Capítulo 28: Cáncer de nasofaringe - Manual de Oncología 7e

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CAPÍTULO 28: Cáncer de nasofaringe
Federico Maldonado Magos; Gabriela Sebastián Barajas; Francisco Javier Lozano Ruiz; Raymundo Hernández Montes de Oca; Alejandra Espinosa
Garrido
ANATOMÍA
La nasofaringe tiene una forma cuboidea, las paredes laterales están formadas por la tuba auditiva, el torus tubario y por la fosa de Rosenmüller. El
techo está limitado por la hipófisis, amígdala faríngea y la base del cráneo. Anteriormente la nasofaringe se limita por la coana posterior y la cavidad
nasal, y el límite posterior está dado por los músculos de la pared faríngea posterior. Inferiormente finaliza a nivel de una línea imaginaria horizontal,
formada por la superficie superior del paladar blando y la pared faríngea posterior.
EPIDEMIOLOGÍA
El carcinoma nasofaríngeo es un carcinoma epitelial que surge de la mucosa de la nasofaringe, siendo el sitio más frecuentemente afectado el receso
faríngeo (fosa de Rosenmüller). Se considera una entidad distinta al resto de los carcinomas que surgen en cabeza y cuello por su evolución biológica
particular. De acuerdo con la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer, en 2018 se presentaron aproximadamente 129 000 nuevos casos,
lo que representó 0.7% de todos los tumores diagnosticados en ese año; sin embargo, su distribución geográfica es desbalanceada, más de 70% de
estos nuevos casos se presentaron en el este y sureste de Asia, con una incidencia de 47.7% en China comparado con 1.7% en EE. UU. Su incidencia ha
disminuido en todo el mundo, en Hong Kong bajó 30% en un periodo de 20 años, debido tanto a cambios ambientales como en el estilo de vida. Es
más frecuente en hombres que en mujeres, con una relación 2.5:1 en zonas de alta incidencia.1
ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La distribución geográfica específica de esta patología la asocia con factores de riesgo determinados, incluyendo la infección por el virus de Epstein­
Barr (VEB), factores genéticos y ambientales. Se ha demostrado el papel del VEB como agente etiológico primario en la patogenia del carcinoma
nasofaríngeo mediante la detección del ADN del VEB y la expresión del gen del VEB en lesiones precursoras y células tumorales. Las células de
carcinoma nasofaríngeo expresan un subgrupo específico de proteínas latentes de VEB, que incluyen antígeno nuclear 1 del VEB EBNA1 y dos
proteínas integrales de membrana, proteína de membrana latente 1 (LMP1) y proteína de membrana latente 2 (LMP2), las cuales alteran múltiples vías
celulares, promueven la proliferación celular, regulan el microambiente del huésped y, por lo tanto, provoca la expansión clonal de células epiteliales
nasofaríngeas preinvasivas infectadas por VEB.
También se han identificado genes que incrementan la susceptibilidad y el riesgo para desarrollar carcinoma nasofaríngeo, el que confiere mayor
riesgo en los portadores para el desarrollo de esta enfermedad es el que reside en la región del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del
cromosoma 6p21.2
Un estudio reciente también correlacionó variantes de líneas germinales heterocigotos patogénicos del gen MST1R, el cual codifica un receptor de
superficie de células estimulantes de macrófagos, que es clave en la defensa del huésped en contra de la infección viral, y se ha asociado con
carcinoma nasofaríngeo de inicio en edades tempranas, el cual podría apoyar el escrutinio en población susceptible.3 Además de la infección por VEB,
existen otros factores de riesgo como son la historia familiar de cáncer de nasofaringe, tabaquismo activo y pasivo, consumo de nitrosaminas volátiles
(pescado salado), consumo de alcohol y mala higiene bucal.
HISTOPATOLOGÍA
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen tres subtipos histológicos de carcinoma nasofaríngeo: escamoso queratinizante,
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Escamoso queratinizante (OMS tipo I): se presenta en 20% de todos los casos en el mundo y <5% en zonas endémicas.
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Escamoso no queratinizante:
existen otros factores de riesgo como son la historia familiar de cáncer de nasofaringe, tabaquismo activo y pasivo, consumo de nitrosaminas volátiles
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(pescado salado), consumo de alcohol y mala higiene bucal.
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HISTOPATOLOGÍA
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen tres subtipos histológicos de carcinoma nasofaríngeo: escamoso queratinizante,
no queratinizante y basaloide.4
Escamoso queratinizante (OMS tipo I): se presenta en 20% de todos los casos en el mundo y <5% en zonas endémicas.
Escamoso no queratinizante:
Diferenciado (tipo II, OMS).
Indiferenciado (tipo III, OMS): también conocido como linfoepitelioma, se presenta con mayor frecuencia en áreas endémicas hasta en más
de 95% de los casos y se asocia con la infección por el VEB.
Basaloide: <1% a nivel mundial, se asocia a un curso clínico agresivo y pobre supervivencia.
EVOLUCIÓN NATURAL Y PATRONES DE DISEMINACIÓN
Los tumores de la nasofaringe, que se extienden a la cavidad nasal u orofaringe en ausencia de invasión al espacio parafaríngeo, no tienen
repercusión pronóstica y se comportan igual a los tumores confinados a la nasofaringe.La invasión del espacio parafaríngeo se define por la
infiltración posterolateral de la nasofaringe más allá de la fascia bucofaríngea en el espacio triangular lateral a la faringe. El carcinoma nasofaríngeo se
presenta frecuentemente con extensión ganglionar linfática temprana, 75 a 90% de los pacientes presentan enfermedad ganglionar al diagnóstico y
50% son de manera bilateral. La extensión linfática sigue un patrón predecible y ordenado desde los niveles superiores a los inferiores del cuello y las
metástasis saltonas son raras. Los ganglios mayores de 6 cm de diámetro y aquellos que se extienden por debajo del cartílago cricoides están
asociados a un peor pronóstico. Un metaanálisis demostró que 85% de los pacientes presenta crecimiento ganglionar cervical al momento de su
presentación, siendo los niveles más afectados los ganglios retrofaríngeos (69%), el nivel II cervical (70%) y los niveles cervicales III, IV y V en 45, 11 y
27%, respectivamente.
Asimismo, el carcinoma nasofaríngeo presenta un alto riesgo para desarrollar metástasis a distancia, entre 5 y 11% de los pacientes se presentan así al
momento del diagnóstico, los sitios más comúnmente afectados son pulmones, hueso, hígado y ganglios linfáticos no regionales considerados como
todos aquellos debajo de la clavícula (mediastinales, infraclaviculares, axilares e inguinales).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El tumor primario puede presentarse como lesión lisa en la submucosa, un nódulo discreto con o sin ulceración superficial o un tumor fungoso
infiltrativo. La erosión en la base del cráneo es común con o sin compromiso de los nervios craneales. Los nervios craneales más afectados son III, IV,
VI y XII.
Los signos y síntomas que pueden encontrarse en los pacientes con carcinoma nasofaríngeo son:
Crecimiento ganglionar en cuello, habitualmente no doloroso
Obstrucción nasal
Epistaxis
Hipoacusia
Tinnitus
Otitis media recurrente
Disfunción de pares craneales
Dolor faríngeo
Cefalea
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En los pacientes
que se presentan
únicamente
con crecimiento
ganglionar,
el hallazgo
del ADN
del VEBFrancisco
en el tejido
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el empleo
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cadena de laMontes
polimerasa
(PCR)
es evidencia
suficiente
para la búsqueda del primario a nivel de nasofaringe, debiendo dirigirse el estudio hacia dicha
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zona.
Otitis media recurrente
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Disfunción de pares craneales
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Dolor faríngeo
Cefalea
En los pacientes que se presentan únicamente con crecimiento ganglionar, el hallazgo del ADN del VEB en el tejido mediante el empleo de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) es evidencia suficiente para la búsqueda del primario a nivel de nasofaringe, debiendo dirigirse el estudio hacia dicha
zona.
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN DE LA ENFERMEDAD
La evaluación primaria debe basarse en la historia clínica, exploración física, endoscopia directa e indirecta y en estudios de imagen. La exploración
física debe incluir la evaluación neurológica de todos los pares craneales, la búsqueda intencional de ganglios linfáticos cervicales y deben excluirse
signos gruesos de extensión a distancia. Existe evidencia que sugiere que una carga de ADN del VEB ≥4 000 copias/ml es altamente sugerente de
enfermedad a distancia. Para la confirmación del diagnóstico es necesario la toma de biopsia.
Los estudios más empleados para la estadificación del carcinoma nasofaríngeo son la resonancia magnética nuclear (RMN), la tomografía axial
computarizada (TAC) y la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18FDG (18FDG PET/TC); estas imágenes además pueden servir para una
mejor planeación del tratamiento con radioterapia (RT) mediante la fusión de imágenes. Debido a su elevada resolución de la RMN para tejidos
blandos, este estudio es mejor para evaluar tanto la extensión local del primario hacia la base del cráneo y extensión tumoral intracraneal, así como la
extensión a los ganglios retrofaríngeos, pero para la determinación de la extensión a ganglios linfáticos cervicales, comparte la misma sensibilidad
que la TAC. La mayor utilidad del 18FDG PET/TC es para el estudio de enfermedad sistémica, ganglios cervicales pequeños, así como para detección de
enfermedad residual o recurrente. En caso de contar con las tres opciones, se prefiere realización de RM y de PET en los pacientes.
CLASIFICACIÓN TNM Y FACTORES PRONÓSTICO
Actualmente para la estadificación se toma como referencia la octava edición de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) para cáncer de
nasofaringe (para información más detallada consultar las referencias de este capítulo)5. Respecto a los factores pronósticos adversos de mayor peso
para persistencia, progresión o recurrencia son:
Tumor primario y ganglios afectados voluminosos
Etapa clínica avanzada
Múltiples ganglios en cuello
Niveles séricos de ADN de VEB pre y postratamiento
Otros factores vinculados a una peor supervivencia no demostrados plenamente son:
Edad
Carcinoma epidermoide escamoso queratinizante
Intervalo prolongado entre el diagnóstico y el inicio de la RT
Historia familiar
Tabaquismo activo
Dieta basada en pescado salado
TRATAMIENTO
El carcinoma nasofaríngeo es altamente sensible a la radiación ionizante; la RT es la principal modalidad de tratamiento para la enfermedad no
metastática.
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Enfermedad
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La etapa clínica I (T1N0M0) puede ser tratada solo con RT dirigida al primario con tratamiento a cuello electivo, logrando con esta modalidad un
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excelente control local y una supervivencia a cinco años de 90%. Estos resultados han mejorado debido al uso de nuevas modalidades de tratamiento
TRATAMIENTO
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El carcinoma nasofaríngeo es altamente sensible a la radiación ionizante; la RT es la principal modalidad de tratamiento para la enfermedad no
metastática.
Enfermedad temprana (etapa I)
La etapa clínica I (T1N0M0) puede ser tratada solo con RT dirigida al primario con tratamiento a cuello electivo, logrando con esta modalidad un
excelente control local y una supervivencia a cinco años de 90%. Estos resultados han mejorado debido al uso de nuevas modalidades de tratamiento
con la RT de intensidad modulada (IMRT), así como los avances en la planeación al poder hacer posible la fusión de imágenes como la RMN, lo que ha
permitido disminuir los volúmenes de tratamiento con una mejor conformación de la dosis.6
Enfermedad avanzada (EC II­IVA)
Para pacientes con T2N0 la quimioterapia (QT) no es recomendada como tratamiento de rutina adicional a la RT; sin embargo, se puede ofrecer en
tumores voluminosos o con un alto número de copias ADN VEB. En pacientes con T1–2N1 el tratamiento de elección es RT/QT de manera
concomitante, esto derivado de un estudio fase III en el que 230 pacientes con cáncer de nasofaringe en estadio II fueron aleatorizados a RT más
cisplatino semanal concomitante (30 mg/ m2) vs. RT sola. La supervivencia global (SG) fue mayor en el grupo de QT/RT vs. RT sola (SG a cinco años 95
vs. 86%, y SG 10 años 84 vs. 66%). Esta diferencia se debió principalmente al aumento de la supervivencia libre de metástasis a distancia.7
Los pacientes con tumores T3N0 comparados con las etapas más avanzadas III y IVA presentan un menor riesgo relativo de falla al tratamiento, debido
a esto fue excluido de varios estudios con QT de inducción o adyuvante, por lo que el tratamiento debe ser a base de QT/RT concomitante y valorar la
QT adicional. Actualmente existen estudios que han mostrado que la RT sola puede no ser inferior a la QT/RT en este grupo de pacientes; sin embargo,
continúa en estudio.8
Pacientes con etapas clínicas III y IV (excepto T3N0) deben ser considerados para recibir tratamiento con QT de inducción seguido de QT/RT
concomitante, si no recibió QT de inducción debe recibir QT adyuvante (figura 28–1).
Figura 28–1
Tratamiento de cáncer de nasofaringe temprano y localmente avanzado. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
QT/RT más QT adyuvante
El uso de QT para el tratamiento de la enfermedad locorregionalmente avanzada ha mejorado el control de la enfermedad y la supervivencia. El
estudio Intergroup 0099 fue el primero en demostrar un incremento en la SG y en la supervivencia libre de progresión con el empleo de QT/RT de
manera concomitante a base de cisplatino y QT adyuvante a base de cisplatino y 5­fluorouracilo comparado con RT sola6 y estos resultados han sido
replicados ya con el mismo régimen. Un estudio fase III aleatorizado comparó el tratamiento con QT/RT concomitante seguido de QT vs. QT/RT sola,
pero en dicho estudio no se observó beneficio de adicionar QT adyuvante en los pacientes con cáncer de nasofaringe locorregionalmente avanzado.9
Aunque los resultados con y sin QT adyuvante después de la quimiorradioterapia concomitante parecen similares, existen diferencias sustanciales en
las poblaciones de pacientes y los diseños de los ensayos, lo que impide una conclusión definitiva. Actualmente requerimos resultados de ensayos
clínicos adicionales para identificar el enfoque óptimo.
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QT de inducción
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La QT de inducción puede reducir la carga tumoral y permitir campos de radiación más pequeños. Un estudio fase III realizado en China en pacientes
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con cáncer de nasofaringe EC III­IVB con ganglios positivos aleatorizados a QT de inducción seguida de QT/RT concomitante vs. QT/RT concomitante
sola mostró mejoría en la SG a tres años de 95 vs. 90%, supervivencia libre de recurrencia 85 vs. 77% y supervivencia libre de recurrencia a distancia de
pero en dicho estudio no se observó beneficio de adicionar QT adyuvante en los pacientes con cáncer de nasofaringe
locorregionalmente
avanzado.9
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Aunque los resultados con y sin QT adyuvante después de la quimiorradioterapia concomitante parecen similares,
existen diferencias sustanciales en
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las poblaciones de pacientes y los diseños de los ensayos, lo que impide una conclusión definitiva. Actualmente requerimos resultados de ensayos
clínicos adicionales para identificar el enfoque óptimo.
QT de inducción seguido de QT/RT
La QT de inducción puede reducir la carga tumoral y permitir campos de radiación más pequeños. Un estudio fase III realizado en China en pacientes
con cáncer de nasofaringe EC III­IVB con ganglios positivos aleatorizados a QT de inducción seguida de QT/RT concomitante vs. QT/RT concomitante
sola mostró mejoría en la SG a tres años de 95 vs. 90%, supervivencia libre de recurrencia 85 vs. 77% y supervivencia libre de recurrencia a distancia de
91 vs. 84%. Existen diferentes esquemas para el tratamiento de inducción que se prefieren, como el doblete a base de gemcitabina más cisplatino, o el
triplete de docetaxel, cisplatino y fluorouracilo (TPF), siendo el doblete el que confiere una menor toxicidad.10
Se recomienda la QT de inducción para tumores voluminosos (lesiones T4), enfermedad ganglionar avanzada (N3, alta carga tumoral o ubicación
supraclavicular) o cuando la RT podría comprometer alguna estructura crítica como el nervio óptico o el tronco encefálico; no obstante, la QT de
inducción requiere una duración de tratamiento más prolongada, tiene un costo mayor y se asocia con más toxicidad hematológica y posibles
toxicidades tardías comparada con QT/RT sola.
TÉCNICAS DE TRATAMIENTO CON RT
Conforme ha pasado el tiempo, las técnicas de RT basadas en fotones han progresado de la modalidad bidimensional convencional (2D) a la RT
conformacional (3D), y de ahí a la IMRT, la cual es actualmente la técnica más recomendada.
El control locorregional y la supervivencia han sido potenciados por la mejoría paralela de las propiedades dosimétricas y la toxicidad ha sido reducida
de manera importante. Actualmente, la modalidad de IMRT es la más empleada, considerándose actualmente el estándar para el tratamiento de este
padecimiento y con ella se han disminuido las tasas de falla locorregional para el carcinoma nasofaríngeo de nuevo diagnóstico y no metastático a
7.4%. En un metaanálisis donde se revisó a 3 570 participantes, la IMRT se asoció significativamente con mejor control locorregional y mejor SG
comparada con modalidades 2D o 3D y con disminución significativa de la toxicidad inducida por radiación, neuropatía del lóbulo temporal,
xerostomía y trismus.11
La dosis de radiación recomendada al primario es 70 Gy en un periodo de seis a siete semanas, la cual se dirige al sitio primario y a los ganglios
invadidos macroscópicamente. Para las regiones con bajo riesgo de extensión microscópica, se recomiendan dosis de 44 a 50 Gy con 2 Gy por fracción
y para las regiones de riesgo intermedio 54 hasta 63 Gy con 1.8 Gy por fracción (figura 28–2).12
Figura 28–2
Paciente con cáncer de nasofaringe EC III tratado con QT/RT concomitante seguido de quimioterapia, se realizó planeación del tratamiento con técnica
IMRT terapia de arco modulada volumétrica (VMAT), recibió una dosis de 70 Gy en 35 fracciones al primario.
Después del tratamiento inicial, en caso de una respuesta clínica completa, sin enfermedad visible en estudios de imagen y sin ganglios palpables en
cuello, se recomienda iniciar vigilancia. En caso de enfermedad residual en cuello, se recomienda manejo quirúrgico mediante disección. En caso de
evaluar la respuesta mediante PET/TC, se sugiere que este se efectúe 12 semanas después de finalizado el tratamiento con el objetivo de disminuir
hallazgos de falsos positivos.
ESQUEMAS DE QT
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CAPÍTULO
28: Cáncer
de de
nasofaringe,
Federico
Maldonado
Magos; Gabriela
Existen diversos
esquemas
QT que varían
de acuerdo
con el contexto
en el queSebastián
se ofrecenBarajas;
(cuadroFrancisco
28–1). Javier Lozano Ruiz; Raymundo
Hernández Montes de Oca; Alejandra Espinosa Garrido
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Cuadro
28–1
Esquema de quimioterapia
Después del tratamiento inicial, en caso de una respuesta clínica completa, sin enfermedad visible en estudios de imagen y sin ganglios palpables en
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cuello, se recomienda iniciar vigilancia. En caso de enfermedad residual en cuello, se recomienda manejo quirúrgico mediante disección. En caso de
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evaluar la respuesta mediante PET/TC, se sugiere que este se efectúe 12 semanas después de finalizado el tratamiento con el objetivo de disminuir
hallazgos de falsos positivos.
ESQUEMAS DE QT
Existen diversos esquemas de QT que varían de acuerdo con el contexto en el que se ofrecen (cuadro 28–1).
Cuadro 28–1
Esquema de quimioterapia
Secuencia
Características
Opciones
Inducción
Deben ofrecerse
GP (gemcitabina: 1 000 mg/m2 d1, d8; cisplatino 80 mg/m2 d1) o TPF (docetaxel 60–75 mg/m2 d1; cisplatino 60–75
regímenes
mg/m2 d1; 5­FU 600–750 mg/m2 por día, IC d1–5); otros incluyen PF (cisplatino 80–100 mg/m2 d1; 5­ FU 800–1 000
basados en
platino
mg/m2 por día, IC d1–5), TP (docetaxel 75 mg/m2 d1; cisplatino 75 mg/m² d1). Los regímenes deben ser
administrados cada 3 semanas por un total de 3 ciclos
La QT/RT debe iniciar dentro de 21–28 días desde el primer día del último ciclo de la QT de inducción
Concomitante
Sin
Cisplatino semanal (40 mg/m2) o trisemanal (100 mg/m2, o al menos 80 mg/m2), debe ofrecerse; tres dosis del
contraindicación
esquema trisemanal o siete dosis de cisplatino semanales para una dosis acumulativa de, al menos, 200 mg/m2
para cisplatino
Con
Se puede ofrecer nedaplatino (100 mg/m2 cada tres semanas) o carboplatino (AUC 5–6 cada tres semanas) u
contraindicación
oxaliplatino (70 mg/m2 semanales)
para cisplatino
Contraindicación
Fluoropirimidinas (capecitabina, 5­FU)
para
quimioterapia
basada en
platinos
Adyuvante
Sin
PF (cisplatino 80 mg/m2 d1 o 20 mg/m2 por día, d1–5; 5­FU 1 000 mg/m2 por día, IC d1–4, u 800 mg/m2 por día, IC
contraindicación
d1–5) administrado cada cuatro semanas durante un total de tres ciclos debe ser ofrecido
para cisplatino
Con
El carboplatino (AUC 5) se puede combinar con 5­fluorouracilo
contraindicación
para cisplatino
Contraindicación
El uso de esquemas sin platinos continúa en estudio y solo debe ofrecerse en el contexto de un ensayo clínico
para
quimioterapia
basada en
platinos
AUC: área bajo la curva; IC: infusión continua.
ENFERMEDAD RECURRENTE
La primera opción en caso de continuar siendo no metastático sigue siendo la RT, reirradiación, de preferencia con la modalidad IMRT, con una SG a
cinco años de2025­8­4
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con una
toxicidad
importante hasta en 35% de los pacientes. Se encuentra en estudio el empleo de inmunoterapia (figura
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28–3).14
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Figura 28–3
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ENFERMEDAD RECURRENTE
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La primera opción en caso de continuar siendo no metastático sigue siendo la RT, reirradiación, de preferencia con la modalidad IMRT, con una SG a
cinco años de 41% pero con una toxicidad importante hasta en 35% de los pacientes. Se encuentra en estudio el empleo de inmunoterapia (figura
28–3).14
Figura 28–3
Tratamiento en enfermedad recurrente o persistente.
SEGUIMIENTO
Las recomendaciones para las visitas de seguimiento incluyen una historia clínica rutinaria, y exploración física detallada, cada tres meses durante los
dos primeros años, cada seis meses durante los años tres, cuatro y cinco y a partir de entonces se sugiere una revisión anual. Dentro de los estudios
sugeridos en este seguimiento, se recomiendan estudios de imagen, TAC cada seis meses durante los dos primeros años, y a partir de entonces en
forma anual. Se recomiendan también estudios complementarios como radiografía de tórax, perfil tiroideo y revisiones periódicas por nutrición y
foniatría. Solo en caso de sospecha de persistencia, progresión o recurrencia, se recomiendan RM y/o PET/TC. También debe hacerse determinación
de niveles séricos de ADN circulante del VEB, en caso de contarse con este recurso.15
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CAPÍTULO 28: Cáncer de nasofaringe, Federico Maldonado Magos; Gabriela Sebastián Barajas; Francisco Javier Lozano Ruiz; Raymundo
Hernández Montes de Oca; Alejandra Espinosa Garrido
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