a excepción de su corona. El diente es sujetado a su alveolo (cavidad ósea) por el fuerte ligamento periodontal, derivado del saco dental (v. fig. 18.7G y H). Algunas fibras de este ligamento quedan embebidas en el cemento de la raíz; otras lo son en la pared ósea del alveolo. El ligamento periodontal se localiza entre el cemento de la raíz y el hueso alveolar. Erupción dentaria Conforme los dientes temporales se van desarrollando, comienzan un lento pero continuo movimiento hacia la cavidad oral (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 18.7F y G). Los dientes mandibulares erupcionan generalmente antes que los maxilares, ocurriendo también antes en las niñas que en los niños. La dentición infantil consta de 20 dientes temporales. Al ir creciendo la raíz del diente, su corona erupciona progresivamente, cruzando el epitelio oral. La parte de la mucosa oral alrededor de la corona erupcionada se convierte en la encía. La erupción de los dientes temporales suele tener lugar entre los 6 y los 24 meses después del nacimiento (v. tabla 18.1). Los incisivos mandibulares más mediales –incisivos centrales– erupcionan normalmente entre los 6 y los 8 meses de vida extrauterina, pero en algunos niños este proceso puede no iniciarse hasta los 12 o 13 meses. Aun así, en los niños sanos, todos los dientes temporales suelen estar presentes al final del segundo año. Los dientes permanentes se desarrollan de modo similar al descrito para los dientes temporales. A medida que el diente permanente crece, la raíz del diente temporal correspondiente es progresivamente reabsorbida por osteoclastos. En consecuencia, al desprenderse, el diente temporal está únicamente formado por la corona y la parte cervical (superior) de la raíz. El primer diente permanente en erupcionar lo hace a los 6 años, seguido por los demás, que continúan haciéndolo hasta el comienzo de la etapa adulta (fig. 18.9; v. también tabla 18.1). ERRNVPHGLFRVRUJ Cráneo de un niño de 4 años de edad. Se han abierto sendas ventanas en el hueso del maxilar y la mandíbula para mostrar la relación entre el diente permanente y el diente temporal erupcionado. FIG. 18.9 ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías frecuentes de los dientes. A, Amelogénesis imperfecta. B, Dentinogénesis imperfecta. C, Dientes teñidos por tetraciclina. D, Diente supernumerario de la línea media (M, mesiodens), localizado cerca del ápex de la raíz del incisivo central. E, Molar con una perla de esmalte (flecha). (A, Por cortesía del Dr. Blaine Cleghorn, FIG. 18.10 Faculty of Dentistry, Dalhousie University, Halifax, Nueva Escocia, Canadá. B a D, Por cortesía del Dr. Steve Ahing, Faculty of Dentistry, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Hipoplasia del esmalte La formación anómala del esmalte ocasiona fositas, fisuras o ambas cosas en el esmalte dentario (fig. 18.10). Estos defectos son el resultado de trastornos temporales en la formación del esmalte. Los ERRNVPHGLFRVRUJ ameloblastos (productores del esmalte) pueden ser dañados por diversos factores, tales como deficiencias nutricionales, tratamiento con tetraciclina y enfermedades infecciosas. La presencia de raquitismo durante el periodo crítico del desarrollo dentario (6-12 semanas) es la causa más común de hipoplasia del esmalte. El raquitismo es una patología que aparece en los niños con deficiencia de vitamina D y se caracteriza por trastornos en la osificación de los cartílagos epifisarios y desorganización de las celdillas de las metáfisis de los huesos –parte del hueso entre la epífisis y la diáfisis (v. cap. 15, fig. 15.3). Variaciones de la forma de los dientes Las anomalías en la forma de los dientes son relativamente frecuentes. En ocasiones, se trata de masas esféricas de esmalte – perlas de esmalte– unidas al diente (v. fig. 18.10E). Son formadas por grupos aberrantes de ameloblastos. En otros casos, el incisivo lateral maxilar puede ser delgado y presentar una forma cónica (incisivos «en clavija»). La sífilis congénita altera la diferenciación de los dientes permanentes, ocasionando muescas centrales en los bordes de los incisivos. Anomalías numéricas de los dientes A veces se desarrollan uno o más dientes supernumerarios, o bien no se forma el número normal de dientes (v. fig. 18.10D). Los dientes supernumerarios se desarrollan habitualmente en el área de los incisivos maxilares, pudiendo alterar la posición y erupción de los dientes normales. Los dientes adicionales generalmente erupcionan en posición posterior a los normales. Uno o más dientes están ausentes en la anodoncia parcial. La ausencia congénita de uno o más dientes (agenesia dentaria) suele ser hereditaria. En la anodoncia total no se desarrolla diente alguno. Esta anomalía rara se suele asociar a la displasia ectodérmica congénita (trastorno que afecta a tejidos de origen ectodérmico). ERRNVPHGLFRVRUJ Macrodoncia La macrodoncia (un solo diente grande) es una alteración producida por la unión de dos gérmenes dentarios adyacentes. Las coronas de los dos dientes pueden encontrarse parcial o completamente fusionadas. Lo mismo les ocurre a las raíces. En ocasiones, un esbozo dentario se ha dividido, o bien dos esbozos se fusionan parcialmente para formar un diente fusionado. Esta situación se puede observar generalmente en los incisivos mandibulares de la dentición temporal, pero puede también ocurrir en la dentición permanente. Amelogénesis imperfecta En la amelogénesis imperfecta, el esmalte dentario es blando y friable debido a hipocalcificación y los dientes presentan un color entre amarillo y marrón (v. fig. 18.10A). Parecen estar involucrados en la aparición de esta anomalía mutaciones de los genes AMELX, ENAM, MMP20 y otros genes que codifican para moléculas del esmalte, la dentina y compuestos relacionados con la mineralización. Los dientes están cubiertos únicamente por una fina capa de esmalte desarrollado de forma anómala a través del cual se hace visible la dentina, lo que proporciona al diente una apariencia oscura. Esta patología rara, autosómica dominante, afecta aproximadamente a 1 de cada 700 niños en Suecia y a 1 de cada 12.000 niños en Estados Unidos. Dentinogénesis imperfecta La dentinogénesis imperfecta es relativamente frecuente en los niños caucásicos (v. fig. 18.10B). Los niños afectados presentan dientes de color entre marrón y gris azulado, con un brillo opalescente. Esto es debido al fracaso de los odontoblastos para diferenciarse normalmente, produciendo dentina mal calcificada. Se encuentran afectados tanto los dientes temporales como los permanentes. El esmalte tiende a desgastarse rápidamente, ERRNVPHGLFRVRUJ dejando expuesta la dentina. Este trastorno se hereda de forma autosómica dominante. Alteraciones de la coloración dentaria Ciertas sustancias extrañas son capaces de modificar el color de los dientes cuando son incorporadas al esmalte y a la dentina en desarrollo. La hemolisis que se asocia a la enfermedad hemolítica del recién nacido (v. cap. 8) puede causar un cambio en la coloración de los dientes que pasa a ser entre azul y negra. Todas las tetraciclinas se incorporan intensamente a los dientes. El periodo crítico de riesgo se encuentra aproximadamente entre las 14 semanas de la vida fetal y el décimo mes de vida posnatal para los dientes temporales y entre las 14 semanas de vida fetal y el decimosexto año posnatal para los dientes permanentes. Las tetraciclinas causan una coloración marronácea y moteada en los dientes, así como hipoplasia del esmalte, pues interfieren en el proceso metabólico de los ameloblastos (v. fig. 18.10C). El esmalte está completamente desarrollado en todos los dientes, a excepción de los terceros molares, aproximadamente a los 8 años de edad. Por esta razón, las tetraciclinas no deben prescribirse a mujeres embarazadas o a niños menores de 8 años. Preguntas orientadas clínicamente 1. Se reportó el nacimiento de un bebé carente de piel. ¿Es posible? Si es así, ¿podría sobrevivir este niño? 2. Una persona de piel oscura presentaba parches de piel blanca en la cara, el tórax y los miembros. Poseía incluso un mechón de pelo blanco. ¿Cómo se denomina esta condición y cuáles son las bases de su aparición? ¿Existe algún tratamiento para estos trastornos de la piel? 3. Algunos bebés varones presentan mamas aumentadas al nacer. ¿Se trata de un trastorno sexual del desarrollo? 4. Durante la pubertad, una chica desarrolló una mama en la axila. Tenía además un pezón adicional en el tórax. ¿Qué ERRNVPHGLFRVRUJ base embriológica tienen estas anomalías congénitas? 5. Un neonato presentaba dos dientes al nacer. ¿Eran dientes normales? ¿Es frecuente esta situación? ¿Son extraídos estos dientes habitualmente? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. ERRNVPHGLFRVRUJ 19: Anomalías congénitas humanas Las anomalías congénitas son trastornos del desarrollo presentes al nacimiento. Constituyen un problema global, pues se ha estimado que casi 8 millones de niños nacen anualmente en el mundo con una anomalía congénita importante. Las anomalías congénitas son la causa principal de mortalidad infantil, pudiendo ser estructurales, funcionales, metabólicas o de la conducta. Cualquier tipo de anormalidad estructural constituye una anomalía congénita. Se distinguen cuatro tipos de anomalías congénitas importantes clínicamente: malformación, disrupción, deformación y displasia. • Malformación: defecto morfológico en un órgano, parte de un órgano o región más extensa del cuerpo que se produce como consecuencia de un proceso del desarrollo intrínsecamente anómalo. • Disrupción: defecto morfológico de un órgano, parte de un órgano o región más extensa del cuerpo causada por la afectación o interferencia extrínseca de un proceso del desarrollo originalmente normal. • Deformación: formación, forma o posición anómala de una parte del cuerpo motivada por una fuerza mecánica. • Displasia: organización anómala de células al formar un tejido o tejidos y sus consecuencias morfológicas de alteración de la histogénesis; es decir, el proceso alterado y la consecuencia de la anomalía en la histogénesis. ERRNVPHGLFRVRUJ Teratología: estudio del desarrollo patológico La teratología es la rama de la ciencia que estudia las causas, los mecanismos y los patrones del desarrollo patológico. Un concepto fundamental en teratología es que ciertas etapas del desarrollo embrionario son más susceptibles de sufrir trastorno que otras (v. fig. 19.11). Más del 20% de las muertes infantiles en Norteamérica son atribuidas a anomalías congénitas. Aproximadamente el 3% de los neonatos presentan anomalías estructurales importantes. Otros defectos pueden ser únicamente detectados tras el nacimiento. La incidencia de presencia de anomalías congénitas se aproxima al 6% en los niños de 2 años y es del 8% en los niños de 5 años. Las anomalías congénitas pueden estar causadas por factores genéticos, tales como anomalías cromosómicas, y factores ambientales, como son los medicamentos. Sin embargo, muchos defectos frecuentes son consecuencia de herencia multifactorial; es decir, que están producidos por la acción combinada de factores genéticos y ambientales, pudiendo estar también involucrados mecanismos epigenéticos. La etiología es desconocida en el 50-60% de las anomalías congénitas (fig. 19.1). Las anomalías congénitas pueden ser únicas o involucrar a múltiples órganos o sistemas y tener mayor o menor relevancia clínica. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquema de las causas de las anomalías congénitas humanas. Nótese que las causas de la mayoría de los defectos son desconocidas y que entre el 20% y el 25% de ellas están producidas por una combinación de factores genéticos y ambientales (herencia multifactorial). FIG. 19.1 Se observa un único defecto menor en aproximadamente el 14% de los recién nacidos. Algunos de estos defectos no revisten importancia médica, pero pueden ser indicativos de la presencia de alteraciones mayores asociadas. Por ejemplo, la existencia de una sola arteria umbilical debe alertar al clínico sobre la posibilidad de que se acompañe de anomalías renales y cardiovasculares. Defectos mayores son mucho más frecuentes en embriones tempranos (10-15%), pero la mayoría de estos embriones son abortados espontáneamente durante las primeras 6 semanas. Se encuentran anomalías cromosómicas en más del 50-60% de los embriones abortados de forma espontánea. Anomalías congénitas causadas por factores genéticos* En número, los factores genéticos representan la causa más importante de aparición de anomalías congénitas. Se estima que son el origen de aproximadamente un tercio de todos los defectos congénitos (v. fig. ERRNVPHGLFRVRUJ 19.1). Las personas que poseen cromosomas alterados suelen presentar fenotipos característicos, como ocurre con las características físicas de los niños con síndrome de Down (v. fig. 19.4). Cualquier mecanismo tan complejo como la mitosis o la meiosis es susceptible de fallo ocasional; por ello, las anomalías cromosómicas son frecuentes y están presentes entre el 6% y el 7% de los cigotos. Los cambios pueden afectar a los cromosomas sexuales, los autosomas o a ambos. Muchos embriones tempranos no llegan a desarrollarse hasta la fase de segmentación y no llegan a convertirse en blastocistos. Alteraciones en el número de cromosomas Los cromosomas de las células somáticas (corporales) son pares. Los cromosomas que conforman un par son homólogos (cromosomas homólogos). Las mujeres normales poseen 22 pares de autosomas y dos pares de cromosomas sexuales X, mientras que los hombres normales poseen 22 pares de autosomas, un cromosoma sexual X y otro Y. Las alteraciones en número de los cromosomas generalmente son consecuencia de la no disyunción (falta de disyunción), error en la división celular por el cual un par de cromosomas o las dos cromátidas de un cromosoma no se separan durante la mitosis o la meiosis. Como consecuencia, el par de cromosomas o cromátidas pasan a una de las células hijas, mientras que la otra célula no recibe ninguno (fig. 19.2). La no disyunción puede ocurrir durante la gametogénesis materna o paterna (v. cap. 2). ERRNVPHGLFRVRUJ Diagrama que muestra la falta de disyunción de los cromosomas sexuales durante la primera división meiótica de un ovocito primario, lo que ocasiona un ovocito anómalo con 24 cromosomas. La fecundación posterior por un espermatozoide normal produce un cigoto con 47 cromosomas –aneuploidía–, desviación del normal número diploide de cromosomas, que es 46. FIG. 19.2 Inactivación de genes ERRNVPHGLFRVRUJ Durante la embriogénesis, uno de los dos cromosomas X de las células somáticas femeninas es inactivado aleatoriamente y aparece como la masa de cromatina sexual. La inactivación de los genes de un cromosoma X en las células somáticas de los embriones femeninos tiene lugar durante la implantación. La inactivación del cromosoma X tiene importancia clínica porque implica que cada célula del portador de una patología ligada al cromosoma X posee el gen mutante causante de la enfermedad bien en el cromosoma X activo o en el inactivo, representado por la cromatina sexual. La inactivación desigual del cromosoma X en gemelos monocigóticos es una de las razones esgrimidas para explicar la discordancia que se puede observar en varias anomalías congénitas. La base genética de esta discordancia es que uno de los gemelos expresa con preferencia el cromosoma X paterno y el otro expresa el cromosoma X materno. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de Turner en una adolescente de 14 años. Apréciense los rasgos clásicos del síndrome: estatura baja; cuello con pliegues cutáneos laterales redundantes; ausencia de maduración sexual; pecho ancho con pezones muy separados; tumefacción linfedematosa de las manos y los pies. (Por cortesía de los Dres. F. FIG. 19.3 Antoniazzi y V. Fanos, Department of Pediatrics, University of Verona, Verona, Italia.) Síndrome de Turner (monosomía X) Sobreviven únicamente alrededor del 1% de los embriones femeninos con monosomía X (45,X; número de cromosomas 45 y solo un cromosoma X). La incidencia de la presencia del cariotipo 45,X –o síndrome de Turner– es de aproximadamente 1 caso de cada 8.000 recién nacidos vivos. La mitad de los afectados posee un cariotipo 45,X; la otra mitad presentan una variedad de anomalías que afectan al cromosoma sexual. El fenotipo del síndrome de Turner es femenino (fig. 19.3). El término fenotipo se aplica a las características morfológicas de un individuo, determinadas por su genotipo y por la influencia del entorno en el que se expresa. En el 90% de las chicas que presentan síndrome de Turner, los caracteres sexuales secundarios no se desarrollan, requiriendo terapia hormonal sustitutiva. La anomalía cromosómica por monosomía X es la anomalía citogenética más frecuente observada en recién nacidos vivos y fetos abortados espontáneamente; representa un 18% de todos los abortos espontáneos causados por anomalías cromosómicas. En un 75% de los casos, el cromosoma X ausente es el del padre. Aneuploidía y poliploidía Los cambios en el número de cromosomas del cariotipo tienen como consecuencia la aparición de aneuplodía o poliploidía. La aneuploidía ERRNVPHGLFRVRUJ consiste en cualquier desviación del número diploide de 46 cromosomas en el cariotipo, es decir la ausencia del múltiplo exacto del número haploide de 23 (p. ej., 45 o 47). La causa principal de aneuploidía es la no disyunción cromosómica durante la división celular (v. fig. 19.2), lo que conduce a una distribución desigual de un par de cromosomas homólogos en las células hijas. Del par de cromosomas, una célula recibe dos cromosomas y la otra, ninguno. Como consecuencia, las células embrionarias pueden ser hipodiploides (p. ej., 45,X, o síndrome de Turner) (v. fig. 19.3) o hiperdiploides, poseyendo habitualmente 47 cromosomas, como ocurre en la trisomía 21 o síndrome de Down (fig. 19.4). Los embriones con monosomía –carencia de un cromosoma– suelen fallecer. La monosomía de un autosoma es extremadamente infrecuente. Alrededor del 99% de los embriones a los que les falta un cromosoma sexual (45,X) abortan espontáneamente. ERRNVPHGLFRVRUJ Niña con síndrome de Down (trisomía 21). Obsérvese la cara redonda, las fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba y los dedos cortos con curvatura del quinto dedo FIG. 19.4 ERRNVPHGLFRVRUJ (clinodactilia). (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Trisomía Cuando en el cariotipo se encuentran presentes tres cromosomas del mismo tipo en lugar del par normal, la anomalía se denomina trisomía. Las trisomías son las anomalías del número de cromosomas más frecuentes. La causa más habitual de este error numérico es la no disyunción de cromosomas durante la meiosis (v. fig. 19.2), lo que conduce a un gameto con 24 cromosomas en lugar de 23 y, como consecuencia, a un cigoto con 47 cromosomas. La trisomía de los autosomas se asocia fundamentalmente a tres síndromes (tabla 19.1): • Trisomía 21, o síndrome de Down (v. fig. 19.4). • Trisomía 18, o síndrome de Edwards (fig. 19.5). • Trisomía 13, o síndrome de Patau (fig. 19.6). ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 19.1 Trisomías de los autosomas Anomalía Incidencia Características cromosómica/síndrome morfológicas habituales Trisomía 21 (síndrome de Down)* 1:800 Figura Retraso cognitivo; 19.4 braquicefalia; puente nasal plano; inclinación hacia arriba de las fisuras palpebrales; lengua protruyente; pliegue simiesco; clinodactilia del quinto dedo; cardiopatías congénitas ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalía Incidencia Características cromosómica/síndrome morfológicas habituales Figura Trisomía 18 (síndrome de Edwards)† 1:8.000 Retraso cognitivo; 19.5 retraso del crecimiento; occipucio prominente; esternón corto; comunicación interventricular; micrognatia; baja implantación y malformación de las orejas; dedos flexionados; uñas hipoplásicas; pies «en mecedora» Trisomía 13 (síndrome de Patau)† 1:25.000 Retraso cognitivo; malformaciones severas del sistema nervioso central; frente inclinada; orejas malformadas; defectos en el cuero cabelludo; microftalmia; fisura labial o palatina bilateral; polidactilia; prominencia posterior de los talones ERRNVPHGLFRVRUJ 19.6 * La incidencia de la trisomía 21 en el momento de la fecundación es mayor que al nacimiento; sin embargo, el 75% de los embriones afectados se abortan espontáneamente y al menos el 20% son mortinatos. † Los niños con este síndrome difícilmente sobreviven más allá de los 6 meses de edad. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Niña recién nacida con trisomía 18. Nótense el retraso del crecimiento, los puños cerrados, mostrando la característica posición de los dedos (segundo y quinto dedos superpuestos a los dedos tercero y cuarto), el esternón corto y la pelvis estrecha. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, FIG. 19.5 Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Niña recién nacida con trisomía 13. Nótense la fisura labial bilateral; la implantación baja y malformación de las orejas, y la polidactilia (dedos adicionales). Presenta también un pequeño onfalocele (hernia de vísceras en el cordón umbilical). (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, FIG. 19.6 Sección de Genética y Metabolismo, Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Los niños con trisomía 13 y trisomía 18 están muy malformados y presentan trastornos importantes del desarrollo nervioso. Estos trastornos acortan la vida, de forma que típicamente la supervivencia tras el primer año es de entre el 6% y el 12%. Más del 50% de los embriones trisómicos son abortados pronto de manera espontánea. El aumento de la edad materna incrementa la frecuencia de aparición de trisomías de los autosomas (tabla 19.2). Se estima que la incidencia de la trisomía 21 en Estados Unidos es de 1 de cada 800 recién nacidos vivos. ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 19.2 Incidencia del síndrome de Down en recién nacidos Edad materna (años) Incidencia 20-24 1:1.400 25-29 1:1.100 30-34 1:700 35 1:350 37 1:225 39 1:140 41 1:85 43 1:50 45+ 1:25 Mosaicismo Se habla de mosaicismo cuando un individuo posee al menos dos líneas celulares con dos o más genotipos diferentes (dotaciones genéticas). Pueden estar involucrados tanto los autosomas como los cromosomas sexuales. Habitualmente, las anomalías congénitas resultantes son menos severas que las que presentan las personas con monosomía o trisomía (p. ej., los rasgos de las personas con síndrome de Turner no son tan evidentes en el mosaicismo 45,X/46,XX como en el genotipo más frecuente 45,X). El mosaicismo suele ser consecuencia de la no disyunción cromosómica durante la segmentación del cigoto (v. cap. 3). También puede producirse mosaicismo si se pierde un cromosoma por retraso en la anafase; los cromosomas se separan normalmente, pero uno de ellos se retrasa en su migración y al final se pierde. ERRNVPHGLFRVRUJ La trisomía de los cromosomas sexuales es frecuente (tabla 19.3); sin embargo, debido a que no se aprecian características físicas en los bebés o en los niños, este trastorno no suele detectarse antes de la pubertad (fig. 19.7). El diagnóstico se establece mediante análisis cromosómico y molecular. ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 19.3 Trisomía de los cromosomas sexuales Cariotipo* Sexo Incidencia† Características habituales 47,XXX Femenino 1:1.000 47,XXY Masculino 1:1.000 Síndrome de Klinefelter; testículos pequeños; hialinización de los túbulos seminíferos; aspermatogénesis; a menudo, de alta estatura, con miembros inferiores desproporcionadamente largos; menor inteligencia que sus hermanos normales; ginecomastia en un 40% 47,XYY Masculino 1:1.000 Apariencia normal, generalmente altos de estatura, con trastornos de la conducta Apariencia normal; generalmente fértiles; el 15-25% presenta retraso cognitivo moderado * El número designa el número total de cromosomas, incluyendo los cromosomas sexuales (mostrados tras la coma). † Datos tomados de Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8th ed. Philadelphia, 2015, Saunders. ERRNVPHGLFRVRUJ Adolescente varón que presenta síndrome de Klinefelter (trisomía XXY). Apréciese la presencia de mamas desarrolladas; aproximadamente el 40% de los varones con este síndrome desarrollan ginecomastia (crecimiento excesivo de las glándulas mamarias para un varón) y testículos pequeños. (Por cortesía FIG. 19.7 ERRNVPHGLFRVRUJ del Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Triploidía El tipo más frecuente de poliploidía es la triploidía (69 cromosomas). Los fetos triploides sufren retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y muestran un tronco desproporcionadamente pequeño y otros defectos. Más a menudo, la triploidía es el resultado de la fecundación casi simultánea de un ovocito por dos espermatozoides (dispermia). Puede ser también consecuencia de la falta de separación del segundo corpúsculo polar del ovocito durante la segunda división meiótica (v. cap. 2). La triploidía aparece en un 2% de los embriones, aunque la mayoría de ellos abortan espontáneamente. Los fetos con triploidía representan alrededor del 20% de los abortos espontáneos producidos por anomalías cromosómicas. Tetraploidía La duplicación del número diploide de cromosomas a 92 (tetraploidía) probablemente tiene lugar durante la primera división del cigoto. A continuación la división de este cigoto anómalo produciría un embrión cuyas células contendrían 92 cromosomas. Los embriones tetraploides son abortados espontáneamente muy pronto; a menudo, todo lo que se recupera es un saco coriónico vacío. Anomalías estructurales de los cromosomas La mayoría de las anomalías en la estructura de los cromosomas se producen por rotura cromosómica, seguida de su reconstitución mediante una combinación anómala (fig. 19.8). La rotura cromosómica puede ser inducida por varios factores ambientales, como la radiación ionizante, medicamentos, productos químicos e infecciones virales. La anomalía de la estructura cromosómica ERRNVPHGLFRVRUJ resultante depende de lo que les sucede a las piezas fragmentadas. Solo existen dos anomalías de la estructura de los cromosomas que probablemente se transmitan de padres a hijos. Son los reordenamientos estructurales, tales como la inversión y la translocación. ERRNVPHGLFRVRUJ Esquemas de diversas anomalías estructurales de los cromosomas. A, Translocación recíproca. B, Deleción terminal. C, Cromosoma en anillo. D, Duplicación. E, FIG. 19.8 ERRNVPHGLFRVRUJ Inversión paracéntrica. F, Isocromosoma. G, Translocación robertsoniana. Las flechas indican el modo en que se han producido las anomalías estructurales. (Modificada de Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HE. Thomson & Thompson genetics in medicine, 6th ed, Philadelphia, 2004, Saunders.) Inversión La inversión es una anomalía cromosómica en la que un segmento de un cromosoma cambia de sentido. En la inversión paracéntrica el problema se encuentra en un solo brazo del cromosoma (v. fig. 19.8E), mientras que la inversión pericéntrica afecta a los dos brazos e incluye el centrómero. Los portadores de inversiones pericéntricas tienen riesgo de que su descendencia desarrolle anomalías congénitas, debido a un desigual entrecruzamiento y alteración de la segregación cromosómica en la meiosis. Translocación La translocación consiste en la transferencia de una pieza de un cromosoma a otro no homólogo. Cuando dos cromosomas no homólogos intercambian piezas, se denomina translocación recíproca (v. fig. 19.8A). La translocación no origina necesariamente un desarrollo patológico. Esto ocurre a las personas que poseen translocación robertsoniana (la anomalía cromosómica estructural más frecuente en la población general) entre el cromosoma 21 y el cromosoma 14, por ejemplo (v. fig. 19.8G), que son fenotípicamente normales. Estas personas son denominadas portadores de translocación equilibrada. Independientemente de su edad, tienen tendencia a generar células germinales con un cromosoma con translocación anómala. Entre el 3% y el 4% de los individuos afectados por síndrome de Down presentan trisomías por translocación; es decir, que el cromosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma. Deleción ERRNVPHGLFRVRUJ Cuando un cromosoma se fragmenta, una de sus porciones puede perderse (v. fig. 19.8B). El síndrome del maullido de gato está causado por la deleción terminal parcial del brazo corto del cromosoma 5. Los recién nacidos afectados por este síndrome muestran al nacer un llanto débil, similar al maullido de un gato; retraso del crecimiento con microcefalia (cabeza anormalmente pequeña); hipertelorismo (ojos más separados de lo normal), implantación baja de las orejas, y micrognatia (mandíbula pequeña). Presentan retraso cognitivo severo y cardiopatía congénita. El cromosoma en anillo constituye un tipo de deleción en el que, tras perderse los dos extremos del cromosoma, los extremos restantes se unen y forman un cromosoma con forma de anillo (v. fig. 19.8C). Los cromosomas en anillo son muy raros, pero se han podido observar en cualquier cromosoma. Las personas con síndrome de Turner, trisomía 18 y otras anomalías pueden presentar este tipo de cromosomas. Duplicaciones Las duplicaciones pueden manifestarse, bien del modo en que la parte duplicada de un cromosoma aparece localizada dentro de un cromosoma (v. fig. 19.8D), como la parte duplicada unida a un cromosoma o como un fragmento separado. Las duplicaciones son más frecuentes que las deleciones y son menos lesivas, pues no existe pérdida de material genético. La duplicación puede interesar a parte de un gen, un gen completo o una serie de genes. Isocromosomas Cuando el centrómero se divide transversalmente en lugar de hacerlo longitudinalmente, la anomalía resultante se denomina isocromosoma (v. fig. 19.8F). Un isocromosoma es un cromosoma en el que un brazo está ausente y el otro está duplicado. Parece ser la anomalía estructural más frecuente del cromosoma X. Las personas que presentan esta anomalía cromosómica suelen tener estatura corta y poseer otras características del síndrome de Turner. Estas ERRNVPHGLFRVRUJ características están relacionadas con la pérdida de un brazo del cromosoma X. Anomalías congénitas causadas por mutación genética Entre el 7% y el 8% de las anomalías congénitas se debe a defectos genéticos (v. fig. 19.1). Una mutación generalmente lleva aparejada la pérdida o el cambio en la función del gen y consiste en cualquier cambio permanente y hereditario en la secuencia del ADN genómico. Debido a que el cambio aleatorio probablemente no conduce a una mejora del desarrollo, la mayoría de las mutaciones son nocivas y algunas son letales. La tasa de mutación puede incrementarse por la presencia de agentes ambientales, tales como las grandes dosis de radiación. Las anomalías congénitas producto de mutaciones genéticas se heredan siguiendo las leyes de Mendel (leyes de la herencia de rasgos genéticos únicos que constituyen la base de la genética); consecuentemente, puede predecirse la probabilidad de su aparición en los hijos de la persona afectada y sus familiares. Un ejemplo de anomalía congénita heredada de forma autosómica dominante es la acondroplasia –alteración en la conversión de cartílago a hueso (fig. 19.9)–, producto de una mutación del ADN complementario en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico, localizado en el brazo corto del cromosoma 4. Otras anomalías congénitas pueden atribuirse a transmisión hereditaria autosómica recesiva. Los genes autosómicos recesivos solo se manifiestan en homocigosis; como consecuencia, no se identifica a muchos portadores de estos genes (personas heterocigotas para ese gen). ERRNVPHGLFRVRUJ Niño con acondroplasia. Nótense la estatura corta, los miembros y dedos cortos, la longitud normal del tronco, la cabeza FIG. 19.9 ERRNVPHGLFRVRUJ relativamente grande, la frente prominente y el puente nasal hundido. (Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) El síndrome del cromosoma X frágil constituye la causa hereditaria más frecuente del déficit del desarrollo cognitivo. En esta condición son prevalentes los trastornos del espectro del autismo y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (fig. 19.10). El síndrome del cromosoma X frágil se presenta con una frecuencia de 1 de cada 1.500 nacimientos de niños varones, y puede tener mucha relación con el predominio de varones en la población mentalmente comprometida. ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome del cromosoma X frágil. A, Niño de 8 años que presenta este síndrome y muestra una apariencia relativamente normal, con cara alargada y orejas prominentes. Posee además una alteración cognitiva importante. B, Su hermana, de 6 años, presenta también el mismo síndrome. Posee una discapacidad de aprendizaje moderada y rasgos similares en lo que respecta a la cara alargada y las orejas prominentes. Obsérvese el estrabismo (mirada cruzada del ojo derecho). Aunque se trata de un trastorno ligado al cromosoma X, las mujeres portadoras a veces lo expresan. (Por cortesía del Dr. FIG. 19.10 A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Varios trastornos genéticos se han asociado a la expansión de trinucleótidos en genes concretos. Son ejemplo de este tipo de ERRNVPHGLFRVRUJ trastorno la distrofia miotónica, el corea de Huntington, la atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) y la ataxia de Friedreich. Los genes recesivos ligados al cromosoma X se manifiestan habitualmente en varones afectados (homocigotos) y en ocasiones en mujeres portadoras (heterocigotas) (p. ej., en el síndrome del cromosoma X frágil). Se estima que el genoma humano comprende entre 20.000 y 25.000 genes por cada conjunto haploide, o 3 billones de pares de bases. Gracias al Proyecto del genoma humano y la colaboración científica internacional, muchas mutaciones genéticas causantes de enfermedades y anomalías congénitas han podido ser y continuarán siendo identificadas. La mayoría de los genes serán secuenciados y determinada su función específica. Para comprender la causa de las anomalías congénitas será preciso que mejore nuestro conocimiento de la expresión genética durante las etapas tempranas del desarrollo. La mayoría de los genes que se expresan en una célula lo hacen en una amplia variedad de ellas. Estos genes constitutivos (housekeeping) están involucrados en funciones metabólicas celulares, tales como síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, biogénesis de orgánulos y citoesqueleto, y mecanismos de transporte de nutrientes. Los genes específicos se expresan en momentos concretos en células concretas y definen los cientos de tipos celulares que componen el organismo humano. Un aspecto esencial en biología del desarrollo es la regulación de la expresión genética. Esta regulación se suele alcanzar mediante factores de transcripción, que se unen a elementos reguladores o promotores de genes específicos. La impronta genética consiste en un proceso epigenético por el cual líneas germinales femeninas y masculinas constituyen un marcador sexual específico en una subregión cromosómica, de forma que solo el alelo materno o paterno de un gen es activo en la descendencia. En otras palabras, el sexo del progenitor transmisor del gen influye en la expresión o no del mismo en su descendencia. ERRNVPHGLFRVRUJ Anomalías congénitas causadas por factores ambientales Aunque el embrión está bien protegido en el útero, si la madre es expuesta a ciertos agentes ambientales –teratógenos– pueden suceder alteraciones del desarrollo (tabla 19.4). Un teratógeno es cualquier agente que puede ocasionar una anomalía congénita o un incremento en la incidencia de un defecto del desarrollo en una población. Los factores ambientales, tales como infecciones y fármacos, pueden simular alteraciones genéticas, como las que aparecen cuando dos o más niños hijos de padres normales resultan afectados. Un principio importante que no se debe olvidar es que no todo lo que es familiar es genético. ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 19.4 Algunos teratógenos causantes de anomalías congénitas humanas Agentes Anomalías congénitas más frecuentes Medicamentos y drogas Alcohol Síndrome alcohólico fetal; RCIU; retraso cognitivo; microcefalia; defectos oculares; anomalías de las articulaciones; fisuras palpebrales cortas; trastornos del espectro alcohólico fetal; trastornos cognitivos y neuroconductuales Andrógenos y Grado variable de masculinización de fetos altas dosis de femeninos; genitales externos ambiguos progestágenos (fusión de labios e hipertrofia del clítoris) Cocaína RCIU; prematuridad; microcefalia; infarto cerebral; defectos urogenitales; trastornos neuroconductuales Dietilestilbestrol Anomalías del útero y la vagina; erosión cervical y crestas cervicales Isotretinoína (ácido 13-cisretinoico) Anomalías craneofaciales; defectos del tubo neural tales como espina bífida quística; defectos cardiovasculares; fisura palatina; aplasia tímica Carbonato de litio Diversas anomalías congénitas que involucran generalmente al corazón y a los grandes vasos ERRNVPHGLFRVRUJ Agentes Anomalías congénitas más frecuentes Metotrexato RCIU; múltiples anomalías congénitas, especialmente esqueléticas (que afectan a la cara, el cráneo, los miembros y la columna vertebral) y renales Misoprostol Desarrollo patológico de los miembros; defectos oculares; defectos de los nervios craneales; trastornos del espectro del autismo Fenitoína (Dilantina) Síndrome de la hidantoína fetal; RCIU; microcefalia; retraso cognitivo; cresta en la sutura metópica; pliegues epicantos internos; ptosis palpebral; puente nasal ancho y deprimido; hipoplasia de las falanges Tetraciclina Alteración de la coloración de los dientes; hipoplasia del esmalte Talidomida Desarrollo patológico de los miembros: meromelia (ausencia parcial de un miembro) y amelia (ausencia completa de un miembro); defectos faciales; defectos sistémicos (p. ej., defectos cardíacos y renales y anomalías oculares) Trimetadiona Retraso del desarrollo; cejas con forma de V; orejas de implantación baja; fisura labial con o sin fisura palatina Ácido valproico Defectos craneofaciales; defectos del tubo neural; frecuentemente, hidrocefalia; defectos cardíacos y esqueléticos; escaso desarrollo cognitivo posnatal ERRNVPHGLFRVRUJ Agentes Anomalías congénitas más frecuentes Warfarina Hipoplasia nasal; epífisis moteada; falanges hipoplásicas; defectos oculares; retraso cognitivo Sustancias químicas Metilmercurio Atrofia cerebral; espasticidad; convulsiones; retraso cognitivo Bifenilos policlorados RCIU; alteraciones de la coloración cutánea Infecciones Citomegalovirus Microcefalia; coriorretinitis; pérdida neurosensorial; retraso del desarrollo psicomotor y cognitivo; hepatoesplenomegalia; hidrocefalia; parálisis cerebral; calcificaciones encefálicas (periventriculares) Virus de la hepatitis B Prematuridad; macrosomía fetal Virus del herpes simple Piel con vesículas y cicatrices; coriorretinitis; hepatomegalia; trombocitopenia; petequias; anemia hemolítica; hidranencefalia Parvovirus humano B19 Anemia fetal; hidropesía fetal no inmune; muerte fetal Virus de la rubéola RCIU; retraso del crecimiento posnatal; anomalías cardíacas y de los grandes vasos; microcefalia; sordera neurosensorial; cataratas; microftalmia; glaucoma; retinopatía pigmentada; retraso cognitivo; sangrado neonatal; hepatoesplenomegalia; osteopatías; alteraciones de los dientes ERRNVPHGLFRVRUJ Agentes Anomalías congénitas más frecuentes Virus Zika Microcefalia y trastornos neurológicos Toxoplasma gondii Microcefalia; retraso cognitivo; microftalmia; hidrocefalia; coriorretinitis; calcificaciones cerebrales; sordera; trastornos neurológicos Treponema pallidum Hidrocefalia; sordera congénita; retraso cognitivo; dientes y huesos anómalos Virus de la varicela Cicatrices cutáneas (distribución dermatomérica); defectos neurológicos (p. ej., parálisis de los miembros, hidrocefalia, convulsiones); cataratas; microftalmia; síndrome de Horner; atrofia óptica; nistagmo; coriorretinitis; microcefalia; retraso cognitivo; defectos esqueléticos (p. ej., hipoplasia de los miembros, de los dedos de las manos y los pies); trastornos urogenitales Altos niveles de radiación ionizante Microcefalia; retraso cognitivo; anomalías esqueléticas; retraso del crecimiento; cataratas RCIU, retraso del crecimiento intrauterino. Los órganos y partes de un embrión son más sensibles a los agentes teratogénicos durante los periodos de diferenciación rápida (fig. 19.11). El periodo durante el cual las estructuras son sensibles a interferencias causadas por teratógenos suelen preceder el estadio de su desarrollo visible, lo que es debido a que la señalización molecular y la inducción embrionaria suceden antes que la diferenciación morfológica. Los teratógenos no parecen ser capaces de causar anomalías congénitas hasta que comienza la diferenciación celular; sin embargo, sus efectos más tempranos pueden provocar la muerte del embrión. No está claro el mecanismo exacto por el que muchos ERRNVPHGLFRVRUJ fármacos, sustancias químicas y otros factores ambientales alteran el desarrollo embrionario e inducen anomalías. El rápido progreso que está experimentando la biología molecular está proporcionando información creciente sobre el control genético de la diferenciación y la cascada de señales moleculares y factores que controlan la expresión genética y los patrones de formación de estructuras. Los investigadores están centrando ahora su atención en los mecanismos moleculares por los que se produce el desarrollo patológico, en un intento por comprender mejor la patogenia de las anomalías congénitas. Principios de la teratogénesis A la hora de considerar la posible teratogenicidad de un agente, tal como un fármaco o una sustancia química, deben considerarse tres factores importantes: • Los periodos críticos del desarrollo (v. fig. 19.11). • La dosis del fármaco o sustancia química. • El genotipo (dotación genética) del embrión. ERRNVPHGLFRVRUJ Periodos críticos en el desarrollo prenatal humano. Durante las primeras 2 semanas, el embrión no suele ser sensible a los teratógenos. En esto mementos, un teratógeno o bien lesiona todas o casi todas las células, lo que causa la muerte del embrión, o daña solo muy pocas células, permitiendo la recuperación del producto de la concepción y que el embrión se desarrolle sin defectos. Las áreas moradas indican los periodos muy sensibles, cuando se producen los defectos más importantes (p. ej., amelia, ausencia de miembros). Las secciones en verde indican los estadios menos sensibles a los teratógenos, cuando pueden inducirse anomalías congénitas menores. CIA, comunicación interauricular; CIV, comunicación interventricular; SNC, sistema nervioso central; TA, tronco arterioso. FIG. 19.11 Periodos críticos del desarrollo humano ERRNVPHGLFRVRUJ La susceptibilidad de un embrión a un teratógeno depende de la etapa del desarrollo en la que se encuentra cuando está presente un agente, como por ejemplo un fármaco. El periodo más crítico del desarrollo es cuando la diferenciación celular y la morfogénesis son más activos. El momento más crítico en el desarrollo del encéfalo ocurre entre las 3 y las 16 semanas (v. fig. 19.11), pero su desarrollo puede perturbarse por teratógenos después de este periodo, pues el encéfalo se diferencia y crece rápidamente alrededor del nacimiento. El desarrollo de los dientes persiste bastante tiempo después del nacimiento; de ahí que el desarrollo de los dientes permanentes pueda afectarse por las tetraciclinas desde las 18 semanas prenatales hasta los 16 años. Por su parte, el sistema esquelético presenta un periodo de desarrollo muy prolongado, que se extiende a la niñez; por ello, el crecimiento de los tejidos esqueléticos sirve de buen indicador del crecimiento general. Las alteraciones de causa ambiental que actúan durante las primeras 2 semanas tras la fecundación pueden perturbar la segmentación del cigoto y la implantación del blastocisto, siendo capaces de provocar la muerte del embrión y su aborto de forma espontánea (v. fig. 19.11). El desarrollo del embrión se altera más fácilmente cuando se están formando los tejidos y los órganos (v. fig. 19.11). Durante este periodo organogénico (4 a 8 semanas) es cuando los agentes teratogénicos provocan las mayores anomalías congénitas. Los defectos fisiológicos –defectos morfológicos menores del oído externo, por ejemplo– y las alteraciones funcionales, como la limitación del desarrollo mental, muy probablemente resultan de la perturbación del desarrollo durante el periodo fetal. Cada parte, tejido y órgano de un embrión posee un periodo crítico durante el cual su desarrollo puede verse interrumpido (v. fig. 19.11). El tipo de anomalía congénita producida depende de qué partes, tejidos y órganos son más vulnerables en el momento en que actúa el teratógeno. Los cronogramas embrionarios, como el que se muestra en la figura 19.11, son útiles cuando se analizan las causas de las anomalías congénitas. Sin embargo, no es correcto asumir que los trastornos son siempre resultado de un único hecho ocurrido ERRNVPHGLFRVRUJ durante un periodo crítico del desarrollo, o que a partir de esos cronogramas es posible determinar el día en que se produjo la anomalía. Lo que sí es asumible es que el teratógeno tuvo que alterar el desarrollo del tejido, parte u órgano antes del final del periodo crítico. Teratógenos humanos El conocimiento de que ciertos agentes pueden perturbar el desarrollo prenatal ofrece la oportunidad de prevenir algunas anomalías congénitas. Por ejemplo, si las mujeres son conscientes de los efectos perjudiciales de los medicamentos, el alcohol, las sustancias químicas ambientales y las infecciones virales, la mayoría de ellas evitará la exposición a estos agentes teratogénicos. La teratogenicidad de los medicamentos varía considerablemente. Algunos teratógenos, como la talidomida, provocan alteración severa del desarrollo si se administran durante el periodo organogénico de ciertas partes del embrión (p. ej., los miembros) (v. fig. 19.15). Otros teratógenos causan retraso cognitivo y del crecimiento en el embrión (v. tabla 19.4). A pesar de esto, menos del 2% de las anomalías congénitas están provocadas por medicamentos y sustancias químicas. Solo pocos fármacos presentan teratogenicidad demostrada, pero nuevos agentes continúan siendo identificados. Es mejor que las mujeres eviten ingerir cualquier medicación durante el primer trimestre de gestación, salvo que exista fuerte indicación médica que justifique su uso. Tabaquismo El tabaquismo materno durante el embarazo constituye una causa ampliamente reconocida de RCIU. A pesar de las advertencias existentes de que el consumo de cigarrillos es dañino para el embrión y el feto, más del 25% de las mujeres continúan fumando durante la gestación. Con relación a las madres no fumadoras, las grandes fumadoras (>20 cigarrillos diarios) dan a luz niños prematuros con el doble de frecuencia. Además, los hijos de fumadoras poseen menor peso de lo normal. ERRNVPHGLFRVRUJ Un estudio poblacional de casos y controles reveló que los defectos conotruncales y del tabique auriculoventricular aparecen más frecuentemente en niños cuyas madres fumaron durante el primer trimestre de la gestación. También se ha reportado mayor incidencia de fisura labial y fisura palatina en la descendencia de mujeres que fumaron durante el embarazo, comparada con la que presentan los hijos de mujeres no fumadoras. La nicotina constriñe los vasos sanguíneos uterinos, lo que motiva un descenso del flujo sanguíneo en el útero y la reducción del aporte de oxígeno y nutrientes disponibles para el embrión o el feto desde las sangre materna en el espacio intervelloso de la placenta. Los altos niveles de carboxihemoglobina, que aparecen en la sangre materna al consumir cigarrillos, pasan a la sangre fetal, lo que puede alterar la capacidad de la sangre para transportar oxígeno. Como consecuencia, puede producirse una hipoxia fetal crónica (descenso de los niveles de oxígeno por debajo de lo normal), afectando al crecimiento y desarrollo fetales. Alcohol Entre el 1% y el 2% de mujeres en edad fértil son alcohólicas. La ingesta de niveles moderados y altos de alcohol durante la parte inicial del embarazo puede conducir a la aparición de alteraciones en el crecimiento y morfogénesis fetal; cuanto mayor es la ingesta, más severas son las alteraciones producidas. Los niños nacidos de madres con alcoholismo crónico presentan un patrón específico de trastornos, que incluyen retraso del crecimiento pre- y posnatal, retraso cognitivo y otros defectos (fig. 19.12). Se denomina síndrome alcohólico fetal a este patrón de defectos que presentan niños afectados, que incluye rasgos faciales característicos, crecimiento alterado y discapacidad mental. Este síndrome se observa en 1 o 2 de cada 1.000 recién nacidos vivos. En la actualidad se considera que el alcoholismo materno es la causa más frecuente de retraso cognitivo. ERRNVPHGLFRVRUJ Bebé con síndrome alcohólico fetal. Apréciense el labio superior fino, las fisuras palpebrales cortas, el puente nasal plano, la nariz corta, el philtrum (surco vertical en la parte medial del labio superior) alargado y escasamente formado. Se cree que el alcoholismo materno severo es la causa ambiental más frecuente de retraso cognitivo. (Por FIG. 19.12 cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and ERRNVPHGLFRVRUJ Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Incluso el consumo de cantidades moderadas de alcohol (p. ej., 3060 cc diarios) puede causar trastornos de alcoholismo en el feto, con aparición en el niño de, por ejemplo, dificultades en la conducta y el aprendizaje, especialmente si la bebida se asocia a malnutrición. La ebriedad (alto consumo de alcohol durante 1 a 3 días) durante la gestación muy probablemente produce efectos en el feto debidos al alcohol. El término más empleado para designar el conjunto de efectos prenatales del alcohol es trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF). La prevalencia de TEAF en la población general puede llegar a ser tan alta como el 1%. Debido a que el periodo sensible del desarrollo del encéfalo se extiende a la mayor parte de la gestación, el consejo más seguro a una madre gestante es que se abstenga de ingerir alcohol durante todo el embarazo. Andrógenos y progestágenos Los andrógenos y los progestágenos pueden afectar a un feto femenino y provocar en él masculinización de los genitales externos (fig. 19.13). Las medicaciones que deberían ser evitadas son las que típicamente contienen progestinas, etisterona o noretisterona. Desde un punto de vista práctico, el riesgo teratogénico de estas hormonas es bajo. Sin embargo, la exposición a progestina durante el periodo crítico del desarrollo se asocia a incrementos de la prevalencia de anomalías cardiovasculares, mientras que la exposición en fetos masculinos durante este periodo puede doblar la incidencia de hipospadias en la descendencia (v. cap. 13, fig. 13.26). ERRNVPHGLFRVRUJ Genitales externos masculinizados en un bebé del sexo femenino con cariotipo 46,XX. Obsérvense el clítoris agrandado y los labios mayores de la vulva fusionados. La flecha indica la desembocadura única del seno urogenital. La virilización (desarrollo de características masculinas maduras en una mujer) fue causada por la presencia de una excesiva cantidad de FIG. 19.13 ERRNVPHGLFRVRUJ andrógenos producida por las glándulas suprarrenales durante el periodo fetal (hiperplasia adrenal congénita). (Por cortesía de la Dra. Heather Dean, Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá.) Se piensa que los anticonceptivos orales que incluyen progesterona y estrógenos, administrados en las etapas tempranas de una gestación aún desconocida, pueden actuar como agentes teratogénicos. Se ha observado que muchos hijos de madres que tomaron píldoras para el control de la natalidad basadas en progesterona y estrógenos durante el periodo crítico del desarrollo han presentado el síndrome VACTERL –anomalías vertebrales, anales, cardíacas, traqueales, esofágicas, renales y de los miembros (limbs)–. Antibióticos Las tetraciclinas atraviesan la membrana placentaria y se depositan en los huesos y en los dientes del embrión en los lugares de calcificación activa. Una cantidad tan pequeña como 1 g diario de tetraciclina, administrado durante el tercer trimestre de la gestación, puede producir tinción amarillenta de los dientes temporales. El tratamiento con tetraciclina durante los meses 4 a 9 del embarazo puede causar también anomalías dentarias (p. ej., hipoplasia del esmalte –cambio de la coloración de los dientes entre amarillo y marrón–) y menor crecimiento de los huesos largos (v. cap. 18, fig. 18.10). Se han reportado más de 30 casos de déficit auditivo y lesión del NC VIII en niños con exposición intrauterina a derivados de la estreptomicina. Por el contrario, la penicilina ha sido extensamente usada durante la gestación sin provocar daño aparente en el embrión o el feto. Anticoagulantes Exceptuando la heparina, el resto de anticoagulantes cruzan la membrana placentaria y pueden causar hemorragia en el embrión o feto. La warfarina, un anticoagulante, es un claro teratógeno. El periodo de mayor sensibilidad a este fármaco se encuentra entre las ERRNVPHGLFRVRUJ 6 y las 12 semanas tras la fecundación. La exposición a este medicamento en los trimestres segundo y tercero del embarazo puede ocasionar retraso cognitivo, atrofia del nervio óptico y microcefalia. La heparina no cruza la membrana placentaria, por lo que constituye el medicamento de elección en las mujeres gestantes que requieren terapia anticoagulante. Anticonvulsivantes Una de cada 200 mujeres embarazadas es epiléptica, precisando tratamiento con un medicamento anticonvulsivante. De los fármacos anticonvulsivantes disponibles, la fenitoína está claramente identificada como teratógeno. El síndrome de la hidantoína fetal aparece entre el 5% y el 10% de los niños nacidos de madres tratadas con los anticonvulsivantes fenitoína o hidantoína (fig. 19.14). ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de la hidantoína fetal. A, Esta chica joven presenta discapacidad para el aprendizaje. Nótense las orejas exageradamente grandes, el amplio espacio entre los ojos, los pliegues epicantos, la nariz corta y el philtrum largo. Su madre es epiléptica y le fue administrada fenitoína (Dilantina) durante todo el embarazo. B, Mano derecha de un bebé que presenta hipoplasia digital severa (dedos cortos), nacido de una mujer a la que le fue administrada fenitoína (Dilantina) a lo largo de la gestación. (A, FIG. 19.14 Por cortesía del Dr. A. E. Chudley, MD, Section of Genetics and Metabolism, Department of Pediatrics and Child Health, Children’s Hospital and University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá. B, Tomada de Chodirker BN, Chudley AE, Persaud TVN. Possible prenatal hydantoin effect in child born to a nonepileptic mother. Am J Med Genet 27:373, 1987.) El ácido valproico ha sido el medicamento de elección para el manejo de diferentes tipos de epilepsia; sin embargo, su uso en mujeres gestantes ha conducido a la aparición de un patrón de ERRNVPHGLFRVRUJ anomalías congénitas consistente en peor desarrollo cognitivo posnatal y anomalías craneofaciales, cardíacas y de las extremidades. Se observa también mayor riesgo de defectos del tubo neural. El fenobarbital se considera un medicamento antiepiléptico seguro para ser administrado durante la gestación. Agentes antineoplásicos Las sustancias antitumorales son altamente teratogénicas. Esto no debe sorprender, pues estos agentes inhiben la mitosis en células que se están dividiendo de forma activa. Se recomienda evitar su administración, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. El metotrexato, un antagonista del ácido fólico y derivado de la aminopterina, es un potente teratógeno reconocido que produce anomalías congénitas de consideración. Medicamentos antihipertensivos El National Birth Defects Prevention Study (Estados Unidos) puso de manifiesto que el uso de ciertos fármacos antihipertensivos (βbloqueantes, renina-angiotensina) pueden incrementar el riesgo de aparición de determinadas cardiopatías congénitas. Igualmente, la exposición del feto a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina causa oligohidramnios, muerte fetal, hipoplasia a largo plazo de los huesos de la bóveda craneal, RCIU y disfunción renal. Ácido retinoico (vitamina A) El ácido retinoico es un metabolito de la vitamina A. La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), usada para el tratamiento oral del acné quístico severo, es teratógena en humanos, incluso a dosis muy bajas. El periodo crítico de exposición parece encontrarse entre las semanas 3 a 5 (5-7 semanas después de la fecha de la última regla). Es elevado el riesgo de aborto espontáneo y de aparición de anomalías congénitas tras la exposición a cantidades excesivas de ácido retinoico. Estudios sobre el seguimiento de niños expuestos prenatalmente a isotretinoína han mostrado la presencia de perturbación neuropsicológica importante. La vitamina A ERRNVPHGLFRVRUJ constituye un nutriente valioso y necesario durante la gestación, pero no es sensato administrar grandes dosis de vitamina A durante mucho tiempo por la escasa evidencia existente sobre su riesgo teratogénico. Salicilatos El ácido acetilsalicílico, o aspirina, es el fármaco más comúnmente usado durante el embarazo. Grandes dosis de este medicamento son potencialmente dañinas para el embrión o el feto. Sin embargo, estudios realizados indican que, a bajas dosis, no parece ser teratogénico. Paracetamol El paracetamol, medicación de uso frecuente y de venta libre, es muy usado para tratar la cefalea, la fiebre, el dolor y los síntomas del resfriado común. Un estudio epidemiológico amplio de mujeres que consumieron este medicamento al principio de la gestación reveló que en su descendencia se observaba una incidencia aumentada de alteraciones de la conducta, incluyendo trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Fármacos tiroideos Los ioduros atraviesan rápidamente la membrana placentaria e interfieren con la producción de tiroxina. Pueden asimismo causar agrandamiento de la glándula tiroides y cretinismo (detención del desarrollo físico y mental y distrofia de los huesos y tejidos blandos). El déficit materno de iodo y hormona tiroidea puede producir cretinismo congénito. La administración de fármacos antitiroideos para el tratamiento de los trastornos tiroideos maternos, en caso de que la dosis administrada exceda la requerida para el control de la enfermedad, puede conducir a la aparición de bocio congénito. Tranquilizantes La talidomida es un potente teratógeno. Casi 12.000 recién nacidos presentaron anomalías congénitas producidas por este fármaco. El ERRNVPHGLFRVRUJ rasgo característico del síndrome de la talidomida es la meromelia (fig. 19.15). Está perfectamente establecido clínicamente el periodo en que la talidomida causa anomalías congénitas, que es entre los 20 y los 36 días después de la fecundación. La talidomida está absolutamente contraindicada en mujeres en edad fértil. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Recién nacido del sexo masculino con miembros malformados (meromelia –ausencia congénita de partes de los miembros–) causado por la ingestión materna de talidomida durante el periodo crítico del desarrollo de los miembros. FIG. 19.15 (Tomada de Moore KL. The vulnerable embryo: causes of malformation in man. Manitoba Med Rev 43:306, 1963.) Fármacos psicotrópicos El litio es la droga de elección en la terapia de mantenimiento a largo plazo de pacientes con trastorno bipolar; sin embargo, es sabido que provoca anomalías congénitas, principalmente del corazón y los grandes vasos, en recién nacidos hijos de mujeres a las que se administró este fármaco al principio del embarazo. Las benzodiazepinas son fármacos psicoactivos prescritos con frecuencia a mujeres gestantes. En este grupo de fármacos se encuentran el diazepam y el oxazepam, los cuales atraviesan rápidamente la membrana placentaria (v. cap. 8, fig. 8.7). El uso de estos fármacos durante el primer trimestre de la gestación se asocia a la aparición de síntomas de abstinencia transitoria y defectos craneofaciales en el recién nacido. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se emplean para tratar la depresión durante el embarazo. Se ha demostrado que la ingestión materna de estos fármacos incrementa ligeramente el riesgo de aparición de alteraciones neuroconductuales menores en los niños, así como trastorno del espectro del autismo e hipertensión pulmonar persistente. Drogas La cocaína es una de las drogas de abuso más frecuentemente usadas en Norteamérica, y el creciente aumento de su consumo por las mujeres en edad fértil constituye una importante preocupación. Los efectos prenatales de la cocaína, incluyendo el aborto ERRNVPHGLFRVRUJ espontáneo, la prematuridad y diversas anomalías congénitas, son analizados en muchos estudios. La metadona, empleada como tratamiento de la adicción a la heroína, es considerada un «teratógeno conductual», al igual que lo es la heroína. Los hijos de mujeres drogodependientes, comparados con los niños no expuestos, presentan bajo peso al nacer y se ha observado que aquellos nacidos de mujeres que reciben tratamiento de mantenimiento con metadona muestran disfunción del sistema nervioso central y menor perímetro cefálico. Existe también preocupación sobre los efectos posnatales a largo plazo de la metadona en el desarrollo. Síndrome de abstinencia neonatal Aparece en los recién nacidos con exposición intrauterina a opiáceos. Los síntomas pueden incluir fiebre, diarrea y alteraciones de la alimentación y el sueño. El tratamiento requiere típicamente monoterapia con opiáceos. Sustancias químicas ambientales como teratógenos Hay creciente preocupación acerca de la posible teratogenicidad de sustancias químicas ambientales, relacionadas con la industria y la agricultura, contaminantes y aditivos alimentarios. La mayoría de estas sustancias químicas no se han visto implicadas como teratógenos en humanos. Mercurio orgánico Los niños hijos de madres cuya dieta principal durante la gestación consiste en pescado contaminado por niveles anormalmente altos de mercurio orgánico desarrollan la enfermedad de Minamata fetal, que incluye alteraciones de la conducta que recuerdan a las asociadas a la paresia cerebral. El metilmercurio es un teratógeno que origina atrofia cerebral, espasticidad, convulsiones y retraso cognitivo. ERRNVPHGLFRVRUJ Plomo El plomo está muy presente en los centros laborales y en el ambiente. El plomo atraviesa la membrana placentaria y se acumula en los tejidos fetales. La exposición prenatal al plomo se asocia a un incremento en la incidencia de abortos, anomalías fetales, RCIU y déficits funcionales. Bifenilos policlorados Los bifenilos policlorados (BPC) son sustancias químicas teratogénicas que causan RCIU y alteraciones en la coloración cutánea en fetos expuestos a ellos. La fuente principal de BPC en la dieta de Norteamérica es la pesca deportiva en aguas contaminadas. Agentes infecciosos como teratógenos Rubéola congénita El virus de la rubéola cruza la membrana placentaria e infecta al embrión o al feto. En caso de infección materna primaria durante el primer trimestre de la gestación, el riesgo global de infección embrionaria o fetal es de alrededor del 20%. Los rasgos clínicos del síndrome de la rubéola congénita son cataratas, glaucoma congénito, defectos cardíacos y sordera (fig. 19.16). Cuanto antes se produce la infección materna por rubéola en la gestación, mayor es el riesgo de que el embrión sufra una malformación. ERRNVPHGLFRVRUJ A, Apariencia típica de una catarata congénita que puede haber sido causada por el virus de la rubéola. Cardiopatías congénitas y sordera son otros de los defectos congénitos que produce con frecuencia esta infección. B, Enturbiamiento de la córnea motivado por un glaucoma congénito. Este enturbiamiento corneal puede ser también resultado de trastornos infecciosos, traumáticos o metabólicos. (Tomada de FIG. 19.16 Guercio J, Martyn L. Congenital malformations of the eye and orbit. Otolaryngol Clin North Am 40:113, 2007.) Citomegalovirus Este virus representa el agente infeccioso fetal más frecuente. La mayoría de los embarazos en los que esta infección tiene lugar en el primer trimestre terminan como abortos espontáneos, lo que es debido a que la enfermedad es letal para el embrión. Más adelante en la gestación, la infección por citomegalovirus puede conducir a la aparición de retraso del desarrollo, RCIU y anomalías congénitas severas. Resultan especialmente preocupantes los casos asintomáticos de infección neonatal por citomegalovirus, los cuales se suelen asociar a alteraciones auditivas, neurológicas y neuroconductuales durante la infancia. Virus herpes simple ERRNVPHGLFRVRUJ La infección materna por virus herpes simple al inicio de la gestación triplica la incidencia de abortos, mientras que la infección después de la semana 20 se asocia a un incremento en la tasa de prematuridad y anomalías congénitas (p. ej., microcefalia y retraso cognitivo). La infección por virus herpes simple suele ocurrir muy tarde en la gestación, probablemente durante el parto en la mayoría de los casos. Varicela La varicela y el herpes zóster están causados por el mismo virus, virus varicela-zóster, virus muy contagioso. Hay fuerte evidencia científica de que la infección materna por varicela durante los primeros 4 meses de gestación produce anomalías congénitas severas (atrofia muscular y retraso cognitivo). Cuando la infección tiene lugar durante el periodo crítico del desarrollo, se observa un 20% de incidencia de estas u otras alteraciones (v. fig. 19.11). Virus de la inmunodeficiencia humana El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el retrovirus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La infección por VIH de una mujer gestante se asocia a problemas importantes de salud del feto. Hay informes contradictorios sobre la infección intrauterina por VIH y los efectos resultantes en el feto. Algunos efectos perinatales adversos incluyen nacimiento pretérmino, retraso del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer y mortalidad infantil. La transmisión del VIH al feto puede suceder durante la gestación, el parto o el nacimiento. Virus Zika Las mujeres gestantes que se infectan por el virus Zika dan a luz bebés con microcefalia y anomalías neurológicas severas. El primer caso de embriopatía Zika fue reportado en Brasil en 2015, habiendo aparecido brotes en otros países, que incluyen zonas del Pacífico Occidental (Isla de Yap), Pacífico Sur (Polinesia francesa), Sudamérica, Centroamérica y el Caribe. ERRNVPHGLFRVRUJ El virus Zika es transmitido localmente a los humanos por el mosquito Aedes. En la mayoría de los casos se estableció la relación causal entre la infección prenatal por Zika y el nacimiento de bebés con microcefalia y otras anomalías. Los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC), a partir de su análisis de la situación, concluyeron que las mujeres embarazadas infectadas por el virus Zika presentaban un riesgo aumentado de dar a luz un niño con microcefalia u otras anomalías encefálicas o ambas. Pero, igualmente, los CDC reportaron el nacimiento de muchos niños sanos en mujeres infectadas por el virus Zika durante la gestación. Toxoplasmosis La infección materna por el parásito intracelular Toxoplasma gondii tiene lugar generalmente a través de una de las siguientes vías: • La ingesta de carne cruda o poco cocinada (generalmente, cerdo o cordero que contiene quistes de Toxoplasma). • El contacto cercano con animales domésticos infectados (habitualmente gatos) o con suelo infectado. T. gondii atraviesa la membrana placentaria e infecta al feto, provocando cambios destructivos en el cerebro que causan retraso cognitivo y otras anomalías congénitas. Las madres de los niños con estas anomalías congénitas no suelen ser conscientes de haber padecido toxoplasmosis. Debido a que los animales (gatos, perros, conejos y otros animales domésticos y salvajes) pueden infectarse con este parásito, las mujeres gestantes deberían evitar todo contacto con ellos. Asimismo, deberían evitar ingerir leche no pasteurizada. Sífilis congénita En muchos países está aumentando la prevalencia de sífilis y, en consecuencia, a menudo mujeres gestantes resultan infectadas. En Estados Unidos, la infección por sífilis afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 recién nacidos. Treponema pallidum, bacteria pequeña y de forma espiral, es el agente causante de la sífilis, capaz de cruzar la membrana placentaria ya en las semanas 6 a 8 del ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo. El feto puede infectarse en cualquier fase de la enfermedad o en cualquier etapa de la gestación. Las infecciones maternas primarias (adquiridas durante el embarazo y no tratadas) casi siempre provocan infección fetal importante y anomalías congénitas. Sin embargo, el tratamiento adecuado de la madre destruye a la bacteria. Si la madre no es tratada, únicamente en el 20% de los casos el recién nacido no resulta afectado. Rara vez aparecen enfermedades fetales y anomalías congénitas en los casos de infecciones maternas secundarias (adquiridas antes de la gestación). La radiación ionizante como teratógeno La exposición a altos niveles de radiación ionizante puede dañar las células embrionarias, causando muerte celular, daño cromosómico, retraso cognitivo y crecimiento físico deficiente. La severidad de la lesión está en relación con la dosis absorbida y la etapa embrionaria o fetal del desarrollo en el que tiene lugar la exposición. La exposición accidental de mujeres gestantes a radiaciones ionizantes suele producir mucha ansiedad. No existen pruebas concluyentes de defectos congénitos causados por niveles de radiación por debajo de los 10.000 mrad. La radiación dispersa a partir de un examen radiográfico de una parte del cuerpo no cercana al útero (p. ej., el tórax, los senos paranasales o los dientes) supone una dosis de pocos millirads, dosis que no es teratogénica para el embrión. Durante todo el periodo gestacional, el límite recomendado de radiación de cualquier origen en la exposición materna del cuerpo entero es de 500 mrad (0,005 Gy). Factores maternos como teratógenos La diabetes mellitus materna mal controlada, con hiperglucemia persistente y cetosis, especialmente si acontece durante la embriogénesis, dobla el umbral de incidencia de anomalías congénitas en su descendencia. Los recién nacidos de madre diabética suelen ser grandes (macrosomía). Entre los defectos ERRNVPHGLFRVRUJ producidos con más frecuencia se incluyen holoprosencefalia (fracaso del prosencéfalo para dividirse en los dos hemisferios cerebrales), meroencefalia (ausencia parcial de encéfalo), agenesia sacra, defectos vertebrales, cardiopatías congénitas y defectos de los miembros o disrupción vascular. Si no son tratadas, las mujeres homocigotas para la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa –fenilcetonuria– y aquellas que padecen hiperfenialaninemia presentan riesgo incrementado de tener hijos con mirocefalia (cabeza anormalmente pequeña), defectos cardíacos, retraso cognitivo y RCIU. Los defectos congénitos pueden prevenirse si la madre con fenilcetonuria sigue una dieta carente de fenilalanina antes y durante la gestación. Factores mecánicos como teratógenos El pie equino (pie zambo) y la displasia congénita de cadera pueden ser causados por fuerzas mecánicas, particularmente en caso de las gestaciones que se producen en úteros malformados. Tales anomalías congénitas pueden estar ocasionadas por cualquier factor que restrinja la movilidad del feto, causando como consecuencia compresión prolongada en una postura anómala. Una reducción importante de la cantidad de líquido amniótico (oligohidramnios) puede seguirse de una deformidad de los miembros inducida mecánicamente, tal como una hiperextensión de la rodilla. Las amputaciones intrauterinas u otros defectos producidos por constricción local durante el crecimiento fetal pueden ser provocadas por bridas amnióticas (v. cap. 8, fig. 8.14), anillos formados como resultado de la ruptura del amnios al principio de la gestación. Anomalías congénitas causadas por herencia multifactorial Muchas anomalías congénitas frecuentes (p. ej., fisura labial, con o sin fisura palatina) presentan patrones de distribución familiar compatibles con herencia multifactorial (v. fig. 19.1). La herencia ERRNVPHGLFRVRUJ multifactorial puede estar representada por un modelo en que la «responsabilidad» de un individuo en un trastorno es una variable continua determinada por la combinación de factores genéticos y ambientales, de modo que existe un umbral en el desarrollo que divide a los individuos que presentan el defecto y a los que no lo presentan. Los rasgos susceptibles de herencia multifactorial suelen ser defectos únicos importantes, tales como la fisura de labio, la fisura palatina aislada y los defectos del tubo neural. Algunos de estos defectos pueden surgir como parte de síndromes determinados por la herencia de un solo gen, una anomalía cromosómica o un teratógeno ambiental. Los riesgos de recidiva que se utilizan para el consejo genético de las familias que presentan anomalías congénitas transmitidas por herencia multifactorial son riesgos empíricos, basados en la frecuencia de la anomalía en la población general y en diferentes categorías de relación familiar. En familias individuales, tal estimación puede ser imprecisa, pues generalmente representan valores promedio respecto a la población general, más que probabilidades precisas que se puedan aplicar a familias concretas. Preguntas orientadas clínicamente 1. En el caso de una mujer embarazada que toma aspirina en dosis normales, ¿cabe esperar que ello conduzca a la aparición de anomalías congénitas en su descendencia? 2. ¿Presentará signos de drogadicción el hijo de una mujer drogadicta? 3. ¿Se analiza la teratogenicidad de todos los medicamentos previamente a su salida al mercado? Si la respuesta es afirmativa, ¿por qué se expenden todavía estos teratógenos? 4. ¿Es perjudicial para el embrión o el feto el consumo materno de cigarrillos durante la gestación? Si la respuesta es afirmativa, ¿sería más seguro dejar de inhalar el humo del cigarrillo? 5. ¿Existe algún medicamento cuya administración sea segura durante la gestación? En tal caso, ¿cuáles son estos ERRNVPHGLFRVRUJ medicamentos? Las respuestas a estas preguntas se encuentran al final de este libro. * Los autores agradecen al Dr. A. E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Profesor Emérito de Pediatrics and Child Health; Catedrático del Department of Biochemistry and Medical Genetics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá, su ayuda en la preparación de esta sección sobre trastornos genéticos. ERRNVPHGLFRVRUJ 20: Bases celulares y moleculares del desarrollo Jeffrey T. Wigle David D. Eisenstat Durante el desarrollo embrionario, células precursoras indiferenciadas se diferencian y organizan constituyendo las complejas estructuras que conforman los tejidos funcionales adultos. Este proceso requiere la integración por parte de las células de muchas señales, tanto intrínsecas como extrínsecas, cuyo fin es que el desarrollo discurra de forma adecuada. Estas señales controlan la proliferación, diferenciación y migración celulares, determinando así el tamaño y forma finales de los órganos en desarrollo. La perturbación de estas vías de señalización puede ocasionar trastornos del desarrollo humano y anomalías congénitas. De forma interesante, estas vías de señalización claves en el desarrollo también pueden ser de nuevo utilizadas en enfermedades de los adultos, tales como el cáncer. Aunque se producen cambios diversos durante la embriogénesis, la diferenciación de muchos tipos celulares distintos se regula mediante un conjunto relativamente restringido de vías de señalización moleculares: • Comunicación intercelular: el desarrollo implica la interacción de una células con su vecina, bien directamente ERRNVPHGLFRVRUJ (uniones comunicantes) o indirectamente (moléculas de adhesión celular). • Morfógenos: se trata de moléculas difusibles que especifican qué tipo celular será generado en una localización anatómica concreta. Los morfógenos dirigen también la migración de células y sus procesos hasta alcanzar su lugar de destino final. Este grupo incluye el ácido retinoico, el factor de crecimiento transformador β (TGF-β)/proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y las familias de proteínas hedgehog y Wnt (v. tabla 20.1 para distinguir la nomenclatura de genes y proteínas). • Hedgehog: la vía de señalización hedgehog en células humanas está localizada en una estructura denominada cilio primario. La alteración de los componentes de la vía hedgehog tiene por consecuencia un conjunto de enfermedades denominadas ciliopatías. • Receptores tirosina cinasa (RTK): muchos factores de crecimiento señalizan mediante la activación que causan a RTK de membrana tras su unión a ellos. Estas cinasas son esenciales para la regulación de la proliferación, muerte y migración celulares. • Notch-Delta: esta vía suele especificar el destino de células precursoras. • Factores de trascripción: este conjunto de proteínas, altamente conservadas a lo largo de la evolución, activa o inhibe la expresión de genes que se encuentran secuencia abajo y son esenciales para cierto número de procesos celulares. Muchos factores de transcripción son miembros de las familias de genes con homeobox o hélice-asa-hélice. Su actividad puede ser regulada por el resto de vías descritas en este capítulo. • Epigenética: el término epigenética se aplica a las propiedades hereditarias de la función genética que no suceden como consecuencia de cambios en la secuencia del ADN. Son ejemplos de modificaciones epigenéticas la ERRNVPHGLFRVRUJ metilación del ADN, modificaciones de las histonas y los micro-ARN. • Células madre: las células madre de un embrión pueden dar lugar a todas las células y todos los tejidos del organismo en desarrollo. Las células madre adultas mantienen los tejidos en el organismo maduro. Estos tipos de células madre y las células madre pluripotenciales inducidas (células iPS) tienen potencial para originar células capaces de regenerar y/o reparar células y órganos dañados o en degeneración. Tabla 20.1 Nomenclatura internacional estándar para genes y proteínas Gen Humano Cursiva, todas las letras mayúsculas PAX6 Ratón Pax6 Cursiva, primera letra mayúscula Proteína Humano Sin cursiva, todas las letras mayúsculas Ratón Sin cursiva, todas las letras mayúsculas PAX6 PAX6 Comunicación intercelular Las células pueden comunicarse entre sí de diferentes maneras. Uniones comunicantes Las uniones comunicantes son canales que permiten el paso directo de iones y moléculas pequeñas (<1 kD) de una célula a otra. Estas uniones son conocidas como comunicaciones intercelulares a través de uniones comunicantes. Sin embargo, las proteínas grandes y los ácidos nucleicos no pueden ser transferidos a través de este tipo de uniones. Las uniones comunicantes están formadas por hemicanales ERRNVPHGLFRVRUJ presentes en la superficie de cada célula, denominados conexones. Cada conexón está constituido por seis moléculas conexina que forman un hexámero. En el desarrollo temprano, las uniones comunicantes están generalmente abiertas, permitiendo el intercambio de pequeñas moléculas en zonas relativamente grandes. Sin embargo, conforme avanza el desarrollo, se va restringiendo la comunicación a través de este tipo de uniones, estableciéndose límites, como en el caso de los rombómeros, estructuras transitorias del rombencéfalo en desarrollo. Las uniones comunicantes son de particular importancia en el acoplamiento eléctrico entre el corazón y el encéfalo. La aparición de mutaciones de moléculas conexina específicas se asocia a enfermedades humanas (p. ej., la mutación de CX43 se asocia a arterioesclerosis por placas de ateroma). Moléculas de adhesión celular Las moléculas de adhesión celular poseen grandes dominios extracelulares que interactúan con componentes de la matriz extracelular o con moléculas de adhesión en las células vecinas. Estas moléculas suelen contener un segmento transmembrana y un dominio citoplasmático corto, que regula cascadas señalizadoras intracelulares. Son ejemplos de moléculas de adhesión las cadherinas, una familia de proteínas con importantes funciones durante el desarrollo embrionario. Las cadherinas son esenciales en la morfogénesis embrionaria, pues regulan la separación de capas celulares (endoteliales y epidérmicas), la migración celular, la organización celular, el establecimiento de límites bien definidos, las conexiones sinápticas y el crecimiento de los conos neuronales. Estas propiedades son consecuencia de la capacidad de las cadherinas para mediar la interacción entre la célula y el medio extracelular (tanto con células vecinas como con la matriz extracelular). Las cadherinas se clasificaron inicialmente por su lugar de expresión; por ejemplo, Ecadherina se expresa de manera importante en células epiteliales, mientras que N-cadherina lo hace en células nerviosas. ERRNVPHGLFRVRUJ Una molécula típica de cadherina posee un dominio extracelular grande, un dominio transmembrana y un segmento intracelular (fig. 20.1). El dominio extracelular contiene cinco repeticiones extracelulares y cuatro sitios de unión al Ca2+. Las cadherinas forman dímeros que interactúan con dímeros de cadherina de las células adyacentes. Estos complejos se encuentran agrupados en uniones adherentes, formando una barrera apretada entre células epiteliales o endoteliales. A través de su dominio intracelular, la cadherina se une a p120-catenina, β-catenina y α-catenina. Estas proteínas conectan la cadherina al citoesqueleto de actina. Ecadherina deja de expresarse cuando una célula epitelial pasa a ser mesenquimatosa (proceso conocido como transición epiteliomesenquimatosa [TEM]). Ocurre TEM en la formación de las células de la cresta neural durante el desarrollo y también en el desarrollo de ciertos tumores. ERRNVPHGLFRVRUJ Estructura de la cadherina. El dominio extracelular de la cadherina contiene cuatro sitios de unión al calcio y cinco dominios repetidos denominados dominios extracelulares de cadherina. Cada molécula de cadherina forma un homodímero. En el dominio intracelular, la cadherina se une directamente a p120-catenina y a β-catenina, la cual se une a α-catenina. Este complejo ancla las moléculas de cadherina al citoesqueleto de actina. FIG. 20.1 ERRNVPHGLFRVRUJ Morfógenos La señalización extrínseca que realizan los morfógenos es causante de la diferenciación y migración celulares durante el desarrollo, determinando la morfología y la función de tejidos y órganos (v. cap. 6). Se encuentran gradientes de concentración para muchos morfógenos en el embrión. Durante el establecimiento de los ejes dorsoventral (DV), anteroposterior (AP) y mediolateral se observa la presencia de morfógenos en gradientes opuestos. El destino de una célula concreta puede determinarse por su localización con respecto a estos distintos gradientes. Asimismo, las células pueden ser atraídas o repelidas por morfógenos dependiendo del conjunto de receptores que expresa su superficie celular. Ácido retinoico El establecimiento del eje AP del embrión es crucial para determinar la localización correcta de determinadas estructuras, como es el caso de los miembros, así como el patrón de organización del sistema nervioso. Hace décadas que existe evidencia clínica de que alteraciones del nivel de la vitamina A (retinol) en la dieta (cantidades excesivas o insuficientes) puede conducir a la aparición de anomalías congénitas (v. cap. 19). La forma bioactiva de la vitamina A es el ácido retinoico, producido por la oxidación enzimática que lleva a cabo la retinol aldehído deshidrogenasa y seguidamente la retinal aldehído deshidrogenasa. Proteínas celulares de unión al ácido retinoico pueden modular los niveles libres de ácido retinoico secuestrándolo. El ácido retinoico también puede ser degradado activamente por enzimas como CYP26, obteniéndose metabolitos inactivos (fig. 20.2). ERRNVPHGLFRVRUJ Regulación del metabolismo y señalización del ácido retinoico. El retinol de la dieta (vitamina A) es convertido a retinal por la acción de las retinol deshidrogenasas. La concentración de retinal libre es controlada por la acción de proteínas celulares de unión al retinal. De forma similar, el retinal se convierte en ácido retinoico por la acción de retinal deshidrogenasas, y su concentración de forma libre se modula mediante el secuestro de proteínas celulares de unión a ácido retinoico y su degradación inducida por CYP26. La forma FIG. 20.2 ERRNVPHGLFRVRUJ bioactiva de ácido retinoico es ácido all-trans retinoico. Normalmente, el ácido retinoico induce la «posteriorización» del patrón corporal, y bien la cantidad excesiva de ácido retinoico o la inhibición de su degradación conducen al acortamiento del eje corporal, en el que las estructuras que se forman poseen características más posteriores. Por el contrario, la insuficiencia de ácido retinoico o defectos en las enzimas que lo producen (p. ej., la retinal aldehído deshidrogenasa) tienen como consecuencia la aparición de estructuras «anteriorizadas». A nivel molecular, el ácido retinoico se une a sus receptores (factores de transcripción) en el interior de la célula, cuya activación regula la expresión de genes secuencia abajo. Los genes Hox son genes diana típicos de los receptores del ácido retinoico durante el desarrollo. Debido a su enorme influencia en el desarrollo temprano, los retinoides son poderosos teratógenos, especialmente durante el primer trimestre de la gestación. Factor de crecimiento transformador β/proteína morfogenética ósea Entre los miembros de la superfamilia TGF-β se incluyen los TGF-β, las BMP y la activina. Estas moléculas contribuyen al establecimiento del patrón DV, a la determinación del destino celular y a la formación de órganos y sistemas específicos, entre los que se encuentran los riñones, el sistema nervioso, el esqueleto y la sangre. En los humanos, hay tres formas distintas de TGF-β, las isoformas TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3. Tras la unión de estos ligandos a receptores cinasa transmembrana se produce la fosforilación de receptores intracelulares asociados a proteínas Smad (R-Smad) (fig. 20.3). Las proteínas Smad constituyen una gran familia de proteínas intracelulares divididas en tres clases: Smad activadas por receptor (R-Smad), Smad mediadoras comunes (co-Smad [p. ej., Smad4]) y Smad inhibidoras (I-Smad). Complejos R- ERRNVPHGLFRVRUJ Smad/Smad4 regulan la transcripción de genes diana a través de la interacción con otras proteínas o actuando como factores de transcripción y uniéndose directamente al ADN. La diversidad de combinaciones entre ligandos TGF-β, receptores y R-Smad contribuye al desarrollo particular de procesos celulares específicos, a menudo en colaboración con otras vías de señalización. ERRNVPHGLFRVRUJ Vía de señalización del factor de crecimiento transformador β (TGF-β)/Smad. A, La subunidad tipo II del receptor TGF-β (TβR-II) es activa de forma constitutiva. B, Tras la unión del ligando a TβR-II, la subunidad tipo I del receptor TGF-β (TβR-I) es reclutada para formar un complejo receptor heterodimérico, al tiempo que el dominio cinasa de TβR-I es transfosforilado (-P). La señalización que parte FIG. 20.3 ERRNVPHGLFRVRUJ del complejo receptor activado fosforila las RSmad, que se unen entonces a co-Smad, experimentan translocación desde el citoplasma al núcleo y activan la transcripción de genes con uno o varios cofactores. Sonic hedgehog Sonic hedgehog (SHH) fue el primer ortólogo identificado en mamíferos del gen hedgehog de Drosophila. SHH y otras proteínas relacionadas, tales como Desert hedgehog e Indian hedgehog, son morfógenos secretados que resultan críticos para el establecimiento temprano de patrones, la migración celular y la diferenciación de muchos tipos celulares, órganos y sistemas. Las células poseen niveles de respuesta variables a las señales de SHH secretado. El receptor primario de SHH es Patched (PTCH en humanos, familia PTC en ratón), una proteína con dominio transmembrana. En ausencia de SHH, Patched inhibe el dominio transmembrana, una proteína ligada a proteínas G denominada Smoothened (Smo). Como consecuencia, se inhiben las señales con actividad descendente en el núcleo. Sin embargo, en presencia de SHH, se bloquea la inhibición causada por PTC y se produce la cascada de eventos descendentes, que incluyen la activación transcripcional de genes diana, tales como Ptc-1, Engrailed y otros (fig. 20.4). ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Vía de señalización de Sonic hedgehog/Patched. A, El receptor Patched (Ptc) inhibe la señalización del receptor Smoothened (Smo). Formando un complejo con Costal-2 (Cos2) y Fused (Fu), GLI es modificado para convertirse en un inhibidor de la transcripción, GLI-R. B, Sonic hedgehog (SHH) es fragmentado, añadiéndose colesterol a su extremo N-terminal (N-SHH-Chol). Este ligando SHH modificado inhibe al receptor Ptc, permitiendo la señalización de Smo, mientras que el GLI activado (GLI-A) experimenta translocación al núcleo para activar genes a través de la proteína de unión al AMP cíclico (CBP). En los vertebrados, la señalización de SHH tiene lugar en los cilios primarios (inserto). CKI, caseína cinasa I; GSK-3, glucógeno sintasa cinasa 3; P, grupo fosfato; PKA, proteína cinasa A; SuFu, supresor de Fused. FIG. 20.4 La modificación postranslacional de la proteína SHH afecta a su asociación con la membrana celular, la formación de multímeros de SHH y el movimiento de SHH, lo que, a su vez, altera su distribución tisular y los gradientes de concentración. El papel de SHH en la formación de patrones de la parte ventral del tubo neural de los vertebrados es una de sus actividades mejor estudiadas. La notocorda secreta grandes cantidades de SHH, haciendo que la concentración de SHH sea más alta en la placa del suelo del tubo neural y más baja en la placa del techo, donde se expresan de manera importante genes correspondientes a la familia de miembros TGF-β. Las concentraciones relativas de SHH, entre otros factores, son responsables de los destinos celulares de las distintas interneuronas ventrales y de las motoneuronas. El conocimiento de la necesidad de la vía de señalización de SHH para muchos procesos del desarrollo se ha visto reforzado por el ERRNVPHGLFRVRUJ descubrimiento de las mutaciones humanas de los miembros de la vía de SHH. A este conocimiento ha contribuido también la observación de los fenotipos de ratones modificados genéticamente en los que miembros de la vía de señalización de SHH han sido inactivados (pérdida de función/knockout) o sobreexpresados (ganancia de función). Mutaciones de SHH y PTCH se han asociado en humanos a holoprosencefalia, una alteración congénita frecuente del encéfalo por la que se fusionan los dos hemisferios cerebrales, se dorsalizan las estructuras del prosencéfalo y aparecen anoftalmia o ciclopia (v. cap. 17). En ovejas, este mismo defecto se ha asociado a los efectos de la exposición intrauterina al teratógeno ciclopamina, que perturba la señalización de SHH (v. fig. 20.4). El síndrome de Gorlin, atribuido frecuentemente a mutaciones en la línea germinal de PTCH, es un conjunto de malformaciones congénitas que afectan fundamentalmente a la epidermis, a estructuras craneofaciales y al sistema nervioso. Mutaciones del gen GLI3, que codifica para una proteína de dedo de zinc que media la señalización de SHH, se asocian a síndromes de polidactilia de herencia autosómica dominante. En los vertebrados, la vía de señalización de SHH está estrechamente unida a los cilios primarios (v. fig. 20.4, inserto), así como a proteínas de los constituyentes del transporte intraflagelar (IFT) y de los cuerpos basales. Los cilios primarios son denominados en ocasiones cilios inmóviles. Las proteínas IFT actúan secuencia arriba de proteínas activadoras de GLI (GLI-A) y represoras de GLI (GLI-R), siendo necesarias para su producción. Las mutaciones que afectan a genes que codifican para proteínas de los cuerpos basales, tales como KIAA0586 (antes TALPID3) y el síndrome oro-facialdigital 1 (OFD1), alteran la señalización de SHH en ratones mutantes negativos (knockout) para este gen. Existe alteración de la función de los cilios primarios en un grupo de enfermedades humanas relacionadas con los cilios que se denominan ciliopatías y que incluyen enfermedades genéticas raras y trastornos frecuentes tales como la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva. Hasta la actualidad se han descrito casi 40 ciliopatías que involucran hasta 200 genes. Aunque puede haber cierto grado de solapamiento (como ERRNVPHGLFRVRUJ para muchas cardiopatías y asimetrías izquierda-derecha), las enfermedades de los cilios primarios inmóviles se diferencian generalmente de los trastornos que afectan a los cilios móviles (encontrados en los espermatozoides y en las células epiteliales que revisten las vías aéreas, los ventrículos encefálicos y las trompas uterinas). Expresiones de las enfermedades que afectan a los cilios móviles incluyen la hidrocefalia, infecciones pulmonares e infertilidad. Vía Wnt/β-catenina Las glicoproteínas Wnt son ortólogos en los vertebrados del gen Wingless de Drosophila. Al igual que para otros morfógenos, los 19 miembros de la familia Wnt controlan varios procesos durante el desarrollo, incluyendo el establecimiento de la polaridad celular, proliferación, muerte celular (por apoptosis), especificación del destino celular y migración. La señalización de Wnt es un proceso complejo, habiéndose esclarecido tres vías para esta señalización hasta la actualidad. Solo se trata aquí la vía clásica o «canónica» dependiente de β-catenina (fig. 20.5). Proteínas Wnt específicas se unen a uno de entre 10 receptores de superficie celular Frizzled (Fzd), que poseen siete dominios transmembrana, y también a correceptores proteicos relacionados con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad tipo 5 y 6 (LRP5 y LRP6), activando de este modo eventos descendentes de señalización intracelular. Si no se produce la unión de Wnt, la β-catenina citoplasmática es fosforilada por la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) y es candidata a sufrir degradación. En la presencia de Wnt, GSK-3 se inactiva y β-catenina no es fosforilada y se acumula en el citoplasma. La β-catenina se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes diana formando un complejo con factores de transcripción del factor de células T (TCF). Los genes diana del conjunto βcatenina/TCF incluyen el del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de metaloproteinasas de matriz. ERRNVPHGLFRVRUJ Vía de señalización canónica Wnt/βcatenina. A, En ausencia de la unión del ligando Wnt al receptor Frizzled (Fzd), β-catenina es fosforilada (-P) por un complejo multiproteico y elegida para ser degradada. La expresión del gen diana es inhibida por el factor de los linfocitos T (TCF). B, Cuando Wnt se une al receptor Fzd, se reclutan correceptores LRP, Disheveled (DVL) es fosforilado y β-catenina se acumula en el citoplasma. Cierta cantidad de βcatenina penetra en el núcleo para activar la transcripción genética. APC, proteína de la poliposis adenomatosa del colon; GSK-3, FIG. 20.5 ERRNVPHGLFRVRUJ glucógeno sintasa cinasa 3; LRP, proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas. La alteración de la señalización de Wnt es una característica relevante de muchos trastornos del desarrollo, tales como el síndrome de Williams-Beuren, que incluye anomalías del corazón, del desarrollo nervioso y faciales, y del cáncer. Se encuentran mutaciones de LRP5 en el síndrome osteoporosis con pseudoglioma (ceguera congénita y osteoporosis juvenil). Al igual que en la vía de SHH, mutaciones de la vía canónica de Wnt han sido descritas en niños con meduloblastoma, un tumor maligno cerebral frecuente. Receptores tirosina cinasa Características comunes Los factores de crecimiento, tales como la insulina, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento nervioso y otras neurotrofinas, así como miembros de la familia de factores de crecimiento derivados de las plaquetas, se unen a receptores transmembrana de la superficie celular de células diana. Estos receptores, miembros de la superfamilia de receptores tirosina cinasa (RTK), poseen tres dominios: 1) un dominio extracelular de unión al ligando, 2) un dominio transmembrana, y 3) un dominio cinasa intracelular (fig. 20.6). Estos receptores se encuentran formando monómeros en su estado no ligado, pero dimerizan cuando el ligando se une a ellos. Este proceso de dimerización acerca los dos dominios cinasa entre sí, de modo que un dominio cinasa puede fosforilar y activar al otro receptor (transfosforilación), lo que es requerido para la completa activación de los receptores. A su vez, este proceso inicia una cascada de señalizaciones intracelulares. La inactivación por mutación del dominio cinasa de una subunidad de uno de los receptores provoca la abolición de la señal; la mutación del dominio cinasa del receptor 3 del VEGF (VEGFR-3) se sigue de la aparición de la enfermedad de Milroy, trastorno linfático que sigue un patrón de herencia autosómica dominante. ERRNVPHGLFRVRUJ Señalización por receptores tirosina cinasa (RTK). A, En ausencia de ligando, los receptores son monómeros y están inactivos. B, Tras la unión del ligando, los receptores se dimerizan y se produce transfosforilación, la cual FIG. 20.6 ERRNVPHGLFRVRUJ activa cascadas descendentes de señalización. P, fosforilado. Regulación de la angiogénesis por receptores tirosina cinasa Los factores de crecimiento generalmente promueven la proliferación, migración y supervivencia (p. ej., son antiapoptóticos) celulares. Durante la embriogénesis, la señalización a través de RTK es crucial para el desarrollo normal y atañe a muchos procesos diferentes, tales como el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (v. cap. 5), la migración celular y la orientación de axones neuronales. Las células endoteliales derivan de una célula progenitora (el hemangioblasto), que puede originar tanto células de estirpe hematopoyética como endoteliales. Las células endoteliales tempranas proliferan y finalmente coalescen para formar los primeros vasos sanguíneos primitivos. Este proceso se denomina vasculogénesis. Una vez los primeros vasos sanguíneos se han formado, experimentan remodelación y maduración, convirtiéndose en vasos sanguíneos maduros, siguiendo un proceso denominado angiogénesis. Este proceso de maduración involucra la captación de células musculares lisas hacia los vasos con el fin de estabilizarlos. La vasculogénesis y la angiogénesis dependen de la función de dos clases distintas de RTK, miembros de las familias de receptores VEGF y Tie. Se ha demostrado que VEGF-A es esencial para el desarrollo de las células endoteliales y sanguíneas; los ratones mutantes negativos para VEGF-A no producen células endoteliales ni sanguíneas y mueren en estadios tempranos del desarrollo. También es sabido que una molécula relacionada, VEGF-C, es crucial para el desarrollo de las células endoteliales de los vasos linfáticos. VEGF-A señaliza a través de sus tres receptores, VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, expresados por las células endoteliales. El proceso de ajuste de la angiogénesis depende de la operatividad de la vía de señalización por angiopoyetina/Tie2. Tie2 es un RTK ERRNVPHGLFRVRUJ expresado específicamente por células endoteliales, siendo sus ligandos las angiopoyetinas 1 y 2, expresadas por las células de músculo liso vasculares circundantes. Esta situación representa un sistema de señalización paracrina, en la cual receptor y ligando se expresan en células adyacentes. Tanto la vía de señalización VEGF/VEGFR-2 como la de angiopoyetina/Tie2 son captadas en los tumores para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, que a su vez estimulan su crecimiento y metástasis. Este hecho demuestra cómo las vías de señalización normales en el embrión pueden volver a usarse en procesos patológicos, como el cáncer. Vía Notch-Delta La vía de señalización de Notch es fundamental para la determinación del destino celular, incluyendo el mantenimiento de nichos de células madre, proliferación, muerte celular por apoptosis y diferenciación. Estos procesos son cruciales en todas las facetas del desarrollo de los órganos, a través de la regulación de la señalización célula-célula lateral e inductiva. Las proteínas Notch son receptores transmembrana simples que interactúan con ligandos Notch unidos a la membrana (p. ej., ligandos Delta y ligandos en dientes de sierra [Jagged]) en células adyacentes (fig. 20.7). La unión ligando-receptor dispara procesos proteolíticos que conducen a la liberación del dominio intracelular de Notch (NICD). Cuando el NICD se transloca al núcleo, una cascada de procesos intranucleares culminan en la inducción de la expresión de factores de transcripción que mantiene en la célula su estado de célula progenitora. ERRNVPHGLFRVRUJ Vía de señalización Notch-Delta. En células progenitoras (derecha), la activación de la señalización de Notch conduce a la división del dominio intracelular de Notch (NICD). NICD experimenta translocación al núcleo, se une a un complejo transcripcional y activa genes diana, tales como el gen Hes1 de la familia bHLH, que inhibe la diferenciación. En células en diferenciación (izquierda), la señalización de Notch no está activa. FIG. 20.7 La inhibición lateral asegura el número correcto de dos tipos celulares distintos a partir de una población con potencial de desarrollo equivalente. En la interacción célula-célula inicial, la señalización por el receptor Notch mantiene una célula como progenitor no comprometido. La célula adyacente mantiene una señalización Notch reducida y experimenta diferenciación. Señales inductivas producidas por otras células del entorno que expresan morfógenos pueden superar el compromiso de una célula hacia un destino por defecto y favorecer en ella un destino celular alternativo. Estudios de pérdida de función realizados en ratón han ayudado a la ERRNVPHGLFRVRUJ comprensión de la función de la vía de señalización Notch-Delta durante el desarrollo de los mamíferos. La importancia de la vía de señalización de Nocht en el desarrollo embrionario y posnatal se puso de relieve al encontrar que mutaciones del gen Jagged1 se asocian al síndrome Alagille (displasia arteriohepática), que incluye malformaciones del hígado, riñón, cardiovasculares, oculares y esqueléticas, y que mutaciones del gen humano NOTCH-3 acompañan al síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), enfermedad vascular degenerativa del adulto con tendencia a la aparición de accidentes cerebrovasculares en edades tempranas. Factores de transcripción Los factores de transcripción pertenecen a una gran clase de proteínas que regulan la expresión de muchos genes diana, bien activando o inhibiendo mecanismos. Típicamente, un factor de transcripción se une a secuencias de nucleótidos específicas en las regiones promotoras o amplificadoras de genes diana, regulando la tasa de transcripción de estos genes mediante la interacción con proteínas accesorias. Los factores de transcripción pueden activar o inhibir la transcripción del gen diana dependiendo de la célula en la que se expresan, el promotor concreto, la situación de la cromatina y la fase del desarrollo. Algunos factores de transcripción no requieren unirse al ADN para regular la transcripción; pueden unirse a otros factores de transcripción unidos ya al promotor en el ADN, regulando de este modo la transcripción, o bien unirse a otros factores de transcripción y secuestrarlos de sus genes diana, reprimiendo de ese modo la transcripción del gen. La superfamilia de factores de transcripción está compuesta por muchas clases diferentes de proteínas. Se describen tres ejemplos de esta familia diversa de proteínas: los factores de transcripción Hox/Homeobox, Pax, y hélice-asa-hélice básico (bHLH). Proteínas hox/homeobox ERRNVPHGLFRVRUJ Los genes Hox se describieron por primera vez en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Se cree que el orden de presencia de los genes Hox a lo largo del eje AP reproduce fielmente su organización a nivel cromosómico. Mutaciones de estos genes en el complejo HOM-C conducen a fenotipos dramáticos (transformación homeótica), como ocurre con el gen Antennapedia, por el cual surgen de la cabeza de la mosca de la fruta patas en lugar de antenas. En los humanos, están conservados el orden a lo largo del eje AP y la localización cromosómica de los genes Hox. Se ha demostrado que trastornos en el gen HOXA1 se siguen de alteración del desarrollo nervioso humano, mientras que mutaciones de HOXA13 y HOXD13 causan malformaciones de las extremidades. Todos los genes Hox contienen una secuencia de 180 pares de bases, el homeobox, que codifica para un homeodominio de 60 aminoácidos compuesto de tres α-hélices. La tercera hélice (de reconocimiento) se une a sitios de ADN que contienen una secuencia de unión o más en los promotores de sus genes diana. El homeodominio está altamente conservado durante la evolución, mientras que otras regiones de la proteína no lo están tanto. Mutaciones en la región de unión del ADN del gen homeobox NKX2.5 se asocian a comunicaciones interauriculares cardíacas, mientras que mutaciones de ARX se asocian al síndrome malformativo del sistema nervioso central denominado lisencefalia. Genes PAX Todos los genes Pax contienen motivos bipartitos de unión al ADN denominados dominio Pax (o par), mientras que la mayoría de los miembros de la familia Pax contienen también un homeodominio. Se ha demostrado que las proteínas PAX pueden activar e inhibir la transcripción de genes diana. Se ha demostrado que el gen eyeless, ortólogo de Pax6 en Drosophila melanogaster, es esencial para el desarrollo del ojo, pues las moscas mutantes homocigotas negativas no poseen ojos. Eyeless comparte un alto grado de conservación de secuencias con su ortólogo humano PAX6, gen asociado a malformaciones oculares tales como la aniridia (ausencia de iris) y la ERRNVPHGLFRVRUJ anomalía de Peters. En las enfermedades oculares congénitas humanas, el nivel de expresión de PAX6 parece ser crucial, pues pacientes que solo poseen una copia funcional del gen (haploinsuficiencia) presentan defectos oculares y aquellos sin función de PAX6 son anoftálmicos. Este concepto de haploinsuficiencia es recurrente para muchos factores de transcripción y las malformaciones humanas correspondientes. PAX3 y PAX7 codifican tanto para el homeodominio como para los dominios de unión de Pax al ADN. El rabdomiosarcoma de tipo alveolar, cáncer que se desarrolla en la niñez, es consecuencia de una translocación por la que se forma una proteína quimérica en la que PAX3 o PAX7 (incluyendo ambos dominios de ADN) se fusiona a los potentes dominios de activación del factor de transcripción FOXO1, de la familia de factores de transcripción en «cabeza de tenedor». El síndrome de Waardenburg tipo I, enfermedad humana autosómica dominante, es debido a mutaciones del gen PAX3. Los pacientes que presentan este síndrome muestran déficits de audición, defectos oculares (distopia cantorum) y anomalías de la pigmentación representadas por un mechón blanco de pelo. Factores de transcripción hélice-asa-hélice básicos Los genes bHLH son una clase de factores de transcripción que regulan la determinación del destino celular y la diferenciación en muchos tejidos diferentes durante el desarrollo. A nivel molecular, las proteínas bHLH contienen una región básica (cargada positivamente) de unión a ADN que se continúa con dos hélices α separadas entre sí por un asa. Las hélices α poseen un extremo hidrofílico y otro extremo hidrofóbico (anfipáticos). El extremo hidrofóbico de la hélice es un dominio utilizado para interacciones proteína-proteína entre diferentes miembros de la familia bHLH. Este dominio es la región más conservada de las proteínas bHLH en diferentes especies. Las proteínas bHLH suelen unirse a otras proteínas bHLH (heterodimerización) para regular la transcripción. ERRNVPHGLFRVRUJ Estos heterodímeros están compuestos de proteínas bHLH específicas de tejido unidas a proteínas bHLH expresadas de manera generalizada. El poderoso efecto prodiferenciación de los genes bHLH puede ser reprimido por medio de diferentes mecanismos. Por ejemplo, las proteínas inhibidoras de la diferenciación (Id) son proteínas HLH carentes del dominio básico de unión al ADN. Cuando las proteínas Id heterodimerizan con proteínas bHLH específicas, impiden la unión de estas proteínas bHLH a las secuencias promotoras de su gen diana (denominadas E-boxes). Los factores de crecimiento que tienden a inhibir la diferenciación aumentan los niveles de proteínas Id que secuestran proteínas bHLH de sus promotores diana. Además, los factores de crecimiento pueden estimular la fosforilación del dominio de unión al ADN de las proteínas bHLH, provocando la inhibición de su capacidad para unirse al ADN. Los genes bHLH son cruciales para el desarrollo en humanos de tejidos tales como el músculo (MyoD/Miogenina) y las neuronas (NeuroD/Neurogenina). Se ha demostrado que la expresión de MyoD es suficiente para que tenga lugar la transdiferenciación de varias líneas celulares diferentes hacia células musculares, demostrando que es un regulador principal en la diferenciación muscular. Estudios realizados en ratones knockout confirmaron que MyoD y otra bHLH, Myf5, son esenciales para la diferenciación de células precursoras a células musculares primitivas (mioblastos). De forma similar, Mash1/Ascl1 y Neurogenina1 son genes proneurales, que regulan la formación de neuroblastos a partir del neuroepitelio. En el sistema nervioso central en desarrollo de ratones se ha demostrado que estos genes son cruciales para la especificación de diferentes subpoblaciones de precursores. Por ejemplo, los ratones mutantes negativos para Mash1/Ascl1 presentan anomalías del desarrollo del prosencéfalo, mientras que los defectos que se observan en los mutantes negativos para Neurogenina1 se encuentran en los ganglios sensitivos craneales y en las neuronas ventrales de la médula espinal. La diferenciación muscular y neuronal está controlada por una cascada de genes bHLH que funcionan en etapas tempranas y tardías de la diferenciación celular. Asimismo, ambas ERRNVPHGLFRVRUJ vías de diferenciación son inhibidas a través de la vía de señalización de Notch. Epigenética Con el término epigenética nos referimos a las modificaciones hereditarias que afectan a la expresión genética y son consecuencia de mecanismos distintos a los cambios en la secuencia del ADN. Son ejemplos de epigenética la metilación del ADN, los micro-ARN y las modificaciones de la cromatina, tales como la acetilación, metilación y fosforilación de histonas. Estas marcas epigenéticas («código epigenético») están reguladas por grupos de enzimas que: a) reconocen las marcas epigenéticas («lectores»), b) añaden marcadores epigenéticos al ADN o histonas («escritores»), o c) eliminan estas marcas epigenéticas («borradores»). Los síndromes de Rett, Rubinstein-Taybi y la α-talasemia ligada al cromosoma X con retraso mental son trastornos de la remodelación de la cromatina. Metilación del ADN El ADN es metilado en los residuos de citosina por ADN metiltransferasas en sitios CpG –donde los nucleótidos citosina y guanina se emparejan directamente. Las islas CpG son regiones del ADN con alta concentración de sitios CpG, situándose a menudo en las regiones proximales del promotor de los genes. En general, la metilación del ADN en sitios CpG conduce a una expresión del gen reducida o silenciada, mientras que la hipometilación del ADN en sitios CpG conlleva una sobreexpresión del gen. Silenciar genes supresores de tumores o sobreexpresar oncogenes puede conducir a la aparición de cáncer. Proteínas como la proteína 2 de unión de la metil CpG (MECP2), cuyo gen está mutado en síndrome de Rett (trastorno del desarrollo nervioso), funcionan como «lectores», uniéndose al ADN metilado y formando seguidamente complejos proteicos ensamblados que inhiben la expresión genética. ERRNVPHGLFRVRUJ Modificaciones de las histonas Las histonas son la proteínas nucleares cargadas positivamente alrededor de las cuales se enrolla el ADN genómico para empaquetarse apretadamente dentro del núcleo. La modificación de estas proteínas es un proceso frecuente por el cual los factores de transcripción regulan la actividad de sus promotores diana. Son ejemplos de modificación de las histonas la fosforilación, ubicuitinación, sumoilación, acetilación y metilación. Se discuten aquí en mayor detalle las dos últimas modificaciones. Acetilación de las histonas El ADN se une con menos firmeza a las histonas cuando estas están acetiladas, permitiendo así un mejor acceso de los factores de transcripción y de otras proteínas a los promotores de sus genes diana. El estado de acetilación de las histonas está controlado por genes que les añaden grupos acetilo (histona transferasa, un escritor) o se los extraen (histona desacetilasa, un borrador) (fig. 20.8). La fosforilación de las histonas conduce también a la apertura de la estructura de la cromatina y a la activación de la transcripción de genes. Estas marcas epigenéticas son reconocidas («leídas») tanto por proteínas bromodominio como por proteínas con dominio de homología con pleckstrina. ERRNVPHGLFRVRUJ Las modificaciones de las histonas alteran las propiedades de la cromatina a la transcripción. A, En áreas de cromatina inactiva a la transcripción, el ADN se une apretadamente FIG. 20.8 ERRNVPHGLFRVRUJ a los núcleos de histonas. Las histonas ni se acetilan ni se fosforilan. Las histona desacetilasas (HDAC) están activas, mientras que las histona acetiltransferasas (HAT) y las histona cinasas están inactivas. B, En áreas de cromatina activa a la transcripción, el ADN no está unido tan apretadamente a los núcleos de histona. Las histonas son acetiladas (Ac) y fosforiladas (-P). Las HDAC están inactivas, mientas que las HAT y las histona cinasas están activas. Metilación de las histonas Las histonas metiltransferasas, o «escritores», catalizan la adición de un grupo metilo a los residuos de lisina en las colas de la histona. Esta modificación es eliminada por histona demetilasas, o «borradores». A diferencia de la acetilación de las histonas, la metilación de las histonas puede seguirse de a) la adición de 1, 2 o 3 grupos metilo a un residuo individual de lisina, y b) bien la activación o la inhibición de la expresión del gen, dependiendo del residuo concreto de lisina que se modifica. Por ejemplo, la trimetilación de lisina 9 o lisina 27 en la histona 3 (H3K9me3, H3K27me3) se asocia a promotores inhibidos, mientras que la trimetilación de lisina 4 en la histona 3 (H3K4me3) se asocia a promotores activos. El estado de metilación de una histona es «leído» por un gran número de clases diferentes de proteínas. Las modificaciones de las histonas por lectores, escritores y borradores pueden derivar en la aparición de enfermedades, como ocurre con los trastornos del desarrollo nervioso y el cáncer. La identificación reciente de mutaciones en los genes que codifican para las variantes de histonas H3.3 y H3.1, especialmente H3 K27M y H3 G34R/V, ha contribuido a mejorar nuestro conocimiento de los gliomas pediátricos de alto grado, particularmente los gliomas pontinos intrínsecos difusos. ERRNVPHGLFRVRUJ Micro-ARN Los micro-ARN (miARN o miRs) son ARN altamente conservados, compuestos por 22 nucleótidos (cortos) y no codificantes de proteínas, que actúan de forma postranscripcional para silenciar el ARN. La biogénesis de los miARN es compleja y constituye un proceso altamente regulado. Después de ser exportados al citoplasma, los pre-miARN precisan la acción de una ribonucleasa, conocida como Dicer, para ser procesados a duplos de miARN maduro. Una cadena de miARN es incluida en el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los miARN tienen como diana más de la mitad de los genes que se expresan durante el desarrollo, y cada miARN puede dirigirse específicamente hacia cientos de genes. Si bien su mecanismo de acción sobre la expresión genética no es considerado típicamente epigenético, como ocurre con la metilación del ADN o las modificaciones de las histonas, los miARN también modifican la expresión de los genes sin cambiar la secuencia de ADN. Existen multitud de enfermedades asociadas a una regulación anómala de los miARN, que incluyen síndromes del desarrollo y cáncer. Estas enfermedades están incluidas en la base de datos online miR2Disease. Los miARN específicos asociados con el cáncer se denominan oncomires. Las mutaciones de las líneas germinales de DICER1 se asocian al síndrome de predisposición familiar a tumores, que incluye diversos cánceres raros, como el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico y el meduloepitelioma. Células madre: diferenciación versus pluripotencialidad Las células madre poseen la propiedad de autorrenovarse mediante divisiones celulares simétricas o asimétricas y, bajo condiciones concretas en el embrión o el adulto, pueden dar lugar a todos los tipos de células diferenciadas del organismo (células totipotenciales o pluripotenciales). Se han caracterizado varios tipos de poblaciones de células madre: células madre embrionarias (CME), células ERRNVPHGLFRVRUJ madre adultas y células madre cancerosas (CMC). Las CME derivan de la masa celular interna del blastocisto, son pluripotenciales y pueden diferenciarse en todos los tipos de células diferenciadas procedentes de ectodermo, endodermo y mesodermo, es decir de las tres capas germinativas (v. cap. 5), pero no contribuyen a los tejidos extraembrionarios. Las CME expresan diversos factores de transcripción, tales como SOX2 y OCT-4, que inhiben la diferenciación. Las células madre adultas se encuentran en bastante cantidad en tejidos y órganos diferenciados que experimentan una regeneración rápida, como es el caso de la médula ósea, los folículos pilosos y el epitelio de la mucosa intestinal. Sin embargo, existen nichos de células madre adultas en muchos otros tejidos, incluyendo aquellos que en el pasado se han considerado incapaces para regenerarse, como, por ejemplo, el sistema nervioso central y la retina; estas poblaciones de células madre son pequeñas y están localizadas en la zona subventricular y en los márgenes ciliares de la retina, respectivamente. Las células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, sangre periférica y cordón umbilical se emplean de rutina en la actualidad en el tratamiento de inmunodeficiencias primarias y varios trastornos metabólicos hereditarios, a modo de estrategia de «rescate» después del tratamiento de cánceres que destruyen la médula ósea. Las CMC son objeto actualmente de intensa investigación, pues se ha evidenciado a través del estudio de leucemias y tumores sólidos (p. ej., el cáncer colorrectal y gliomas malignos) que una pequeña población de estas células, identificadas por varios marcadores celulares de superficie (p. ej., CD133 en tumores sólidos), suelen ser resistentes a los tratamientos anticancerígenos tales como la radioterapia o la quimioterapia. Se está centrando la investigación en erradicar la población de CMC en relación con las terapias estándar para aumentar la tasa de curaciones. Es posible aprovechar el poder de las células madre para reparar trastornos degenerativos tales como la enfermedad de Parkinson y tejidos sumamente lesionados por la isquemia (accidente cerebrovascular) y los traumatismos (lesión de la médula espinal). ERRNVPHGLFRVRUJ Sin embargo, los estudios científicos al respecto se ven limitados por la disponibilidad de células madre embrionarias o adultas. De ahí que haya habido un enorme interés en desdiferenciar células somáticas, tales como células epiteliales y fibroblastos adultos hacia células madre pluripotenciales inducidas (células iPS). En investigaciones recientes se han identificado varios factores de transcripción clave (fig. 20.9), como por ejemplo OCT-3/4, SOX2 y KLF4, o Nanog, que pueden reprogramar células diferenciadas para su conversión en células pluripotenciales. Un paso fundamental en el proceso reprogramador es la reescritura del código epigenético de las células donantes. Estas células iPS pueden manipularse usando medios no virales de suministro de genes y poseen potencial para tratar la mayor parte de las enfermedades humanas en las que la regeneración celular puede restaurar la estructura y/o la función. Asimismo, las iPS procedentes de pacientes humanos pueden ser diferenciadas in vitro hacia diferentes estirpes celulares (p. ej., cardiomiocitos, células nerviosas, células epiteliales pulmonares), con el fin de remodelar la patogénesis de trastornos humanos del desarrollo tales como la fibrosis quística, de manera que pueda facilitarse el examen de potenciales medicamentos. La aplicación de la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas (revisada en la sección siguiente) ha proporcionado la posibilidad de producir iPS a partir de células de pacientes concretos, corregir el defecto genético in vitro, diferenciar las células hacia la estirpe requerida y devolver a continuación al paciente las células reparadas (v. fig. 20.9). ERRNVPHGLFRVRUJ Células madre neurales y células madre pluripotenciales inducidas. A, Las células madre adultas o embrionarias pueden dividirse simétricamente dando lugar a dos células madre hijas equivalentes (división celular vertical; el plano de mitosis es perpendicular a la superficie ventricular) o asimétricamente, produciendo una célula madre hija y una célula progenitora del FIG. 20.9 ERRNVPHGLFRVRUJ sistema nervioso (división celular horizontal; el plano de mitosis es paralelo a la superficie ventricular). En este ejemplo la célula progenitora no retiene factores nucleares o citoplasmáticos (formas geométricas coloreadas) que permanecen en la célula madre; sin embargo, la célula progenitora expresa nuevas proteínas (p. ej., receptores tirosina cinasas) en su membrana plasmática. B, Las células madre y las células madre pluripotenciales inducidas (iPS) tienen la capacidad de autorrenovarse, de experimentar muerte celular y de convertirse en células progenitoras. Las células progenitoras presentan una capacidad más limitada de autorrenovación, pero también pueden diferenciarse hacia diversos tipos celulares y sufrir muerte celular. Las células diferenciadas somáticas adultas, como por ejemplo los fibroblastos, pueden ser reprogramadas hacia iPS con la introducción de los factores de transcripción maestros SOX2, OCT3/4 (denominado ahora POU5F1), o KLF4. Edición de genes El estudio del desarrollo embrionario en ratones se ha visto reforzado por el desarrollo de tecnologías que pueden inactivar de forma específica (knockout) genes de interés o expresarlos ectópicamente. Sin embargo, esta tecnología no ha sido susceptible de ser utilizada en células humanas o alterar la expresión genética en pacientes. Esto ha conducido al desarrollo de nuevos abordajes in vitro e in vivo para alterar específicamente la secuencia genómica del ADN (edición genética), lo que ocurre con el sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (sistema CRISPR/Cas9 endonucleasa [Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats]), fácil de usar, de diseño ERRNVPHGLFRVRUJ modular, altamente específico y que está siendo extensamente implementado. El sistema CRISPR/Cas9 se descubrió como una respuesta inmune de las bacterias a infecciones virales. La tecnología se ha simplificado para involucrar una guía única de ARN que contiene una secuencia de 20 pb, que es complementaria a la secuencia diana del gen, y una sección de doble cadena que está unida por Cas9 y sitúa la nucleasa en la localización genómica correcta (fig. 20.10). La guía ARN debe contener una secuencia proespaciadora adyacente (PAM), localizada en el extremo terminal 3′ de la secuencia diana, usada por Cas9 para unirse al ADN y fragmentarlo. La rotura específica de la doble cadena en el ADN genómico puede ser reparada bien por unión de extremos no homólogos o por reparación directa por homología. La unión de extremos no homólogos tiene por consecuencia deleciones que pueden introducir mutaciones de cambio de sentido (cambio en el marco de lectura/parada). Por el contrario, la reparación directa por homología con la plantilla adecuada puede ser usada para corregir defectos genéticos, introducir mutaciones en lugares susceptibles de causar enfermedades o incorporar un gen marcador en un locus concreto. La respuesta a esta tecnología de edición genética ha sido rápida; ya ha sido usada para corregir alteraciones genéticas in vivo en ratones y ex vivo en humanos, y ha potenciado la posibilidad de modelar enfermedades congénitas humanas in vitro. El potencial terapéutico de esta tecnología es enormemente prometedor, pues permite, por vez primera, modificar específicamente el genoma humano, bien ex vivo o in vivo, para corregir defectos genéticos. ERRNVPHGLFRVRUJ Visión de conjunto del sistema de edición genética CRISPR/Cas9. A, Este sistema de edición es modular y está compuesto por una guía ARN de cadena sencilla (csARN), que posee una región complementaria a la secuencia diana en el ADN genómico, y una estructura madre que es requerida para localizar la endonucleasa Cas9, la cual fragmenta las dos cadenas de la secuencia diana en el ADN. Para que tenga lugar la fragmentación del ADN por Cas9, es requerida una secuencia proespaciadora adyacente (PAM) a la región que va a ser escindida (flechas azules). B, La rotura FIG. 20.10 ERRNVPHGLFRVRUJ de la doble cadena resultante puede ser reparada por unión de extremos no homólogos (NHEJ) o por reparación directa por homología (HDR). La NHEJ tiene por consecuencia la aparición de deleciones que pueden seguirse de mutaciones con pérdida de función. Por el contrario, HDR capacita para la edición específica de la secuencia diana, tal como la conversión de un alelo mutante (M) en un alelo normal (N). Resumen de las vías habituales de señalización usadas durante el desarrollo • Existen marcadas diferencias entre las distintas vías de señalización, si bien comparten muchas características comunes: ligandos, receptores y correceptores de membrana, dominios intracelulares de señalización, adaptadores y moléculas efectoras. • Las vías de señalización son captadas en diferentes momentos del desarrollo para realizar distintas acciones, como renovación de células madre, proliferación celular, migración, muerte celular por apoptosis y diferenciación. • Las vías de señalización presentan ajustes predeterminados que tienen por resultado la generación o mantenimiento de un destino de una célula frente a otro. • Muchos genes y vías de señalización están altamente conservados durante la evolución. • Se ha mejorado el conocimiento de la función de diferentes genes mediante el uso de la genética inversa, usando abordajes de pérdida o ganancia de función en modelos transgénicos. Igualmente, se ha obtenido mucha información de la genética prospectiva, que comienza con la descripción de fenotipos anómalos que surgen de forma espontánea en ERRNVPHGLFRVRUJ ratones y en humanos y su posterior identificación del gen mutante. • Existe evidencia científica de información cruzada entre vías de señalización. Esta comunicación entre distintas vías de señalización facilita nuestra comprensión de las consecuencias a largo plazo de mutaciones genéticas simples que producen síndromes malformativos que afectan al desarrollo de múltiples órganos y sistemas o en cánceres. ERRNVPHGLFRVRUJ Bibliografía y lecturas recomendadas Capítulo 1 Craft AM, Johnson M. From stem cells to human development: a distinctly human perspective on early embryology, cellular differentiation and translational research. Development. 2017;144(1):12–16: doi:10.1242/dev.142778. Damdimopoulu P, Rodin S, Stenfelt S, et al. Human embryonic stem cells. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;31(2):2–12. 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Se espera que los profesionales sanitarios respondan de forma coherente a las preguntas que formula la población, tales como «¿Cuándo empieza a latir el corazón del bebé?», «¿Cuándo mueve sus extremidades?», «¿Cuándo tiene el embrión mayor riesgo de sufrir los efectos del alcohol?» Para realizar un diagnóstico prenatal e instaurar cualquier tratamiento médico previo al nacimiento, los médicos – especialmente los médicos de familia, obstetras y pediatras– necesitan conocer cómo se desarrolla el embrión y el feto, así como los factores que pueden causar anomalías del desarrollo. Por otra parte, la investigación en embriología apoya la aplicación de células madre para el tratamiento de ciertas enfermedades crónicas. 2. Los médicos calculan la fecha de las gestaciones a partir del primer día del último ciclo menstrual normal debido a que esta fecha suele ser recordada por la mujer. No es posible detectar el momento preciso de la ovulación (expulsión del óvulo) o de la fecundación (cuando comienza el desarrollo). Pueden realizarse pruebas de laboratorio y obtenerse imágenes ecográficas para detectar el momento en que probablemente tendrá lugar la ovulación y cuándo se ha iniciado la gestación. ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 2 1. Las mujeres embarazadas no menstrúan, incluso cuando puede producirse algún sangrado cuando le hubiera correspondido en el ciclo habitual. Este sangrado puede ser un pequeño goteo procedente del espacio intervelloso de la placenta motivado por una separación parcial de la misma con respecto al endometrio de la pared uterina. Dado que no hay descamación endometrial, esta sangre no es líquido menstrual, sino sangre materna que sale del espacio intervelloso de la placenta. 2. Depende del momento en que olvidó tomar el anticonceptivo oral. Si sucedió a la mitad del ciclo, pudo ovular y producirse el embarazo. Ingerir dos dosis al día siguiente no impediría la ovulación. 3. El término coitus interruptus se refiere a la retirada del pene de la vagina antes de se produzca la eyaculación. Este método no es fiable como anticonceptivo. A menudo, algunos espermatozoides son expulsados desde el pene con la secreción de las glándulas sexuales auxiliares (p. ej., las glándulas seminales) antes de que tenga lugar la eyaculación. Uno de esos espermatozoides puede fecundar el ovocito. 4. El término espermatogénesis se utiliza para definir el proceso completo de la formación de los espermatozoides. La espermiogénesis consiste en la transformación de una espermátida en un espermatozoide. Por tanto, la espermiogénesis es la etapa final de la espermatogénesis. 5. Un dispositivo intrauterino (DIU) liberador de cobre puede inhibir la capacitación de los espermatozoides y su transporte a través del útero hasta el lugar de fecundación en la trompa uterina; en tal caso, se comportaría como un dispositivo anticonceptivo. Un DIU liberador de hormona (p. ej., levonorgestrel) puede producir cambios que alteren las características morfológicas del endometrio; como resultado, ERRNVPHGLFRVRUJ el blastocisto no se implanta. En este caso, el DIU podría ser denominado dispositivo antiimplantación. Capítulo 3 1. Los ciclos ovárico y menstrual cesan típicamente entre los 48 y los 55 años, siendo la media de edad de 51 años. La menopausia es el resultado del cese gradual de la producción de gonadotropina por la hipófisis; sin embargo esto no significa que los ovarios hayan agotado su aporte de ovocitos. El riesgo de aparición del síndrome de Down y otras trisomías aumenta en los niños cuyas madres tienen 39 años o más (v. cap. 19, tabla 19.2). La espermatogénesis también disminuye después de los 45 años, a la vez que se incrementa el número de espermatozoides inviables y anómalos. A pesar de ello, la producción de espermatozoides continúa hasta edades muy tardías. El riesgo de producir gametos anómalos es menor en los hombres que en las mujeres, si bien hombres mayores pueden acumular mutaciones que el niño puede heredar. Las mutaciones son susceptibles de producir anomalías congénitas (v. cap. 19). 2. Se están llevado a cabo muchos estudios para generar nuevos métodos anticonceptivos, incluyendo el desarrollo de anticonceptivos orales para los hombres. Esta investigación incluye trabajo experimental sobre la inhibición hormonal y no hormonal de la espermatogénesis, así como estimulación de respuestas inmunes a los espermatozoides. Se ha comprobado que impedir el desarrollo de millones de espermatozoides de forma continua es mucho más difícil que interrumpir el desarrollo mensual de un único ovocito. Los resultados obtenidos mediante estrategias moleculares, tales como el antagonismo farmacológico del receptor purinérgico P2X1 y del adrenorreceptor α1A, podrán quizás proporcionar un método anticonceptivo seguro y reversible en el hombre. ERRNVPHGLFRVRUJ 3. No se sabe si los corpúsculos polares son fecundados alguna vez; sin embargo, se ha sugerido que las quimeras dispérmicas son el resultado de la fusión de un ovocito fecundado con un corpúsculo polar fecundado. Los individuos quimera son raros y están compuestos por una mezcla de células procedentes de dos cigotos. Más posiblemente, las quimeras dispérmicas aparecen como resultado de la fusión temprana en el desarrollo de cigotos gemelos dicigóticos. Los gemelos dicigóticos derivan de dos cigotos. Si un corpúsculo polar quedara fecundado y permaneciera separado del cigoto normal, podría originar un embrión. 4. La causa más frecuente de aborto espontáneo durante la primera semana es la anomalía cromosómica, como ocurre con las anomalías resultantes de la no disyunción cromosómica (v. cap. 2). Un aborto espontáneo temprano podría ser también consecuencia del fracaso del sincitiotrofoblasto para producir una cantidad adecuada de gonadotropina coriónica humana capaz de mantener el cuerpo lúteo en el ovario. 5. La mitosis es el proceso habitual de reproducción celular causante de la formación de las células hijas en el cigoto. La segmentación es la serie de divisiones celulares mitóticas que experimenta el cigoto. Este proceso origina la formación de las células hijas, denominadas blastómeros. Las expresiones división de segmentación y división mitótica poseen el mismo significado cuando se refieren al cigoto en división. 6. Los requerimientos nutricionales del cigoto en división no son grandes. Los nutrientes proceden principalmente de las secreciones de las trompas uterinas. 7. Sí. Uno de los blastómeros podría ser extraído y un cromosoma Y podría ser identificado mediante tinción fluorescente con mostaza de quinacrina o por técnicas moleculares (v. cap. 7). Esta técnica podría estar disponible para ser utilizada en parejas con historia familiar de enfermedades genéticas ligadas al sexo (p. ej., hemofilia, ERRNVPHGLFRVRUJ distrofia muscular), y para mujeres que han dado a luz un bebé con tal enfermedad y son reacias a tener más hijos. En estos casos solo podrían transferirse al útero embriones del sexo femenino desarrollados in vitro. Capítulo 4 1. La expresión «sangrado de implantación» se refiere a la pérdida de pequeñas cantidades de sangre procedente del lugar en que se implanta el blastocisto, que tiene lugar pocos días después de la fecha esperada de la menstruación. Una mujer que no tenga conocimiento de esta posible situación puede malinterpretar el sangrado como una regla con poco sangrado. En estos casos, puede proporcionar al médico una fecha errónea del último periodo menstrual normal. Esta sangre no es menstrual; es sangre que procede del espacio intervelloso de la placenta en desarrollo. La pérdida de sangre podría ser también producto de la rotura de arterias o venas coriónicas o de ambas (v. cap. 8). 2. Medicamentos y otros agentes pueden causar un aborto temprano del feto, pero no producen anomalías congénitas si son ingeridos durante las primeras 2 semanas. Un medicamento u otro agente puede bien dañar todas las células embrionarias, matar al embrión o dañar únicamente a unas pocas células, en cuyo caso el embrión se recupera y se desarrolla normalmente. 3. Típicamente, los dispositivos intrauterinos son muy eficaces para prevenir la gestación alterando la capacitación o la movilidad del espermatozoide, o bien modificando las características morfológicas del endometrio. Sin embargo, un dispositivo intrauterino no bloquea la entrada física de un espermatozoide a la trompa uterina y la fecundación de un ovocito, en caso de que se encuentren. Aunque el endometrio no fuera propicio a la implantación, un blastocisto podría desarrollarse e implantarse en la trompa uterina (p. ej., ERRNVPHGLFRVRUJ embarazo ectópico tubárico). Si tiene lugar la fecundación en una mujer que utiliza un dispositivo intrauterino, el riesgo de embarazo ectópico es de aproximadamente el 5%. 4. Las gestaciones abdominales son muy raras. En la mayor parte de los casos se cree que son consecuencia de una gestación tubárica ectópica. El embrión aborta espontáneamente desde la trompa uterina rota y sale a la cavidad peritoneal. En la gestación abdominal hay alto riesgo de que se produzca sangrado materno severo y mortalidad fetal. Sin embargo, si el diagnóstico se hace más adelante en la gestación y la paciente (madre) no presenta síntomas, puede permitirse la continuación del embarazo hasta que se asegure la viabilidad extrauterina del feto, momento en que el parto se realizaría por cesárea. Capítulo 5 1. Sí. Algunos medicamentos pueden causar anomalías congénitas si son administrados durante la tercera semana (v. cap. 19). Por ejemplo, los agentes antineoplásicos (quimioterapia o fármacos antitumorales) son capaces de producir defectos esqueléticos y del tubo neural severos en el embrión, tales como acrania y meroencefalia (ausencia parcial de encéfalo) si se ingieren durante la tercera semana. 2. Sí. En los embarazos de mujeres de 40 años o mayores se incrementan los peligros para el embrión. Hay mayor riesgo de aparición de anomalías congénitas asociadas a anomalías cromosómicas, como es el caso del síndrome de Down y la trisomía 13 (v. cap. 19); sin embargo, mujeres mayores de 40 años pueden tener hijos normales. La edad materna avanzada es un factor predisponente para ciertas situaciones médicas. Un ejemplo es la preeclampsia, trastorno hipertensivo caracterizado por aumento de la presión sanguínea y edema, que ocurre más frecuentemente en mujeres gestantes mayores que en las jóvenes. La edad ERRNVPHGLFRVRUJ materna avanzada también se asocia a aumento significativo de riesgo para el embrión o el feto. Capítulo 6 1. Los embriones y fetos tempranos parecen similares al final de la octava semana. El cambio de nombre se establece de forma arbitraria para indicar el comienzo de una nueva fase del desarrollo (crecimiento y diferenciación rápidos) y que se ha completado el periodo más crítico del desarrollo. 2. Existen diferentes opiniones en relación con el momento en que un embrión se convierte en ser humano porque las posturas suelen estar relacionadas con puntos de vista religiosos y personales. La respuesta científica es que el embrión es ser humano desde el momento de la fecundación, pues su dotación cromosómica es humana. El cigoto es solo el comienzo del desarrollo humano. Algunas personas consideran que el embrión se convierte en humano únicamente tras el nacimiento. 3. No, no se puede. Durante el periodo embrionario hay más similitudes que diferencias en los genitales externos (v. cap. 13). Una ecografía no permite desvelar si el órgano sexual primitivo (tubérculo genital a las 5 semanas y falo a las 7 semanas) se convertirá en pene o en clítoris. Las diferencias sexuales no son claras hasta el periodo fetal temprano (10.ª-12.ª semana). Los patrones de cromatina sexual y el análisis cromosómico (hibridación fluorescente in situ) de células embrionarias obtenidas por amniocentesis pueden mostrar el sexo cromosómico del embrión (v. cap. 7). Capítulo 7 1. Exámenes ecográficos han demostrado que los embriones maduros (8 semanas) y fetos jóvenes (9 semanas) realizan movimientos espontáneos, tales como sacudidas ERRNVPHGLFRVRUJ (movimientos bruscos súbitos) del tronco y de los miembros. Aunque el feto comienza a mover su espalda y sus miembros durante la semana 12, la madre empieza a percibir que el feto se mueve entre las semanas 16 y 20. La mujeres que han tenido varios hijos generalmente detectan este movimiento, «sacudidas», antes que las primerizas, porque conocen el modo en que se sienten estos movimientos. Las sacudidas suelen percibirse como una débil vibración o como un temblor. 2. El suplemento de la dieta con ácido fólico antes de la concepción y durante las etapas tempranas de la gestación se ha mostrado eficaz para reducir la incidencia de defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida). Se ha demostrado que el riesgo de tener un niño con un defecto del tubo neural es significativamente menor cuando se ingiere diariamente un suplemento vitamínico que contiene 400 mg de ácido fólico. Sin embargo, no existe consenso en relación con el papel beneficioso de las vitaminas en general para prevenir la aparición de estos defectos en la mayoría de las gestaciones de riesgo. 3. Es muy raro el daño directo del feto por la aguja durante la realización de una amniocentesis cuando es guiada por una ecografía que permite localizar la posición del feto y monitorizar la inserción de la aguja. El riesgo de inducir un aborto es muy bajo (de aproximadamente el 0,5%) cuando se lleva a cabo la prueba en el segundo trimestre de la gestación. La infección materna o fetal constituye también una complicación infrecuente. Capítulo 8 1. Un mortinato es un feto que falleció antes del parto, pesa al menos 500 g y ha cumplido, al menos, 20 semanas. La incidencia de tener un mortinato es aproximadamente tres veces más alta entre madres mayores de 40 años que en ERRNVPHGLFRVRUJ mujeres de entre 20 y 30 años. Se producen más fetos mortinatos masculinos que femeninos, desconociéndose la razón por la que esto es así. 2. A veces el cordón umbilical es anormalmente largo y rodea alguna parte del feto, como por ejemplo el cuello o una extremidad. Este hecho puede impedir el flujo hacia el feto de sangre rica en oxígeno en la vena umbilical y desde las arterias umbilicales a la placenta. Si esta obstrucción ocasiona que el feto reciba una cantidad insuficiente de oxígeno y nutrientes, puede ocurrir que fallezca. Un nudo verdadero del cordón umbilical, formado cuando el feto atraviesa un asa del cordón, obstruye igualmente el flujo sanguíneo. El prolapso del cordón umbilical en el cuello uterino materno a la altura de la presentación (normalmente la cabeza) puede ser también considerado un accidente del cordón. De esta manera, se crea presión en el cordón y se impide que el feto reciba el oxígeno que precisa. Si el cordón se enreda alrededor del feto también pueden producirse anomalías congénitas (p. ej., ausencia de un antebrazo). 3. La mayoría de las pruebas de embarazo de venta libre se basan en la detección de cantidades relativamente grandes de gonadotropina coriónica en la orina de la mujer. Los resultados de estas pruebas son positivos durante un corto espacio de tiempo (aproximadamente 1 semana) después de la primera falta (tras la implantación del embrión). La gonadotropina coriónica humana está producida por el sincitiotrofoblasto del corion. Estas pruebas suelen proporcionar un diagnóstico de embarazo fiable; sin embargo, debe consultarse pronto al médico para confirmar la gestación, pues algunos tumores (coriocarcinomas) también pueden sintetizar esta hormona. 4. La «bolsa de las aguas» es el término coloquial del saco amniótico, que contiene líquido amniótico, en cuya composición hay gran cantidad de agua. A veces, el saco amniocoriónico se rompe antes de que comience el paro, permitiendo la salida del líquido. La rotura prematura de las ERRNVPHGLFRVRUJ membranas es la situación que conduce con más frecuencia a un parto y nacimiento prematuros. Esta rotura puede complicar el proceso del parto o permitir que una infección vaginal se extienda al feto. En ocasiones se infunde suero salino en el útero mediante un catéter –amnioinfusión– a fin de mitigar el sufrimiento fetal. El término parto seco se emplea para describir un parto con bajo volumen de líquido amniótico. 5. El sufrimiento fetal es sinónimo de hipoxia fetal, lo que significa oxigenación reducida del feto como consecuencia, bien de un descenso general del contenido de oxígeno materno en la sangre, capacidad disminuida de transportar oxígeno o escaso flujo sanguíneo. Existe sufrimiento fetal cuando la frecuencia cardíaca del feto es menor de 100 latidos por minuto. La presión en el cordón umbilical puede causar también sufrimiento fetal, que es secundario a la dificultad en el aporte sanguíneo al feto, lo que ocurre aproximadamente en 1 de cada 200 partos. En estos casos, el cuerpo fetal comprime el cordón umbilical al tiempo que atraviesa el cuello uterino y la vagina. 6. La incidencia de gemelos dicigóticos aumenta con la edad materna. Esta gemelaridad constituye un rasgo autosómico recesivo que portan las hijas de madres de gemelos; por tanto, la gemelaridad dicigótica es hereditaria. Al contrario, la gemelaridad monocigótica es de aparición aleatoria y no está controlada genéticamente. Capítulo 9 1. Sí, es posible. Si un neonato ha nacido con una hernia diafragmática congénita, parte de su estómago e hígado pueden entrar en el tórax; sin embargo, esta situación es infrecuente. En general, las vísceras situadas anormalmente son intestinales. Las vísceras penetran en el tórax a través de ERRNVPHGLFRVRUJ un defecto posterolateral del diafragma, situado habitualmente en el lado izquierdo. 2. La hernia diafragmática congénita (HDC) aparece en 1 de cada 3.000 recién nacidos. Un neonato con HDC puede sobrevivir; sin embargo, la tasa de mortalidad es bastante alta (aproximadamente del 76%). Debe proporcionarse tratamiento de inmediato. Se inserta una sonda alimentaria en el estómago, aspirando mediante succión constante el aire y el contenido gástrico. Es crítico intubar la vía aérea, proporcionar ventilación mecánica y estabilizar al recién nacido hasta que pueda realizarse la intervención quirúrgica, en la que las vísceras desplazadas se devuelven a la cavidad abdominal y se corrige el defecto diafragmático. Los niños con grandes hernias diafragmáticas que se operan dentro de las primeras 24 h después de nacer presentan tasas de supervivencia de entre el 40% y el 70%. Se han hecho intentos de corregir quirúrgicamente la HDC antes del nacimiento; sin embargo, esta intervención entraña considerable riesgo para el feto y para la madre. Este riesgo puede disminuir con el desarrollo actual de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. 3. Depende de la magnitud de la hernia de las vísceras abdominales. Los pulmones pueden haber madurado y ser pequeños si la hernia es moderada. El desarrollo de los pulmones está mermado cuando la hernia es importante. La mayor parte de los bebés que presentan hernia diafragmática congénita fallecen, no por el defecto del diafragma o por la existencia de vísceras abdominales en el tórax, sino porque el pulmón del lado afectado es hipoplásico (subdesarrollado). 4. Sí, es posible tener una pequeña hernia diafragmática congénita y desconocerlo. Algunas hernias pequeñas permanecen asintomáticas hasta la edad adulta y pueden ser descubiertas al realizarse un examen radiográfico o ecográfico del tórax rutinario. El pulmón del lado afectado probablemente se haya desarrollado normalmente porque ERRNVPHGLFRVRUJ durante el desarrollo prenatal o bien no hubo presión en él o hubo muy poca. Capítulo 10 1. Todos los embriones poseen surcos en sus labios superiores en el lugar en que las prominencias maxilares se encuentran con las prominencias nasales mediales fusionadas; sin embargo, los embriones normales no presentan fisuras de labio. Cuando el desarrollo del labio está alterado, el tejido del suelo del surco labial no está perfectamente constituido, apareciendo la fisura en el labio. 2. El riesgo en este caso es el mismo que el que tiene la población general, de aproximadamente 1 caso por cada 1.000. 3. Aunque pueden existir factores ambientales involucrados en la aparición de esta patología, es razonable asumir que las fisuras labial y palatina del hijo de María sean heredadas y que su expresión constituya un rasgo recesivo. Esto significaría que el padre era también portador de un gen causante de fisura labial que no se ha manifestado y que su genética familiar era igualmente responsable de las anomalías presentadas por el hijo. 4. Las anomalías menores del oído externo son frecuentes y no tienen consecuencias médicas o estéticas de mayor importancia. Anomalías congénitas menores se observan en un 14% de los neonatos y menos del 1% de ellos presenta otros defectos congénitos. Las orejas anómalas de un niño pueden ser claramente consideradas alteraciones de los arcos faríngeos (branquiales), pues los seis pequeños mamelones auriculares que se desarrollan en los dos primeros arcos faríngeos contribuyen a la formación de las orejas; sin embargo, estas anomalías menores de la forma de la oreja no suelen aparecer clasificadas como tales. ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 11 1. Son múltiples los estímulos que inician la respiración al nacer. La palmada en las nalgas se usaba a menudo como estímulo físico; sin embargo, este estímulo no suele ser necesario. En circunstancias normales, la respiración del recién nacido comienza pronto, lo que sugiere que se trata de una respuesta refleja a los estímulos sensoriales de exposición al aire y al tacto. También son importantes para estimular la respiración los cambios sanguíneos de los gases producidos al interrumpirse la circulación placentaria, tales como el descenso en la presión de oxígeno y en el pH y el aumento de la presión parcial de dióxido de carbono. 2. La enfermedad de la membrana hialina, nombre con que también se denomina al síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDR neonatal), aparece tras el comienzo de la respiración en bebés que poseen pulmones inmaduros y deficiencia de surfactante pulmonar. Esta patología se observa en alrededor del 1% de los recién nacidos vivos, constituyendo la principal causa de muerte en bebés recién nacidos. Aparece más a menudo en niños nacidos prematuramente y está causada sobre todo por deficiencia de surfactante pulmonar. 3. Un feto de 22 semanas es viable y puede sobrevivir tras nacer prematuramente si se le proporciona atención en una unidad de cuidado neonatal intensivo. Sin embargo, las posibilidades de supervivencia en bebés cuyo peso es menor de 600 g son escasas, debido a que los pulmones son inmaduros e incapaces de realizar adecuadamente el intercambio gaseoso alveolocapilar. Además, el encéfalo del feto no está suficientemente desarrollado para permitir una respiración regular. La administración de surfactante exógena (terapia de reemplazo con surfactante) reduce la severidad del SDR neonatal y la mortalidad del recién nacido. ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 12 1. Indudablemente, el bebé presenta una estenosis congénita hipertrófica del píloro, acompañada de una hipertrofia (agrandamiento) difusa de la parte pilórica del estómago con hiperplasia de su músculo liso. Esta alteración da lugar a la aparición de una masa dura palpable, que se trata de un agrandamiento benigno, y no es en absoluto un tumor maligno. El engrosamiento muscular origina estrechamiento de la salida del estómago (canal pilórico). El vómito en proyectil descrito en este bebé es consecuencia de la obstrucción de la salida del alimento desde el estómago y el peristaltismo enérgico. El tratamiento habitual consiste en la reducción quirúrgica de la obstrucción pilórica. La causa de la estenosis pilórica congénita es desconocida; sin embargo, se cree que sigue un patrón de herencia multifactorial (p. ej., probablemente con participación de factores genéticos y ambientales). 2. Es cierto que los bebés con síndrome de Down presentan mayor incidencia de atresia duodenal, aunque es más frecuente que muestren ano imperforado y otras anomalías congénitas (p. ej., comunicaciones interauriculares). Probablemente, estas anomalías congénitas están causadas por su dotación cromosómica anómala (p. ej., tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos). La atresia duodenal puede corregirse quirúrgicamente saltando la obstrucción pilórica (duodenoduodenostomía). 3. De forma muy infrecuente, cuando el intestino retorna al abdomen tras haberse herniado en el cordón umbilical de manera fisiológica, puede rotar en sentido horario en lugar de hacerlo en el sentido antihorario normal. Como consecuencia, el ciego y el apéndice quedan situados en el lado izquierdo, condición denominada situs inversus abdominal. También pueden localizarse el ciego y el apéndice a la izquierda como resultado de un ciego móvil. Si el ciego ERRNVPHGLFRVRUJ no se fija a la pared abdominal posterior durante el periodo fetal, el ciego y el apéndice se mueven libremente, pudiendo desplazarse hacia el lado izquierdo. 4. Sin duda, la paciente se refería a un divertículo ileal (de Meckel), evaginación digitiforme del íleon. A veces esta anomalía frecuente recibe el nombre de segundo apéndice, lo que es realmente un término equivocado. Un divertículo ileal inflamado produce síntomas similares a los de la apendicitis. Sin embargo, aunque raro, es también posible que la persona presente una duplicación del ciego, lo que le llevaría a tener dos apéndices. 5. La enfermedad de Hirschsprung, o megacolon congénito, es la causa más frecuente de obstrucción del colon descendente en recién nacidos. La causa de esta condición es el fracaso de la migración de células de la cresta neural a la pared del intestino. En condiciones normales, las células de la cresta neural originan neuronas, por lo que en esta patología existe una deficiencia de células nerviosas que inervan la pared muscular del intestino –aganglionosis congénita. Al alterarse la pared intestinal, se produce obstrucción y estreñimiento. Pueden aparecer, igualmente, distensión abdominal y perforación del intestino. 6. Si un bebé presenta una fístula umbilicoileal, el conducto anómalo que conecta el íleon con el ombligo puede permitir el paso de contenido desde el íleon al ombligo. Esta situación constituye una clave diagnóstica importante de la presencia del conducto. La fístula es resultado de la persistencia de la porción intraabdominal del conducto onfaloentérico. Capítulo 13 1. La mayoría de las personas que poseen un riñón en herradura no presentan problemas urinarios. La posición anómala de los riñones fusionados suele descubrirse, bien post mortem o durante exploraciones diagnósticas por imagen. No es ERRNVPHGLFRVRUJ preciso hacer nada cuando se detecta este riñón anómalo siempre que la persona no presente una infección descontrolada del tracto urinario. En algunos casos, el urólogo puede dividir el riñón en dos partes y fijarlas en posiciones que no ocasionen estancamiento de la orina. 2. Es probable que sus riñones se fusionaran entre la sexta y la octava semanas del desarrollo a medida que «migraban» desde la pelvis. En estos casos, los riñones fusionados ascienden hacia la posición normal en un lado o el otro del abdomen. Normalmente no aparecen problemas asociados a los riñones fusionados; sin embargo, los cirujanos deben ser conscientes de la existencia de esta posibilidad y ser capaces de reconocerla. Esta anomalía recibe el nombre de ectopia renal cruzada. 3. Los individuos afectados poseen tejido tanto ovárico como testicular. Aunque la espermatogénesis no es frecuente en ellos, la ovulación sí lo es. En algunas pacientes se han producido gestaciones y nacimientos, si bien esto es muy inusual. 4. En la mayoría de los casos, la asignación definitiva del sexo puede hacerse a las 48 h de nacer. Debe decirse a los padres que el desarrollo genital de su hijo es incompleto y que es preciso realizarle pruebas. Se les aconseja habitualmente que no anuncien el nacimiento de su bebé a sus amigos hasta que no se le haya asignado el sexo real. Se analiza el cariotipo (tinción, visualización y recuento de los cromosomas) en los linfocitos de la sangre, así como la identificación del gen SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y), bien por hibridación fluorescente in situ o por amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Es también necesario realizar estudios hormonales. 5. La causa más común de aparición de genitales externos ambiguos es la virilización (masculinización) de un feto femenino como resultado de hiperplasia adrenal congénita. En otros casos, la causa es la presencia de andrógenos circulantes en la sangre fetal tras la ingestión materna de ERRNVPHGLFRVRUJ hormonas androgénicas. En casos raros, estas hormonas son producidas por un tumor existente en una de las glándulas suprarrenales de la madre. La consecuencia de la exposición a andrógenos antes de la semana 12 de desarrollo es la fusión parcial o completa de los pliegues urogenitales o las tumefacciones labioescrotales. Después de este momento, lo que se produce es agrandamiento del clítoris, pero no ambigüedad sexual, pues para entonces los demás genitales externos están totalmente desarrollados. Capítulo 14 1. Los soplos cardíacos son sonidos producidos por la turbulencia de sangre en el corazón o en las grandes arterias que se transmiten a la pared torácica. Los soplos tenues suelen estar relacionados con la estenosis de una de las válvulas semilunares (aórtica o pulmonar). Una comunicación interventricular o un agujero oval permeable también pueden causar la aparición de un soplo. 2. Las cardiopatías congénitas son frecuentes. Aparecen entre 6 y 8 recién nacidos de cada 1.000 y representan aproximadamente el 10% de todas las anomalías congénitas. Las cardiopatías congénitas más frecuentes son las comunicaciones interventriculares. Suceden más a menudo en niños que en niñas, desconociéndose el porqué de esta distinta frecuencia. 3. La causa de la mayoría de las anomalías congénitas del aparato cardiovascular es desconocida. Existe una base genética clara en aproximadamente el 8% de los niños con cardiopatía congénita. La mayor parte de estas anomalías se asocian a alteraciones cromosómicas evidentes (p. ej., trisomía 21) y deleción parcial de cromosomas. El síndrome de Down se acompaña de cardiopatía congénita en el 50% de los casos. Se ha demostrado que la administración materna de medicamentos tales como los antimetabolitos y la ERRNVPHGLFRVRUJ warfarina (un anticoagulante) se asocia a alta incidencia de defectos cardíacos congénitos. El alto consumo de alcohol durante la gestación puede causar anomalías congénitas del corazón. 4. Varias infecciones virales están asociadas a defectos cardíacos congénitos, aunque esta asociación solo se ha demostrado para el virus de la rubéola (p. ej., conducto arterioso permeable). El sarampión no causa defectos cardiovasculares. Está disponible la vacuna del virus de la rubéola, eficaz para prevenir la infección por rubéola en una mujer que no ha padecido la enfermedad y está planificando tener un hijo. Asimismo, la vacuna impedirá la aparición del síndrome de la rubéola en su bebé. La vacuna solo debe administrarse si se tiene la seguridad de que no hay posibilidades de gestación en los 2 meses siguientes, por el potencial daño que pudiera causar al feto. 5. Esta anomalía se denomina transposición de las grandes arterias, pues las posiciones de los grandes vasos (aorta y tronco pulmonar) están invertidas. La supervivencia después del nacimiento depende de la mezcla de sangre entre las circulaciones pulmonar y sistémica (p. ej., a través de una comunicación interauricular por un agujero oval permeable). La transposición de las grandes arterias aparece en algo más de 1 entre cada 5.000 recién nacidos vivos, siendo más frecuente en los niños (casi el doble) que en las niñas. Son relativamente pocos los niños que fallecen durante los primeros meses de vida a causa de esta severa anomalía congénita cardíaca. En la actualidad puede llevarse a cabo cirugía correctora en los niños que sobreviven. Inicialmente, debe crearse una comunicación interauricular para aumentar la mezcla entre las circulaciones sistémica y pulmonar (septostomía). Algo más adelante puede realizarse una intervención denominada intercambio o switch arterial (desplazamiento de la aorta y el tronco pulmonar a su ventrículo normal). Sin embargo, más frecuentemente, se inserta un separador (dispositivo usado para controlar el ERRNVPHGLFRVRUJ flujo de sangre) en la aurícula, de forma que se desvía la sangre venosa a la válvula mitral, que pasa por el ventrículo izquierdo y la arteria pulmonar llegando a los pulmones, mientras que la sangre venosa pulmonar pasa a través de la válvula tricúspide y el ventrículo derecho a la aorta. De esta manera se corrige la circulación de un modo fisiológico. 6. Muy posiblemente, uno de los gemelos presenta dextrocardia, situación que no reviste importancia clínica. El corazón simplemente se desplaza a la derecha. En el individuo descrito, el corazón presenta una imagen especular y una estructura cardíaca normal. Esto se produce durante la cuarta semana del desarrollo, cuando el tubo cardíaco rota hacia la izquierda en vez de hacia la derecha. La dextrocardia es una anomalía relativamente frecuente en gemelos monocigóticos. Capítulo 15 1. La presencia de una costilla accesoria asociada a la séptima vértebra cervical reviste importancia clínica porque puede comprimir la arteria subclavia, el plexo braquial o ambos, originando síntomas de compresión sanguínea y nerviosa. El tipo más común de costilla accesoria es la costilla lumbar, pero generalmente no causa problemas. 2. La aparición de una curvatura lateral de la columna vertebral (escoliosis) puede estar causada por la presencia de una hemivértebra. Una hemivértebra está compuesta por la mitad de un cuerpo vertebral y solo un pedículo y una lámina. Esta anomalía surge cuando células mesenquimatosas de los esclerotomos de un lado no forman el primordio de la mitad de una vértebra. Como consecuencia, aparecen más centros de osificación en un lado de la columna vertebral; el desequilibrio resultante causa la inclinación lateral de la columna vertebral. 3. Las suturas craneales permiten el desarrollo del encéfalo y el aumento de su tamaño. El término craniosinostosis se aplica ERRNVPHGLFRVRUJ al cierre prematuro de una o más suturas craneales. Esta anomalía del desarrollo tiene por consecuencia cambios en la forma del cráneo que pueden llevar a un incremento de la presión intracraneal. La escafocefalia o dolicocefalia –cráneo largo y estrecho– es producto del cierre prematuro de la sutura sagital. Este tipo de craniosinostosis es responsable de aproximadamente el 50% de los casos de cierre precoz de las suturas craneales, siendo más frecuente en varones. 4. Las características del síndrome de Klippel-Feil son cuello corto, línea de implantación del pelo baja y movimientos del cuello restringidos. Existen menos vértebras cervicales de lo normal en la mayoría de los casos. 5. El síndrome de la ciruela pasa es consecuencia de la ausencia parcial o completa de la musculatura de la pared abdominal. Habitualmente, la pared abdominal es delgada. Este síndrome suele asociarse a malformaciones del tracto urinario, sobre todo de la vejiga urinaria (p. ej., extrofia de la vejiga). La mayoría de los pacientes varones presentan criptorquidia (fracaso en el descenso de uno o los dos testículos al escroto). 6. La causa más frecuente de la localización anormalmente baja de un pezón y de la areola se encuentra en la ausencia de la porción esternocostal del músculo pectoral mayor izquierdo. A pesar de sus numerosas e importantes acciones, la ausencia de la totalidad o parte del músculo pectoral mayor no suele producir discapacidad. Las acciones de otros músculos relacionados con la articulación del hombro compensan la ausencia parcial de este músculo. 7. La niña posee un músculo esternocleidomastoideo prominente. Este músculo une la clavícula y el esternón con la apófisis mastoides; de ahí que el crecimiento continuado de un lado del cuello cause la inclinación y rotación de la cabeza. Esta patología es relativamente frecuente –tortícolis congénita (cuello torcido)– y puede producirse por lesión del músculo durante el mecanismo del parto. El estiramiento y rasgado de algunas fibras musculares ocurrido durante el ERRNVPHGLFRVRUJ parto origina sangrado. En las siguientes semanas tiene lugar necrosis de algunas fibras y la sangre es reemplazada por tejido fibroso. De esta manera, se acorta el músculo, que tira de la cabeza del niño hacia un lado. Si la situación no se corrige, el acortamiento del músculo puede distorsionar también la forma de la cara del lado afectado. 8. El joven atleta probablemente poseía un músculo sóleo accesorio, presente en un 3% de la población. Esta anomalía resulta muy probablemente por la división en dos partes del primordio del músculo sóleo. 9. La administración de drogas no causó el acortamiento de los miembros del niño. El bebé presentaba un trastorno esquelético conocido como acondroplasia. Este tipo de enanismo de extremidades cortas muestra una incidencia de 1 en 10.000 y sigue un patrón de herencia autosómica dominante. Aproximadamente el 80% de los niños afectados son hijos de padres normales y posiblemente sea resultado de nuevas mutaciones (cambios en el material genético) en las células germinales de los progenitores. La mayoría de las personas con acondroplasia poseen una inteligencia normal y desarrollan vidas normales dentro de sus capacidades físicas. Si los padres de un niño acondroplásico tienen más hijos, el riesgo de tener otro con esta condición es ligeramente más alto que el de la población general; sin embargo, el riesgo para el hijo de una persona acondroplásica es del 50%. 10. La braquidactilia (dedos muy cortos) es un rasgo autosómico dominante. Si una mujer (posiblemente bb) se casa con un hombre con braquidactilia (posiblemente Bb), el riesgo de tener un hijo con braquidactilia es del 50% y la posibilidad de tener un hijo normal es de otro 50%. Lo mejor en esta situación sería que ellos requirieran el consejo de un genetista. 11. La bendectina (denominada ahora Diclegis), sustancia antinauseosa consistente en la mezcla de doxilamina, diciclomina y piridoxina, no causa defectos de los miembros en los embriones humanos. Varios estudios epidemiológicos ERRNVPHGLFRVRUJ han demostrado que no existe riesgo aumentado de anomalías congénitas tras la exposición durante la gestación temprana a bendectina o sus componentes. En el caso descrito, la madre tomó el medicamento más de 3 semanas después del final del periodo crítico de desarrollo de los miembros (24-36 días tras la fecundación). La mayoría de los defectos por reducción de los miembros tienen una base genética. 12. El tipo más frecuente de anomalía de las extremidades es la sindactilia cutánea. Puede manifestarse desde la existencia de membranas cutáneas entre los dedos hasta la aparición de sinostosis (unión entre sí de las falanges, los huesos de los dedos). Esta anomalía surge cuando no se produce la separación entre los rayos digitales en la quinta semana o bien cuando el tejido entre los dedos en desarrollo no experimenta apoptosis. La sindactilia cutánea simple es fácil de corregir quirúrgicamente. 13. El tipo más frecuente de pie equino es el pie equinovaro, patología que aparece aproximadamente en 1 de cada 1.000 recién nacidos. En esta anomalía, las plantas de los pies están giradas medialmente y los pies presentan una flexión plantar. Los pies quedan fijados en una posición «de puntillas», similar al pie de un caballo (del latín equinus, caballo). Capítulo 16 1. Los defectos del tubo neural (DTN) se heredan siguiendo un patrón de herencia multifactorial. Aunque se ha demostrado que son pocos los factores ambientales directamente relacionados con su aparición (p. ej., el ácido fólico), se han publicado estudios que indican que en su génesis se encuentran también componentes genéticos. Tras el nacimiento de un niño con un DTN, el riesgo de tener otro hijo con un DTN es mucho mayor. El riesgo de recurrencia en Reino Unido, donde los DTN son frecuentes (7,6 por 1.000 en ERRNVPHGLFRVRUJ Gales del Sur y 8,6 por 1.000 en Irlanda del Norte), es de alrededor de 1 por 25. Los DTN pueden detectarse prenatalmente mediante una combinación de análisis ecográfico y medición de los niveles de alfafetoproteína en el líquido amniótico y el suero materno. 2. Los problemas más serios que se presentan en el síndrome alcohólico fetal son el retraso cognitivo y la restricción del crecimiento. La puntuación media del coeficiente intelectual de los niños afectados se encuentra entre 60 y 70. Se estima que la incidencia de retraso cognitivo como consecuencia de alcoholismo importante durante la gestación puede ser tan alta como 1 de cada 400 recién nacidos vivos. Se consideran grandes bebedoras aquellas mujeres que consumen cinco bebidas o más en un momento dado, con una ingesta media diaria de 45 ml de alcohol absoluto. En la actualidad se desconoce la cantidad de consumo de alcohol durante la gestación que no presenta riesgo para el feto. Los médicos recomiendan la abstinencia completa de alcohol durante el embarazo. 3. No existe evidencia concluyente que demuestre que el consumo materno de cigarrillos afecta al desarrollo mental del feto; sin embargo, este consumo compromete el aporte de oxígeno al feto porque el flujo sanguíneo a la placenta disminuye mientras se fuma. Es sensato que las madres no fumen durante la gestación, pues está claramente demostrado que el consumo de una alta cantidad de cigarrillos afecta al crecimiento físico del feto de forma importante y es la causa principal de restricción del crecimiento intrauterino. El aporte reducido de oxígeno al cerebro podría alterar el desarrollo intelectual del feto, incluso aunque el efecto pueda ser indetectable. La abstinencia en el consumo de tabaco proporciona al feto la mejor oportunidad para un desarrollo normal. 4. La mayor parte de las personas profanas emplean el término espina bífida de manera genérica. No son conscientes de que el tipo más frecuente, la espina bífida oculta, no suele presentar ERRNVPHGLFRVRUJ importancia clínica. Se encuentra como hallazgo aislado en hasta un 20% de las columnas vertebrales examinadas radiográficamente. La mayoría de estas personas desconoce que posee esta alteración vertebral, pues no causa sintomatología salvo que esté asociado a defectos del tubo neural o a anomalías de las raíces de los nervios espinales. Los diferentes tipos de espina bífida quística sí tienen importancia clínica. El mielomeningocele es un defecto más severo que el meningocele, pues la lesión se extiende al tejido nervioso. Debido a ello, la función de los músculos abdominales y de los miembros puede estar alterada. Los meningoceles suelen estar cubiertos por piel y la función motora de los miembros suele estar conservada, salvo que haya asociados defectos del desarrollo de la médula espinal o el encéfalo. El manejo de los bebés con espina bífida quística es complejo e involucra a varias especialidades médicas y quirúrgicas. El meningocele de la región vertebral es más sencillo de corregir quirúrgicamente que el mielomeningocele en esta misma zona; también el pronóstico es mejor. Capítulo 17 1. La probabilidad de que el virus de la rubéola haya causado un daño importante a un embrión o a un feto depende, en primer lugar, del momento de la gestación en el que se produce la infección. En los casos en que la infección materna tiene lugar durante el primer trimestre, el riesgo en conjunto de infección embrionaria o fetal es del 20%. Se estima que un 50% de estas gestaciones terminan en aborto espontáneo, mortinato o anomalías congénitas (sordera, catarata, glaucoma y retraso cognitivo). Cuando la infección se produce al final del tercer trimestre, la probabilidad de aparición de anomalías congénitas es solo ligeramente más alta que la que tiene una gestación no complicada. Algunas ERRNVPHGLFRVRUJ infecciones que ocurren en esta fase de la gestación, sin embargo, pueden causar infecciones serias del ojo (p. ej., coriorretinitis), las cuales pueden afectar al desarrollo de la visión. La sordera es la manifestación más frecuente de la infección tardía por rubéola (p. ej., durante los trimestres segundo y tercero). Si una mujer embarazada entra en contacto con el virus de la rubéola, es preciso realizar una prueba de anticuerpos. Si se determina que es inmune, puede afirmarse que el embrión o feto no se verá afectado por el virus. Es esencial establecer medidas preventivas para la protección del embrión. Las chicas deben inmunizarse contra el virus de la rubéola (p. ej., mediante una vacuna) antes de alcanzar la edad fértil. 2. La exposición a propósito de chicas jóvenes al virus de la rubéola no es recomendable. Si bien las complicaciones causadas por estas infecciones son infrecuentes, en ocasiones se producen neuritis y artritis (inflamación de los nervios y de las articulaciones, respectivamente) La encefalitis (inflamación del encéfalo) aparece aproximadamente en 1 de cada 6.000 casos. La infección por rubéola suele ser subclínica (difícil de detectar), por lo que los niños infectados representan un riesgo de exposición para mujeres embarazadas. Existe una posibilidad de lesión para los embriones, siendo el periodo de máximo riesgo cuando los ojos y los oídos se están desarrollando. Esto ocurre tan temprano en la gestación que algunas mujeres ni siquiera saben que están embarazadas. Una vía mucho mejor de proporcionar inmunización contra la rubéola es administrar una vacuna de virus vivos atenuados a niños mayores de 15 meses y a chicas pospúberes no gestantes en quienes se pueda confiar de manera razonable que no se quedarán embarazadas en los 3 meses siguientes a la administración de la vacuna. 3. La sífilis congénita (sífilis fetal) es consecuencia de la transmisión transplacentaria del microorganismo Treponema pallidum. La transferencia de este microorganismo al feto ERRNVPHGLFRVRUJ debido a la infección materna no tratada puede tener lugar a lo largo de toda la gestación, aunque suele ocurrir durante el último trimestre. Normalmente, estos niños presentan sordera y alteraciones de los dientes. Estas anomalías congénitas pueden prevenirse mediante el tratamiento de la madre al principio del embarazo. El microorganismo que ocasiona la sífilis es muy sensible a la penicilina, antibiótico que no es perjudicial para el feto. 4. Varios virus de la familia de los herpesvirus pueden ocasionar ceguera y sordera fetal durante la infancia. El citomegalovirus puede cruzar la placenta, ser transmitido al bebé durante el parto y llegar a él a través de la leche materna. Los virus del herpes simple (generalmente el tipo 2, o herpes genital) se suelen transmitir inmediatamente antes o durante el parto. Las posibilidades de un desarrollo normal de estos bebés son escasas. Los bebés expuestos al virus en periodos más tempranos de la gestación pueden presentar microcefalia, convulsiones, sordera y ceguera; existe un riesgo de muerte del 50% si la enfermedad se disemina en el neonato. 5. El metilmercurio es teratogénico (ocasiona anomalías congénitas) en embriones humanos, especialmente para el encéfalo en desarrollo. Debido a que los ojos y los oídos internos se desarrollan como evaginaciones procedentes del encéfalo, puede entenderse que su desarrollo también se afecte. Además de que el metilmercurio pasa de la madre al feto a través de la placenta, el recién nacido puede recibir metilmercurio adicional a través de la leche materna. Son fuentes de metilmercurio el pescado procedente de aguas contaminadas, harina obtenida a partir de semillas tratadas con metilmercurio y carne de animales que se crían con alimentos contaminados. Capítulo 18 ERRNVPHGLFRVRUJ 1. La ausencia congénita de piel es muy rara. Pueden estar ausentes parches de piel, más a menudo en el cuero cabelludo, o a veces en el tronco y los miembros. Generalmente, los bebés afectados sobreviven, porque en 1 o 2 meses se produce la cicatrización sin incidentes. Sí persisten cicatrices desprovistas de pelo. Habitualmente, la causa de esta ausencia congénita de pelo, denominada aplasia cutis congénita, es desconocida. En la mayoría de los casos se origina de forma esporádica; sin embargo, algunos estudios genealógicos bien documentados muestran transmisión de este defecto de forma autosómica dominante. 2. Los parches blancos de piel en una persona de piel oscura son consecuencia de albinismo parcial (piebaldismo). Este defecto, que también afecta a personas de piel blanca, se hereda de forma autosómica recesiva. Estudios de microscopía electrónica revelan la ausencia de melanocitos en las áreas despigmentadas de la piel. Presumiblemente, la causa de este trastorno se encuentra en un defecto de la diferenciación de los melanoblastos causado por mutación genética. Estos defectos de la piel y el pelo no son susceptibles de ser tratados; sin embargo, pueden ser disimulados con cosméticos y tintes del pelo. 3. Las mamas, incluyendo las glándulas mamarias que contienen, de los hombres y las mujeres son similares al nacimiento. En el recién nacido es frecuente un ligero agrandamiento de las mismas, consecuencia de la estimulación producida por las hormonas de la madre que penetran en la circulación fetal a través de la placenta. Por tanto, un agrandamiento de las mamas es normal en los bebés varones tras el nacimiento, lo que no es indicativo de un trastorno del desarrollo sexual. 4. Es frecuente la aparición de una mama (polimastia) o un pezón (politelia) adicionales. La mama axilar puede crecer durante la pubertad o puede no ser detectada hasta que se produce la gestación. Las bases embriológicas de las mamas y pezones adicionales se encuentran en la presencia de las ERRNVPHGLFRVRUJ crestas mamarias, que se extienden bilateralmente desde la región axilar a la inguinal. Generalmente, solo se desarrolla un par de mamas; sin embargo, pueden formarse mamas en cualquier lugar a lo largo de las crestas mamarias. La mama o pezón adicional se suelen encontrar inmediatamente craneal o caudal a la mama normal. Las mamas o pezones axilares son muy infrecuentes. 5. Los dientes que están presentes al nacimiento reciben el nombre de dientes natales y se observan aproximadamente en 1 de cada 2.000 recién nacidos. En general son los incisivos centrales mandibulares los que están presentes. La existencia de dientes natales sugiere que el resto de los dientes erupcionará antes de lo normal. A menudo estos dientes se desprenden por sí mismos, constituyendo un riesgo de aspiración bronquial, por lo que son extraídos en ocasiones. Capítulo 19 1. No existe evidencia científica que indique que el uso ocasional de aspirina a dosis terapéuticas es perjudicial durante la gestación; sin embargo, no se ha demostrado que grandes dosis en cantidades subtóxicas (p. ej., para el tratamiento de la artritis reumatoide) sean inocuas para el embrión y el feto. Las mujeres gestantes deberían consultar con sus médicos las posibilidades de uso de medicamentos de venta libre. 2. Es prácticamente seguro que una mujer adicta a las drogas adictivas (p. ej., opiáceos) y las consuma durante la gestación dé a luz un bebé con signos de drogadicción. Sin embargo, realmente, las posibilidades que tiene el feto de sobrevivir antes de nacer son escasas; las tasas tanto de mortalidad como de nacimiento prematuro son altas en fetos hijos de madres drogadictas. 3. La teratogenicidad de todos los fármacos prescritos en Norteamérica está testada antes de su salida al mercado. La ERRNVPHGLFRVRUJ tragedia ocurrida como consecuencia de la administración de la talidomida evidenció la necesidad de mejorar los métodos de detección de potenciales teratógenos humanos. La talidomida no mostró teratogenicidad ni en ratas ni en ratones preñados, siendo como es un potente teratógeno en humanos si se administra entre las semanas 4 y 6 de gestación. Debido a las consideraciones éticas que conlleva el examen de los efectos de los medicamentos en embriones humanos, no hay modo de garantizar que ciertos fármacos que puedan ser teratógenos en humanos se comercialicen. La evaluación teratogénica en humanos depende de estudios epidemiológicos retrospectivos y de los informes de médicos sagaces. Fue así como se detectó la teratogenicidad de la talidomida. La mayor parte de las drogas nuevas incluyen una cláusula de exención de responsabilidad en el prospecto, tal como: «No se ha demostrado que este fármaco sea seguro en mujeres embarazadas». Ciertos medicamentos pueden usarse si, en opinión del médico, los potenciales beneficios sobrepasan los posibles riesgos. Todos los fármacos reconocidos como teratogénicos que pueden ser ingeridos por mujeres gestantes están disponibles únicamente bajo prescripción médica. 4. El consumo de cigarrillos durante la gestación es perjudicial para embriones y fetos. El efecto más adverso que causa es la restricción del crecimiento intrauterino. Las mujeres que dejan de fumar durante la primera mitad de la gestación tienen bebés con pesos al nacer cercanos a los que presentan los bebés hijos de madres no fumadoras. Se cree que el descenso del flujo sanguíneo placentario, que se piensa que es un efecto mediado por la nicotina, causa la reducción del flujo sanguíneo intrauterino. En comparación con los hijos de madres que no fuman durante la gestación, los bebés nacidos de madres que lo hacen pueden presentar más fácilmente anomalías congénitas, tales como fisura de labio y fisura de paladar. El crecimiento del feto de una mujer que fuma pero no inhala el humo todavía está comprometido, porque la ERRNVPHGLFRVRUJ nicotina, el dióxido de carbono y otras sustancias nocivas pasan a la circulación materna a través de las mucosas de la boca y la garganta. Estas sustancias llegan al embrión o feto atravesando la placenta. No es aconsejable fumar durante el embarazo. 5. La mayoría de los fármacos no producen anomalías congénitas en embriones humanos y fetos; sin embargo, una mujer gestante solo debería ingerir fármacos esenciales para su patología y prescritos por su médico. Sería insensato que una mujer embarazada con una infección respiratoria de vías bajas, por ejemplo, rehusara tomar medicamentos recomendados por su médico para curar su enfermedad; su salud y la de su embrión o feto podrían estar en peligro por la infección. La mayor parte de los fármacos, incluyendo sulfonamidas, meclizina, penicilina y antihistamínicos son considerados seguros. Igualmente, los anestésicos locales, las vacunas de virus muertos y los salicilatos (p. ej., la aspirina), a bajas dosis, no son considerados causantes de anomalías congénitas. ERRNVPHGLFRVRUJ Índice alfabético Los números de página seguidos de la letra f indican figuras, los seguidos de la letra t tablas y los seguidos de la letra c cuadros. A Abortos, espontáneos, 25c Acetilación, 302 Ácido acetilsalicílico, efectos fetales de, 291 retinoico, 296-297, 296f como teratógeno, 291 úrico, transporte placentario, 71f valproico, como teratógeno, 287t, 290 Acondroplasia, 220c-221c, 221f, 285, 285f Acrania, 218c, 218f Acromegalia, 221c Acrosina, fecundación y, 19 Acrosoma, 8f, 11 Acueducto cerebral, 245 vestibular, 267f ERRNVPHGLFRVRUJ Adenohipófisis, 245-246, 248f Agenesia anal, 144c renal, 76c bilateral, 154, 155f unilateral, 154c, 155f Agentes antineoplásicos, como teratógenos, 290 infecciosos como teratógenos, 287t, 292-294 transporte placentario, 72 Agua en el líquido amniótico, 76 transporte placentario, 71-72, 71f Agujero(s) ciego de la lengua, 104f interventriculares, 184f, 189f, 246-247, 250f magno, 215, 216f oval, 203, 206 antes del nacimiento, 183 permeable a una sonda, 191c, 194f persistente, 191c, 194f-195f tras el nacimiento, 183, 185f-186f Alantoides, 34, 78, 156, 157f Albinismo ERRNVPHGLFRVRUJ generalizado, 272c localizado, 272c Alcohol como teratógeno, 287t transporte placentario, 71f y anomalías congénitas, 289, 290f y crecimiento fetal, 61 y retraso cognitivo, 289 Alteración(es) de la coloración de los dientes, 277c, 290 genéticas, diagnóstico preimplantacional, 25c Alveolo, 123 desarrollo, 123, 123f Amelia, 231c, 231f, 287t, 288f Ameloblastos, 274-275, 275f grupos anómalos, 276c Amelogénesis imperfecta, 277c, 277f Amígdala(s) desarrollo, 208 palatina, 95 Aminoácidos en el crecimiento fetal, 61 transporte placentario, 71-72, 71f Aminopterina, como teratógeno, 290 Amnioblastos, 27 ERRNVPHGLFRVRUJ Amniocentesis, 62, 62f Amnios, 27, 66f, 69f-70f, 73f-74f, 76-77, 77f, 84f Ampolla, de la trompa uterina, 16, 19 Amputaciones intrauterinas, 294 Análisis de alfafetoproteína, 63 de vellosidades coriónicas, 62, 62f Andrógenos, como teratógenos, 287t, 289-290, 290f Anencefalia, 42c Aneuploidía, 280f, 281c Angioblastos, 42 Angiogénesis, 40-42, 41f, 229, 269 receptores tirosina cinasa, regulación por, 299-300 Angiomas cavernosos, 270c de la piel, 270c Anillo fibroso, 213 Ano, 73f atresia membranosa, 144c Anodoncia parcial, 276c total, 276c Anomalía(s) congénita(s), 279-294 anorrectal, 144c, 145f ERRNVPHGLFRVRUJ alta, 145c cromosómicas y estructurales, 283-285, 284f numéricas, 279-282, 280f de herencia dominante, 285 de los miembros, 231c de los riñones y el útero, 154c, 155f del corazón y los grandes vasos, 189 del encéfalo, 251 factores ambientales, 280f, 286-294 genéticos, 279-286, 280f herencia multifactorial y, 279, 280f, 294 muertes infantiles y, 279 rectal, baja, 144c teratología, 279 craneofaciales, 287t, 291-292 cromosómicas abortos espontáneos y, 25c edad materna y, 281, 282t en embriones abortados de forma espontánea, 279 estructurales, 283-285, 284f numéricas, 279-282, 280f de fusión, 154c de la oreja, 267c ERRNVPHGLFRVRUJ Anovulación y hormonas, 14c Anoxia fetal, cordón umbilical y, 76 Anquiloglosia, 104c, 104f Antagonista del ácido fólico, como teratógeno, 290 Anterior, como término descriptivo, 4f Antibióticos, como teratógenos, 290 Anticoagulantes, como teratógenos, 290 Anticonceptivos orales efectos fetales, 290 y ovulación, 14c Anticonvulsivantes, como teratógenos, 290 Anticuerpos protección placentaria, 72 transporte placentario, 71f Antígenos de hematíes, transporte placentario, 71f Antro mastoideo, 95, 265 Aorta, 88f, 188 cayado aórtico derecho, 202c, 202f coartación, 200c, 201f posductal, 200c, 201f preductal, 200c, 201f yuxtaductal, 200c dorsal, 84f ramas, 176-178 válvulas semilunares, 193f ERRNVPHGLFRVRUJ Aparato biliar, desarrollo, 127-130 cardiovascular, 175-208 desarrollo, 40-42, 41f digestivo, 125-146, 126f genital, desarrollo, 160-167 respiratorio, 117-124 urinario, desarrollo, 147-158 urogenital, 147-174 Apariencia adoquinada, 75 Apéndice(s) auriculares, 267c del epidídimo, 150t desarrollo, 136, 138f retrocecal, 136 retrocólico, 136 subhepático, 140c vesicular, 150t Aplasia tímica, 287t Apoptosis, 106-107 endometrial, implantación y, 27 y desarrollo de los miembros, 226 del oído, 265 Aracnoides, 237-238 ERRNVPHGLFRVRUJ Arco(s) aórticos, 198, 199f faríngeos, 50, 51f, 91-92, 92f-93f anomalías congénitas de las arterias, 202 cartílagos, derivados, 91, 94f, 94t componentes, 91-92, 94t cuarto, cartílago, derivados, 91, 95f músculos, 91, 223 nervios, 91-92, 254f, 255 primero, 95f cartílago, 91 síndrome, 99c-100c, 100f quinto, derivados, 198 segundo, 95f sexto, cartílago, derivados, 91, 95f tercero, cartílago, 91 neural, 213, 214f Área cardiogénica, 33 Areola, 273f Arteria(s) aorta, V. Aorta, V. Arco(s), aórticos axial, primaria, 228f, 229 braquial, 228f, 229 profunda, 228f carótidas ERRNVPHGLFRVRUJ común, 198, 199f, 201f externa, 199f-200f interna, 198, 199f central de la retina, 257, 257c-259c coriónicas, 69 cubitales, 228f, 229 de los arcos faríngeos, 176-178, 176f, 198f del intestino primitivo anterior, 85f medio, 85f derivados del par, 91, 198-200, 198f del cuarto arco faríngeo, 198, 199f del primer arco faríngeo, 198, 198f del quinto arco faríngeo, 198 del segundo arco faríngeo, 198 del sexto arco faríngeo, 199f, 200 del tercer arco faríngeo, 198, 199f doble del arco faríngeo, 200c, 201f endometriales, 65-67, 69-70, 69f, 71f espirales, 27-28, 67-70, 69f, 71f femoral profunda, 228f, 229 fetal, 70f grandes, transposición, 196c-197c, 196f hialoidea, 257, 258f, 261f persistencia, 262c ERRNVPHGLFRVRUJ ilíacas comunes, 150, 153f, 178 internas, 179, 204f-205f intercostales, 178, 213 intrasegmentarias, 176-178, 176f, 213, 228f lumbares, 178 maxilares, 198, 198f mesentérica inferior, 83, 141 superior, 83, 133 oftálmica, rama, 257 pudenda, 142 radiales, 228f, 229 ramas estapedias, 198 renales, 150, 153f-154f accesorias, 150c sacras, laterales, 178 subclavia, anómala, 202c, 203f derecha, anómala, 202c tibiales, 228f, 229 tronco celíaco, 83, 125 umbilicales, 69, 69f, 71f, 206 al nacimiento, 206 ausencia, 75c, 76f destino, 176f, 178-179 ERRNVPHGLFRVRUJ vertebrales, 176 vitelinas, 142f, 176f, 178-179 y venas centrales de la retina, 257, 257c-259c, 260f renales accesorias, 150c Articulaciones cartilaginosas, 211, 213f costovertebrales, 214f, 215 desarrollo, 211, 213f fibrosas, 211, 213f neurocentrales, 213, 214f sinoviales, 211, 213f costovertebrales, 214f, 215 Artrogriposis, 229c Asa bulboventricular, 180f, 181-182 de Henle, 147 de intestino primitivo medio, rotación, 133-136 de la nefrona, 147 Asfixia, intrauterina, deficiencia de surfactante pulmonar, 124c Aspirina, efectos fetales, 291 Asta(s) grises anteriores, 237 laterales, 237 ERRNVPHGLFRVRUJ posteriores, 237 temporal, 247 Astroblastos, 233 Atresia aórtica, 197c biliar extrahepática, 130c duodenal, 126c-127c, 130f esofágica, 120c, 125c laríngea, 117c rectal, 145c traqueal, 120c Aurícula común, 191c izquierda, formación, 183, 188f primitiva, 182, 182f, 187f partición, 183, 184f-186f Autosomas, 279 Axones célula ganglionar, 260f motores, 226 sensitivos, 226 B Bacteria, transporte placentario, 71f Barras esternales, 215 ERRNVPHGLFRVRUJ Bazo(s) accesorio, 133c desarrollo, 133, 208 Bebé colodión, 270c Benzodiazepinas, como teratógenos, 291-292 Bifenilos policlorados, como teratógenos, 287t, 292 Bilirrubina conjugada, transporte placentario, 72 Blastema metanefrogénico, 147, 151f Blastocele, 21, 22f Blastocisto formación, 21-25, 22f implantación, 27, 28f extrauterina, 31c inhibición, 31c lugares, 29, 30f-31f unión al epitelio endometrial, 21-25, 23f Blastómeros, 21, 22f Bocio, congénito, fármacos tiroideos y, 291 Bolsa(s) de Rathke, 245 faríngeas, 92-96, 93f, 96f, 98f derivados, 95-96, 97f omental, 126 Braquicefalia, 217f, 218c, 219f, 282t Bronquios ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo, 120-124, 122f segmentarios, 120 Bulbo(s) cardíaco en las paredes ventriculares, 188, 190f partición, 188, 192f olfatorio, 255 piloso, 270-271 sinovaginales, 165 C Cadera, displasia congénita de, 294 Cadherinas, 295-296, 296f Calcitonina, producción celular, 95 Cálices desarrollo, 147, 152f renales mayores, 147 menores, 147 Calvaria (bóveda craneal), 215, 217f, 290-291 Cámaras acuosas, desarrollo, 262 Campo(s) cardíaco primario (CCP), 175 ungueales, 272, 272f Canal(es) ERRNVPHGLFRVRUJ auriculoventricular, partición, 182f neural, 233, 235f, 237f notocordal, 33, 37f pericardioperitoneales, 83, 86, 87f-88f, 120 semicirculares, 264 Capa(s) basal del endometrio, 5, 7f en el desarrollo de la piel, 269, 270f compacta, del endometrio, 5, 7f esponjosa, del endometrio, 5, 7f funcional, del endometrio, 5, 7f, 65 germinativas derivados, 45, 48f formación, 33-34 intermedia, en el desarrollo de la piel, 269, 270f Capilares fetales, 70f endotelio, 70f Cápsula glomerular, 149f, 152f ótica cartilaginosa, 264 Cara, desarrollo, 105-108, 106f Características sexuales, secundarias, 5 Carbohidratos, transporte placentario, 71f Carbonato de litio, como teratógeno, 287t, 291 ERRNVPHGLFRVRUJ Carboxihemoglobina, consumo de cigarrillos, 289 Cardiopatía(s) cianótica, 196f congénitas, 189 Cartílago(s) de las placas epifisarias, 210-211, 212f, 219 desarrollo, 209-211 hialino, 211, 213f modelos óseos, 219, 220f hipofisario, 215, 216f histogénesis, 209 laríngeos, 117 paracordal, 215, 216f Cataratas, congénitas, 263c, 293f Caudal, como término descriptivo, 4f Cavidad(es) amniótica, 84f formación, 27-29, 28f articular, 211 coriónica, 29, 30f, 66f, 77f corporal, 83-90 V. también las cavidades corporales específicas embrionaria, 83-86, 85f división, 83-86 exocelómica, 27 medular de un hueso largo, 210-211, 212f ERRNVPHGLFRVRUJ nasales, desarrollo, 107f, 108-109 pericárdica, 83, 84f, 86f desarrollo, 180f, 182 futura, 83, 84f peritoneales, 83, 84f, 86f futuras, 83 pleurales futuras, 83 primitivas, 83 timpánica, 95, 264-265 uterina, 66f, 75f CelomaV. también cavidades corporales específicas embrionario, 84f extraembrionario, 29, 29f, 83, 84f, 86f intraembrionario, 83, 84f, 86f desarrollo, 36, 39f pliegues embrionarios y, 84f Células C, 95 ciliadas, 264 citotrofoblásticas persistentes, 70f cromafines, 254 de Hofbauer, 70f de Kupffer, hepáticas, 129 de la cresta neural, 34 ERRNVPHGLFRVRUJ e inervación de los miembros, 226 y desarrollo de la laringe, 117 de los dientes, 274 de los ganglios vertebrales, 237, 240f del ojo, 263 del sistema nervioso, 253 y mielinización de las fibras nerviosas, 239 de Schwann, vaina, 239 deciduales, 27, 65 secretoras, 28 germinales primordiales, 78, 161, 161f hematopoyéticas, de la médula ósea, 209-210 madre, 295 adultas, 303 cancerosas (CMC), 303 diferenciación versus pluripotencialidad, 303 embrionarias (CME), 303 humanas, 1 pluripotenciales inducidas, 303, 303f mesenquimatosas, 33, 36f, 233 mioepiteliales, 270 miogénicas precursoras, 222 neuroectodérmicas, 34 parafoliculares, 95 ERRNVPHGLFRVRUJ pluripotenciales, 46-47 satélite, 253 secretoras, 270 de glucagón y somatostatina, pancreáticas, 130-132 Cemento, dental, 274 Centrómero, 8 Centros de condrificación, 213, 214f, 226 Centrum, 213, 214f Cerebelo, 242, 244-245, 244f Ciclo(s) menstrual, 15-16, 15f anovulatorio, 14c fase(s), 15-16, 15f lútea, 16 menstrual, 16 proliferativa, 16 isquemia de las arterias espirales, 16 ovárico, 13-15, 13f-15f reproductivos femeninos, 13-16, 13f Ciego desarrollo, 136, 138f y apéndice subhepático, 140c Cigarrillos consumo, en el crecimiento fetal, 61 efectos fetales, 289 ERRNVPHGLFRVRUJ Cigosidad de los gemelos, 81c Cigoto, 1, 2f-3f, 19 segmentación, 21, 22f Circulación sanguínea fetal, 69f, 203, 20 fetoplacentaria, 69, 71f maternoplacentaria, 69-70 neonatal, 202-206, 205f placentaria, 70f uteroplacentaria, 27-28 primitiva, 40, 41f Circunvoluciones, cerebrales, 250-251 Cisterna del quilo (cisterna chyli), 206 Citomegalovirus como teratógeno, 287t, 292 transporte placentario, 71f Citotrofoblasto, 25, 70f Clítoris, 5, 8f desarrollo, 167, 168f Cloaca, 141-142 partición, 141-142, 143f Clonación, 1 Cocaína, como teratógeno, 287t, 292 Cóclea, 264 Cojinetes endocárdicos, 182f, 183, 184f ERRNVPHGLFRVRUJ defectos con comunicaciones interauriculares de tipo foramen primum, 191c, 195f Cola de caballo, 238-239 Colículo inferior, 245, 246f seminal, 150t superior, 245, 246f Coloboma(s) de la retina, 259c del iris, 259c, 262f del párpado, 263c palpebrales, 263c Colon localizado a la izquierda (ausencia de rotación del intestino primitivo medio), 139c Columna(s) celular intermediolateral, 256 grises dorsales, 237 vertebral desarrollo, 212-213, 214f fase cartilaginosa, 213, 214f ósea, 213-215 formación, 34 Comisura(s) anterior, 250 cerebrales, 250-251 ERRNVPHGLFRVRUJ del hipocampo, 250 Compactación, de blastómeros, 21 Complejo de disrupción amniótico, 78c Componentes eferentes (branquiales) viscerales especiales, 91-92 Comunicación(es) interauriculares (CIA), 191c, 195f, 288f intercelular, 295-296 interventriculares (CIV), 196c, 202f, 288f Conductillos eferentes, 147, 150t, 163-165, 164f Conducto(s) anal, 142, 144f arterioso, 206, 206f persistente, 206c, 206f auditivo externo, 96, 265, 266f-267f atresia, 267c ausencia, 268c cervical, 5, 73f cístico, 129-130 coclear, 264 eyaculador, 5-6, 6f, 150t, 156, 164f, 166f colédoco, 129-130 de Gartner, 150t deferente, 5-6, 6f, 150t, 163-165, 164f del epoóforo, 150t endolinfático, 264, 265f, 267f ERRNVPHGLFRVRUJ epididimario, 162f, 163, 164f excretores de las glándulas lagrimales, 263 galactóforos, 272, 273f genitales, desarrollo, 163-166, 164f-165f femeninos, 165-166, 167f masculinos, 163-165 hepáticos, 129-130, 130c accesorios, 130c hialoideo, 262 inguinales, desarrollo, 170 linfático, 206, 207f mesonéfricos, 150t, 163, 165f nasolagrimal, 106-107 nasopalatino, 110 onfaloentérico, 45, 46f, 53, 83 restos, 141c, 142f pancreático, 130-132 accesorio, 130-132 paramesonéfrico, 150t, 163, 165, 165f radicular, 274-275 reuniens, 264 semicirculares, 264, 265f sudoríparo, primordio, 270 tirogloso, 100 quistes y senos, 101c, 101f-102f ERRNVPHGLFRVRUJ venoso, 203, 204f, 205-206 Conexones, 295 Conjuntiva palpebral, 263 Cono arterioso, 179-181, 190f medular, 238-239 Consumo excesivo de alcohol, durante la gestación, 289 Copas ópticas, 257, 260f Cópula, 103 Corazón, 84f, 86f, 176f anomalías congénitas, 189 desarrollo tardío, 179-189, 181f temprano, 175-179, 176f primitivo, 33, 41f, 45, 47f circulación a través, 182, 182f partición, 182-183 sistema de conducción, 189 venas asociadas con, desarrollo, 175 Cordoma, 213c Cordón(es) hepáticos, 129 nefrogénico, 147, 148f-149f umbilical, 67f, 73f-74f, 76, 77f, 84f formación, 45, 46f ERRNVPHGLFRVRUJ nudos falsos, 76 verdaderos, 76 prolapso, 76 Coriocarcinomas, 42c Corion, 29, 73f frondoso, 65 liso, 65, 66f-69f velloso, 65, 66f-68f, 77f Córnea, desarrollo, 261f, 263 Coroides, desarrollo, 259 Corona radiada, 8f, 11 Corpúsculo polar primero, 9f, 11 segundo, 19, 20f, 282c renal, 147 Corteza cerebelosa, 244-245 atrofia, 252f suprarrenal, 158, 160f Cortisol, parto y, 72-74 Costillas accesorias, 214f, 218c, 218f cervicales, 218c, 218f ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo, 214f, 215 falsas, 215 flotantes, 215 verdaderas, 215 Cotiledones, 67, 68f, 74f, 75 Craneal, como término descriptivo, 4f Cráneo bífido, 251f, 252c crecimiento posnatal, 217 desarrollo, 215-217, 216f recién nacido, 216-217 Craneofaringioma, 251c, 251f Craniosinostosis, 217f, 218c, 219f Crecimiento fetal, factores que influyen, 61 uterino, durante la gestación, 72 Cresta(s) ampulares, 264 bulbares, 188, 190f, 192f dérmicas, 269 ectodérmica apical (CEA), 220f, 225 epidérmicas, 269, 270f gonadal, 160, 161f mamarias, 272, 273f mesonéfricas, 51-53, 55f ERRNVPHGLFRVRUJ neural desarrollo, 233, 234f, 240f formación, 34, 40f paredes, 209 terminal, 183, 187f troncales, 188 urogenital, 147, 148f Cretinismo, congénito, 291 Criptas tonsilares, 95 Criptorquidia, 173c, 173f Cristalino, desarrollo, 260-262, 261f Cromátida, 8-11 Cromatina sexual, 279c-281c Cromosoma(s) de doble cromátida, 8 deleción, 284f, 285 duplicación, 284f en anillo, 284f, 285 homólogos, 8, 279 inversión, 284f no disyunción, 11c, 279, 280f rotura, 283 sexuales no disyunción, 12f trisomía, 282, 283f, 284t ERRNVPHGLFRVRUJ translocación, 283-285, 284f X inactivación, 279c-281c Cronogramas embrionarios, 288f, 289 Cuarta semana, desarrollo humano, 50-51, 52f Cubierta citotrofoblástica, 42, 43f, 65-67, 69f Cuello del útero, 5, 75f torcido, 224f Cuerdas tendinosas, 188, 191f vocales, 117 Cuerpo(s) albicans, 14-15 calloso, 250 cavernoso, pene, 150t ciliar, desarrollo, 259 estriado, 247, 250, 250f lúteo, 14-15, 14c, 72 mamilares, 245 ultimofaríngeo, 95, 98f vertebral, 215 vítreo, 262, 262f Cultivos de células, fetales, 62-63 Cúmulo oóforo, 14 ERRNVPHGLFRVRUJ Curvatura(s) cervicales, 240-242 encefálicas, 240-242, 243f mayor del estómago, 125 mesencefálica, 240-242 pontina, 236f, 240-242, 244 Cutícula, 272 D Decidua, 65, 66f basal, 65, 66f, 69f capsular, 65, 66f, 67 en degeneración, 66f parietal, 65, 66f, 67, 69f Dedos supernumerarios, 229c, 230f Defectos del tubo neural (DTN), 42c, 239, 242f, 251 causas, 239c Déficit materno de iodo, 291 Deformación, 279 Deleción, cromosómica, 284f, 285 Dentina, 274, 275f, 277c Dentinogénesis imperfecta, 277c, 277f Derivados de la estreptomicina, como teratógenos, 290 Dermatoglifos, 269 Dermatoma, 226-227, 227f ERRNVPHGLFRVRUJ Dermis, 269 Dermomiotomo, 209 Desarrollo humano etapas tempranas, 2f-3f introducción, 1-4 primera semana, 19-25 segunda semana, 27-31 semanas cuarta a octava, 45-56 aspectos destacados, 50-55, 50t tercera semana, 33-44 Descamación, 269, 270f Determinación sexual, 161, 162f fetal, 166c-167c Dextrocardia, 189c, 194f aislada, 189c con situs inversus, 189c Diabetes mellitus, efectos fetales, 294 Diáfisis, 209-210 Diafragma, 83-90 defecto posterolateral, 89c, 89f desarrollo, 86-89, 88f eventración, 89c inervación, 88-89 pilares, 87, 88f primitivo, 87 ERRNVPHGLFRVRUJ primordio, 87 tendón central, 83, 86-87, 86f, 88f Diagnóstico prenatal no invasivo, 63 Diazepam, uso durante la gestación, 291-292 Diencéfalo, 240, 243f, 245-246, 247f, 249f Dientes alteraciones de la coloración, 277c, 290 anomalías numéricas, 276c, 277f anómalos morfológicamente, 276c desarrollo, 273-276 fase de campana, 274-275, 275f-276f de casquete, 274, 275f de yema, 273-274, 274f-275f sífilis y, 276c tetraciclina y, 277c, 277f, 287t, 290 erupción, 275-276 orden y edad normal, 274t forma, variaciones, 276c, 277f fusionados, 277c incisivos, 274, 274t, 275f permanentes, 273-274, 275f-276f, 276 raíces, 274-275, 275f supernumerarios, 276c, 277f temporales, 273-274, 275f ERRNVPHGLFRVRUJ desprendimiento, orden y edad normal, 274t Dietilestilbestrol, como teratógeno, 287t Difusión, en el transporte placentario facilitada, 71 simple, 71 Dilatación, en el trabajo del parto, 74 Dióxido de carbono en el sistema de transporte, 65 transporte placentario, 71, 71f Dirección, términos descriptivos, 4f Discinesia ciliar primaria, 124c Disco(s) embrionario bilaminar, 27, 28f formación, 27-29 trilaminar, 33, 35f plegamiento, 45 intercalados, 224 intervertebrales (IV), 213, 214f Disgenesia gonadal, 169c XY, 169c Dispermia, 282c Displasia, 279 ectodérmica, congénita, 276c Dispositivo intrauterino, e implantación, 31c ERRNVPHGLFRVRUJ Disrupción, 279 Divertículo, 34 cecal, 136 de Meckel, 141c hepático, 127-129 hipofisario, 245-246, 248f ileal, 141c, 141f-142f laringotraqueal, 117, 118f metanéfrico, 147-150, 153f neurohipofisario, 245, 248f División del cigoto, 21, 22f meiótica primera, 8, 10f en la espermatogénesis, 9f, 11 en la ovogénesis, 10f, 11 segunda, 8-11 en la espermatogénesis, 9f, 11 en la ovogénesis, 9f, 11 Dolly (oveja clonada), 1 Dolor intermenstrual (mittelschmerz) y ovulación, 14c Dorsal, como término descriptivo, 4f Dotación de cromosomas sexuales, 160 anómala, 163c Drogas, efectos fetales, 292 ERRNVPHGLFRVRUJ Duodeno, desarrollo, 126 Duramadre, 237-238 E Ecografía de atresia duodenal, 126c-127c, 130f de embriones, 49c, 51f del saco coriónico, 65c intravaginal, de un embrión de 4 semanas, 41f para el examen del estado fetal, 62, 62f transabdominal, 166c transvaginal, 29 Ectodermo, 48f superficial, 263 Ectopia cordis, 191c, 194f cruzada y fusionada, 154c Ectrodactilia, 229f Edad de concepción, 59f de fecundación, estimación, 57, 58t gestacional, 60f determinación, 65c imagen de resonancia magnética, 60f materna, anomalías cromosómicas y, 281, 282t ERRNVPHGLFRVRUJ ósea, 220c Efectos del alcohol en el feto, 289 Electrolitos, transporte placentario, 71f, 72 Embarazo tubárico, 31c Embrioblasto, 21 Embriología avances, 1 importancia, 1 términos descriptivos, 1, 4f Embrión(es) anómalo, y abortos espontáneos, 25c desarrollo, control, 45-49 edad, estimación, 49, 49f, 50t etapas del desarrollo, estimación, 50t examen ecográfico, 49c, 51f ilustración, 86f plegamiento, 45, 46f-47f, 84f de la cabeza y la cola, 45 lateral, 45, 47f, 83 tetraploide, 282c Embriotrofo, 27-28 Eminencia caudal, 50, 54f hipofaríngea, 103-104 Enanismo, 220c-221c ERRNVPHGLFRVRUJ Encéfalo anomalías congénitas, 251 desarrollo, 239-251, 243f-244f, 246f-247f envoltura protectora (neurocráneo), 215 fetal, superficies lateral y medial, 250f hernia, 251f primordio, 45 vesículas, 243f Encía, desarrollo, 274, 275f Endocardio, 179, 179f, 193f Endodermo, 48f embrionario, 33, 36f Endometrio, 5, 65, 75f capa funcional, 65 Endotelio, de los capilares fetales, 70f Enfermedad de Hirschsprung, 144c, 144f de la membrana hialina, 124c de Minamata, 292 hemolítica del recién nacido, 72c, 277c renal poliquística, 154c autosómica dominante (ERPAD), 154c Entrada a la laringe, primitiva, 117 Enzimas de la mucosa tubárica, 19 Epéndimo, 233 ERRNVPHGLFRVRUJ Epiblasto, 27 Epicardio, 179, 180f Epidermis, desarrollo, 269, 270f Epidídimo, 5-6, 6f apéndice, 150t Epífisis, 209-210, 219 Epigenética, 295, 301-303 Epiglotis, desarrollo, 117 Epispadias, 156c, 170c Epitálamo, 245, 247f Epitelio del cristalino, 261f anterior, 261f subcapsular, 260-262 del esmalte externo, 274, 275f interno, 274, 275f endometrial, unión del blastocisto, 21-25, 23f pigmentario de la retina, 257, 257c-259c, 259f, 262f Eponiquio, 272, 272f Epoóforo, 150t Eritroblastosis, fetal, 72c Esbozos de los miembros, 224, 226f inferiores, 50-51, 51f, 55f, 224 ERRNVPHGLFRVRUJ superiores, 50-51, 54f, 224 dentarios, 273-274, 274f-275f mamarios, 272 Escafocefalia, 217f, 218c, 219f Escala timpánica, 264 vestibular, 264 Esclera, desarrollo, 259 Esclerotomos, 211-212, 214f Escoliosis, congénita, 218c Escroto, 5-6, 6f Esmalte, diente, desarrollo, 274, 275f Esófago, 88f desarrollo, 125 fracaso en la recanalización, 125c meso dorsal, en el diafragma, desarrollo, 87 Espacio(s) celómicos extraembrionarios, 28f, 29 intervelloso, 42, 43f, 65-68, 68f-69f sangre materna, 289 intrarretiniano, 257, 258f, 262f perilinfático, 264, 266f subaracnoideo, 237-238, 245 Espermatocitos, 9f, 11 Espermatogénesis, 9f, 11 ERRNVPHGLFRVRUJ Espermatozoides cola, 11 contaje, 16c-17c definición, 8 maduración, 17 maduros, 11 ovocitos, comparación, 11 partes, 8f reacción del acrosoma, 20f transporte, 16 viabilidad, 17 Espermiogénesis, 9f, 11 Espina bífida, 239, 241f con meningocele, 239c, 241f con mielomeningocele, 239c, 241f con mielosquisis, 241f oculta, 239c, 241f-242f quística, 239c, 241f Esplacnopleura, 36 Esqueleto apendicular, desarrollo, 219 axial anomalías congénitas, 218f desarrollo, 211-217, 214f, 216f malformaciones, 220c-221c ERRNVPHGLFRVRUJ Estenosis anal, 144c aórtica, 197c de la válvula pulmonar, 197c del acueducto cerebral, congénita, 252c duodenal, 126c esofágica, 125c hipertrófica del píloro, 126c infundibular, 197c traqueal, 120c Esterasas, fecundación y, 19 Esternón, desarrollo, 215 Estigma, 14, 15f Estómago desarrollo, 125-126, 134f mesos, 126 rotación, 125-126 Estomodeo, 45, 91, 125 Estrato córneo, 269, 270f-271f espinoso, 270f-271f germinativo, 269, 270f-271f granuloso, 270f-271f lúcido, 270f-271f Estrógenos ERRNVPHGLFRVRUJ desarrollo mamario y, 272 trabajo del parto y, 72-74 Etisterona, evitación en la gestación, 289-290 Expulsión, en el trabajo del parto, 74 Extrofia de la vejiga urinaria, 156c, 158f-159f F Factor(es) ambientales, y anomalías congénitas, 280f, 286-294 angiogénico, células de la teca y, 13 de crecimiento transformador β, 182, 297, 297f determinante de testículos (TDF), 163 temprano de embarazo, 21 de crecimiento fibroblástico en el desarrollo de los miembros, 225 del páncreas, 130 de transcripción, 295, 300-301 hélice-asa-hélice básicos, 301 maternos, como teratógenos, 294 mecánicos, como teratógenos, 294 Falo primitivo, 150t, 166 FármacosV. también fármacos específicos antihipertensivos, como teratógenos, 290-291 como teratógenos, 287t, 289-292 psicotrópicos, efectos fetales, 291-292 ERRNVPHGLFRVRUJ tiroideos, como teratógenos, 291 transporte placentario, 71f, 72 Fase del ciclo menstrual lútea, 16 menstrual, 16 proliferativa, 16 del desarrollo dentario de campana, 274-275, 275f-276f de casquete, 274, 275f de yema, 273-274, 274f-275f Fecha de la última regla (FUR), 57 probable de parto, 61 Fecundación, 1, 2f-3f, 19 acrosina y, 19 fases, 19, 20f ilustraciones, 21f in vitro, 24f, 25c resultados, 19 Fenilcetonuria, efectos fetales, 294 Fenitoína (Dilantina), como teratógeno, 287t, 290 Fenobarbital, uso durante la gestación, 290 Feto amniocentesis diagnóstica, 62, 62f ERRNVPHGLFRVRUJ circulación, 204f cultivos celulares, 62-63 ecografía, 62, 62f cardíaca, 188c estado, procedimientos de examen, 62-63 femenino, masculinización, 287t, 289-290 imágenes de resonancia magnética, 63 muestras de sangre del cordón umbilical por vía percutánea, 63 de vellosidades coriónicas, 62 pre-viable, 58t vasos, derivados, 204-206 agujero oval y fosa oval, 205f arterias umbilicales y ligamentos abdominales, 205f conducto arterioso y ligamento arterioso, 205f venoso y ligamento venoso, 205f vena umbilical y ligamento redondo del hígado, 205f viable, 58t Fibras del cristalino primarias, 260-262 secundarias, 260-262 Fibroblastos, 222 Fibrocartílago, 211, 213f Fijación congénita, del estribo, 266c-267c ERRNVPHGLFRVRUJ Filum terminal, 239 Fimbrias, de la trompa uterina, 16 Fístula(s) anoperineal, 144c, 145f cervical (branquial), 96c rectocloacal, 145f rectouretral, 145c, 145f rectovaginal, 145c, 145f rectovesical, 145c traqueoesofágica, 120c, 121f y quistes linguales congénitos, 103c Fisura(s) coroidea, 247, 250f facial(es), 112c, 114f oblicuas, 112c media anterior, 237 palatina, 112c, 113f, 115f bilateral, 252f ópticas, 257 retinianas, 257, 258f, 260f Focomelia, 231c Folículos pilosos, 270-271, 271f ováricos, 150t desarrollo, 13, 13f-14f ERRNVPHGLFRVRUJ primitivos, 57 tiroideos, 102 Fondo del útero, 5, 72 Foramen primum, 183, 184f-186f secundum, 183, 185f-186f Formación de bilis, 129 de orina, fetal, 57, 147 Fosa oval, 206 primitiva, 33, 35f Fosfato cálcico, 209 Fosita(s) anal, 125 cristalinianas, 257, 258f mamaria, 272, 273f óticas, 50-51, 54f, 264 Futura cavidad pericárdica, 83, 84f peritoneal, 83 pleural, 83 G Gametogénesis, 8-11, 8f ERRNVPHGLFRVRUJ anómala, 11c, 12f normal, 9f Gametos, transporte, 16 Ganglio(s) autónomos, 253 espiral, 255, 264 paravertebrales, 256 preaórticos, 255-256 simpáticos, 255-256 trigeminal, 255 vertebrales, 254 desarrollo, 237, 240f vestibular, 255 Gases, transporte placentario de, 71 Gastrosquisis, 139c, 139f Gastrulación, 33-34 Gelatina de Wharton, 76 Gemelo(s) determinación de la cigosidad, 81c dicigóticos, 78, 79f membranas fetales y, 78-79, 79f-80f monocigóticos (MC), 79, 80f-81f, 279c-281c monocoriónicos-diamnióticos, MC, 81c unidos (siameses), 82c Gen(es) ERRNVPHGLFRVRUJ constitutivos (housekeeping), 286 del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico, mutación, y acondroplasia, 220c-221c, 285 edición, 304, 304f especiales, 286 Homeobox (Hox), 65 y craniosinostosis, 217f, 218c inactivación, 279c-281c mutante, anomalías congénitas y, 285-286 nomenclatura internacional estándar, 296t PAX, 301 Genitales externos ambiguos, 287t desarrollo, 166-167, 168f femeninos, 167 masculinos, 160f, 166-167, 168f Genoma humano, 285-286 Germen dentario, 274, 277c Gestación(es) crecimiento uterino durante, 72 ectópicas, 31c, 31f múltiples, 78-82 Gigantismo, 221c Ginecomastia, 272c Glande del pene, 156-158 Glándula(s) ERRNVPHGLFRVRUJ bulbouretrales, 164f, 165 genitales auxiliares, femeninas, 166 desarrollo femeninas, 165-166, 167f masculinas, 163-165 lagrimales, desarrollo, 263 mamaria(s) desarrollo, 272, 273f primitiva, 272 paratiroides alteración del número, 101c ectópicas, 101c inferiores, 95 superiores, 95 parauretrales, 150t, 164f, 166 parótidas, 105 pineal, 245 pituitaria desarrollo, 245, 248f neurohipófisis, 248f origen y terminología, 248t y ciclos reproductivos femenino
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